宋紫臨，吳麗麗，秦靈靈，孫 文，秦田雨，潘雅婧，劉銅華

（北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)養(yǎng)生學(xué)研究所 北京 100029）

國際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation,IDF）于2017 年公布了第八版IDF 糖尿病地圖[1]，指出2017年全球約有4.25億糖尿病患者，中國糖尿病患病人數(shù)為1.144億，居世界首位。中國糖尿病患者總數(shù)高居世界第一的事實(shí)已經(jīng)不容爭辯，這將給整個(gè)社會(huì)造成非常沉重的負(fù)擔(dān)。2型糖尿病發(fā)病的基本病理基礎(chǔ)為：胰島素抵抗伴分泌不足。而PI3K/AKT信號通路是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的經(jīng)典通路，因此，對此通路進(jìn)行詳細(xì)闡述十分必要。

1 PI3K/AKT信號通路的分子結(jié)構(gòu)與功能

1.1 PI3K

磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）為異二聚體，包括催化亞基和調(diào)節(jié)亞基。調(diào)節(jié)亞基主要通過SH2 區(qū)與磷酸化的酪氨酸殘基相互作用，配合催化亞基膜轉(zhuǎn)位和活化，促進(jìn)磷脂酰肌醇3 位羥基磷酸化，產(chǎn)生肌醇脂物質(zhì)依賴激酶發(fā)揮第二信使作用。調(diào)節(jié)亞基p85 有5 種異構(gòu)體（p85α、p85β、p55α、p558α及p50）：SH2區(qū)能夠催化磷脂酰肌醇磷酸化，SH3區(qū)負(fù)責(zé)與胰島素受體底物結(jié)合；催化亞基P110包含p110α、p110β、p110δ、p110γ4 種異構(gòu)體。根據(jù)p110 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和底物分子不同，將PI3K分I、II、III，共3個(gè)亞型，目前研最多的主要集中在I 型PI3K，其根據(jù)所結(jié)合的亞基不同分為兩亞型：IA及IB，IA型PI3K主要從酪氨酸激酶受體傳遞信號，而IB型主要通過連接G蛋白受體傳遞信號。IA型PI3K催化亞基p110包括p110α、p110β、p110δ，調(diào)節(jié)亞基主要為p85α；IB 型催化亞基主要為p110γ，通過與調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合介導(dǎo)G 蛋白偶聯(lián)受體β、γ亞基對p110的活化[2]。

1.2 AKT

AKT，即蛋白激酶B（protein kinase B，PKB），屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。目前已發(fā)現(xiàn)至少存在3 種AKT 家族成員：AKTα、AKTβ、AKTγ，前兩者廣泛存在于多種組織中，AKTγ主要存在于大腦和睪丸中。AKT主要包括N端、中間激酶區(qū)及C端：其中，氨基端的PH區(qū)是高度保守的重要的功能區(qū)域[3,4]，主要通過結(jié)合經(jīng)PI3K磷酸化的磷脂酰肌醇，促進(jìn)AKT的質(zhì)膜轉(zhuǎn)位及活化；激酶活性區(qū)位于中部,此區(qū)域的308位蘇氨酸（Thr-308）是活化AKTα所必需的調(diào)節(jié)性磷酸化位點(diǎn)（在AKTβ中為Thr-309、AKTγ中為Thr-305）；羧基端尾部含有473 位絲氨酸（Ser-473），與308 位蘇氨酸同樣為磷酸化調(diào)節(jié)位點(diǎn)，且該位點(diǎn)的磷酸化有利于AKTα發(fā)揮最大活性[5]（在AKTβ中為Ser-474、AKTγ中為Ser-472）。

2 PI3K/AKT信號通路的傳導(dǎo)與調(diào)控

2.1 PI3K/AKT信號通路的傳導(dǎo)

PI3K的p85調(diào)節(jié)亞基與上游信號分子的相應(yīng)部位相結(jié)合，誘導(dǎo)催化亞基轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜，P110可催化3位磷脂酰肌醇磷酸化產(chǎn)生第二信使，如：PIP2 和PIP3。PIP2和PIP3是細(xì)胞內(nèi)非常重要的第二信使，激動(dòng)后的PIP3 可以和AKT 的N 端PH 結(jié)構(gòu)域結(jié)合，使AKT 從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上，使3磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（3-phosphoinositide dependent proteinkinase l，PDK1）活化?；罨蟮腜DK1可以直接或間接磷酸化AKT中間激酶區(qū)的Thr308 位點(diǎn)，而PDK2 可以磷酸化羧基端Ser473位點(diǎn)，自此，AKT分子即成為有活性的激酶。

AKT重要的底物有：糖原合成酶激酶3β（Glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）、叉頭框蛋白O1（forkheadboxproteinO1，F(xiàn)OXO1）和蛋白激酶B 底物160（AKTubstrate160，AS160），從而調(diào)節(jié)糖代謝。另外，AKT 可以激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1(mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC1），激 活 的mTORC1 通過調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α(peroxisome proliferator activated receptorγcoactiva-tor-1α,PGC-1α)unc-51 樣激酶（UNC-51 like kinase 1，ULK1）、S6 激酶（S6 kinase，S6K）、真核細(xì)胞翻譯起始因子4E 結(jié)合蛋白1（eukaryotic initiation factor 4E binding protein1,4E-BP1）上調(diào)線粒體的活性，抑制自噬和促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成。另外，AKT 和PKCλ/ζ（蛋白激酶C，Protein kinase C，PKC）通過調(diào)節(jié)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c (Sterol regulatory element binding proteins-1c，SREBP-1c)和過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPARγ）的活性控制脂肪酸的從頭合成[6,7]。

2.2 PI3K/AKT信號通路的負(fù)調(diào)控

目前針對以上信號通路已有的通路抑制劑包括：①第一代PI3K抑制劑：天然產(chǎn)生的Wortmannin和化合而成的LY 294002；②第二代抑制劑：天然生成的有PWT-458、Liphaga、黃嘌呤類化合物茶堿、多酚類化合物resveratrol；化合而成的包括嗎啉芳基類PI3K 抑制劑、咪唑并吡啶類PI3K抑制劑、噻唑啉二酮類PI3K抑制劑、苯并噻唑酮類PI3K抑制劑以及其他類型的PI3K抑制劑。此外，有研究表明[8]ARQ092和ARQ75是選擇性、變構(gòu)性的AKT 抑制劑，能夠有效抑制AKT 的磷酸化，其作用機(jī)制主要通過脫磷酸化膜相關(guān)活性形式來抑制AKT的活化，而且通過防止非活性形式定位到質(zhì)膜中來抑制AKT的活化。

最新研究發(fā)現(xiàn)新的細(xì)胞因子樣基因家族成員FAM3A，在db/db 和高脂飲食（High-fat diet，HFD）誘導(dǎo)的糖尿病小鼠肝臟中表達(dá)顯著降低，F(xiàn)AM3A在肝臟過表達(dá)顯著增加AKT信號傳導(dǎo)，抑制了肝臟的糖異生和脂肪生成，同時(shí)其介導(dǎo)的PI3K/AKT活化可被鈣調(diào)素抑制劑抑制[9]；同時(shí)，肝組織ATP合成酶β亞基（ATPSβ）過表達(dá)增加肝臟磷酸化AKT（pAKT），降低磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK),葡萄糖6磷酸酶(Glucose-6-Phosphate，G6Pase)表達(dá)水平[10]，此作用亦可以被鈣調(diào)素抑制劑拮抗。可見，鈣調(diào)素抑制劑有可能成為新的一類抑制劑。

3 PI3K/AKT信號通路與胰島素抵抗

胰島素作用于細(xì)胞膜表面的胰島素受體后主要通過兩條通路來控制細(xì)胞生長、代謝和存活：PI3K/AKT途徑及絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)途徑。其中，PI3K/AKT 途徑相關(guān)信號蛋白的活化在控制營養(yǎng)體內(nèi)平衡和器官存活中具有中心作用，可能作為人類代謝綜合征的基礎(chǔ)機(jī)制。由于不同組織器官信號系統(tǒng)及功能不同，下面分別從脂肪細(xì)胞、肌細(xì)胞、肝細(xì)胞、足細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等方面闡述胰島素抵抗與PI3K/AKT信號通路研究進(jìn)展。

3.1 脂肪細(xì)胞

肥胖是胰島素抵抗和2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。脂肪組織是能量儲(chǔ)存的主要器官。脂肪組織提供能量的脂肪酸有兩種來源：甘油三脂經(jīng)脂解釋放游離脂肪酸和是脂肪細(xì)胞通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白攝取糖原轉(zhuǎn)化生成脂肪酸。提供能量的方式主要為脂肪動(dòng)員。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白-1（retinoblastoma protein 1，RB1）和復(fù)合物K（Compound K，CK）通過抑制脂肪組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）應(yīng)激誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和改善脂肪組織中胰島素IRS-1/PI3K/AKT 信號通路改善胰島素抵抗[12]。載脂蛋白A-IV 通過PI3K 介導(dǎo)的AKT 信號通路的激活上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporters 4，GLUT4)轉(zhuǎn)位，從而改善脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝取[13]。在內(nèi)臟脂肪組織中，MiR-26b 通過抑制其靶基因PTEN 來調(diào)節(jié)胰島素刺激的AKT 激活，并通過PTEN/PI3K/AKT途徑顯著增加胰島素敏感性[14]。

3.2 肌細(xì)胞

骨骼肌是人體最大的器官，是餐后胰島素刺激葡萄糖攝取的主要靶器官。骨骼肌為身體活動(dòng)和健身提供生理基礎(chǔ)。生理上，葡萄糖體內(nèi)平衡有效的關(guān)鍵是靶組織的胰島素敏感性。增強(qiáng)的骨骼肌，在促進(jìn)葡萄糖調(diào)節(jié)方面作用重大，在代謝紊亂中維持體內(nèi)葡萄糖平衡也至關(guān)重要。骨骼肌細(xì)胞質(zhì)膜和橫小管主要參與葡萄糖攝取[15]。小扁豆提取物可以顯著改善db/db 小鼠骨骼肌PI3K/AKT 途徑的關(guān)鍵效應(yīng)分子IRS、AKT、PI3K和GLUT4的活性，緩解胰島素抵抗并調(diào)節(jié)其糖代謝[16]。棕櫚酸鹽下調(diào)胰島素刺激的胰島素受體底物1（insulin receptor substrate-1，IRS1）的Tyr632 磷酸化和上調(diào)的IRS-1 Ser307 磷酸化，從而上調(diào)C2C12 肌管介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[17]。沒食子酸通過部分激動(dòng)PPARγ來減弱高脂飼料喂養(yǎng)鏈脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）誘導(dǎo)的2 型糖尿病大鼠胰島素抵抗，并通過轉(zhuǎn)位和激活PI3K/AKT信號通路中的GLUT4來增強(qiáng)葡萄糖攝取[18]。紅景天苷通過激活與線粒體相關(guān)的AMPK/PI3K/AKT/GSK3β途徑來改善細(xì)胞代謝通量，從而發(fā)揮抗糖尿病作用[19]。

3.3 肝細(xì)胞

肝臟是主要的胰島素靶器官，在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。胰島素通過結(jié)合激活胰島素受體酪氨酸激酶促進(jìn)IRS2 酪氨酸磷酸化，通過PI3K/AKT 傳遞信號。其下游分子主要包括叉頭框蛋白1（Forkhead box O1，F(xiàn)oxo1）及糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）等。Liu等[20]發(fā)現(xiàn)：使用葡萄糖胺（GlcN）或棕櫚酸酯可以誘導(dǎo)HepG2 細(xì)胞胰島素抵抗，具體表現(xiàn)為：降低PI3K p110 亞基水平，以及AKT/蛋白激酶B，fork-headbox 轉(zhuǎn)錄因子O1（FOXO1）和糖原合成酶激酶-3（GSK3）的磷酸化，增加PEPCK和G6Pase在肝臟中的表達(dá)。于東等[21]發(fā)現(xiàn)酒精攝入可降低肝臟PI3KP85 及Glut2 蛋白表達(dá)，從而誘發(fā)胰島素抵抗。Zhang等[22]通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，水飛薊素（Silibinin）可通過IRS/PI3K/AKT 通路緩解非酒精性脂肪肝胰島素抵抗。Xu H等[23]發(fā)現(xiàn)，高糖高脂飲食結(jié)合皮下注射四氯化碳造模大鼠，葡萄糖耐量受損，胰島素抵抗指數(shù)顯著增加，肝糖原含量急劇下降，胰島素受體β、胰島素受體底物2（IRS2）和AKT的磷酸化以及PI3K、糖原合成酶（Glycogen synthase，GS）的活性顯著降低。

3.4 足細(xì)胞

腎臟作為人體的內(nèi)分泌器官具有大量的胰島素受體，是胰島素主要的靶器官，其中足細(xì)胞在眾多腎臟細(xì)胞中更是胰島素的效應(yīng)細(xì)胞[24]。有研究表明，胰島素可以通過激活I(lǐng)RS 進(jìn)一步激活下游的信號通路，如PI3K/AKT，而此經(jīng)典通路的傳導(dǎo)異常是糖尿病腎病中足細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能紊亂，引發(fā)足細(xì)胞損傷，發(fā)生胰島素抵抗的重要機(jī)制[25]。有研究表明IRS 在胰島素經(jīng)典信號通路IRS/PI3K/AKT 中發(fā)揮著重要的作用。而泛素蛋白酶系統(tǒng)泛素蛋白酶系統(tǒng)（ubiquitin proteasome system，UPS）對IRS的降解作用對IRS的活性起重要的調(diào)節(jié)作用[26]。足細(xì)胞凋亡促進(jìn)糖尿病腎病發(fā)展，有研究表明[27]在高糖（high glucose，HG）處理的足細(xì)胞中，PI3K/AKT通路激活和Notch途徑抑制從而阻止足細(xì)胞凋亡。CD2AP 和p85 可以募集PI3K 到細(xì)胞膜進(jìn)一步激活A(yù)KT，并且CD2 相關(guān)蛋白(CD2-associated protein，CD2AP)可以調(diào)節(jié)復(fù)合物的生物活性，PI3K抑制劑可以促進(jìn)PAN 誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡[28]。此外，雌激素相關(guān)受體γ（Estrogen receptor-related receptorsγ，ERRγ）過表達(dá)刺激PI3K/AKT 信號通路，特異性PI3K 抑制劑LY294002 可完全逆轉(zhuǎn)了PAN 處理后ERRγ的抗細(xì)胞凋亡作用[29]。

3.5 神經(jīng)細(xì)胞

Yang Y 等[30]發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽能夠減輕糖尿病GK(Goto-Kakizaki)大鼠學(xué)習(xí)和記憶缺陷，其機(jī)制可能與激活A(yù)MPK和PI3K/AKT信號傳導(dǎo)增加mTOR表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡，激活自噬對認(rèn)知缺陷的保護(hù)有關(guān)。對小鼠側(cè)腦室注射鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的認(rèn)知缺陷中，線粒體功能明顯障礙，細(xì)胞色素c 氧化酶活性和ATP 合成顯著降低，海馬和皮質(zhì)中的氧化應(yīng)激，p-PI3K和p-AKT蛋白表達(dá)下調(diào)[31]。有研究表明[32]，促紅細(xì)胞生成素（Erythropoietin，EPO）具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，能夠改善與糖尿病相關(guān)的疾病體內(nèi)和體外認(rèn)知功能障礙，其作用與EPO 上調(diào)EPO 受體，PI3K 和磷酸化的AKT2相對于未磷酸化的AKT2（p-AKT2/AKT2）和GSK-3β有關(guān)。亦有相關(guān)研究表明[33]，糖尿病大鼠大腦皮層細(xì)胞發(fā)生凋亡，B 細(xì)胞淋巴瘤2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）相關(guān)的X蛋白/Bcl-2及其表達(dá)細(xì)胞色素c和活化的caspase-3比例明顯上升，而PI3K/AKT相關(guān)蛋白的表達(dá)量明顯下降，所以，糖尿病可能通過下調(diào)AKT 磷酸化導(dǎo)致大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞凋亡。Yin 等[34]發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠Na（+）-K（+）-ATP酶的能力活動(dòng)和海馬突觸異常，體外實(shí)驗(yàn)中高濃度葡萄糖激活SH-SY5Y細(xì)胞炎癥通路，其機(jī)制與PI3K/AKT、NF-κB相關(guān)。

4 中醫(yī)藥干預(yù)糖尿病相關(guān)PI3K/AKT信號通路研究進(jìn)展

從傳統(tǒng)的中醫(yī)理論出發(fā)，糖尿病屬“消渴”范疇，病機(jī)為陰虛燥熱，治療以滋陰潤燥為主。隨著臨床研究的不斷深入，中醫(yī)對糖尿病的認(rèn)識也在不斷豐富，近來認(rèn)為糖尿病可分為消瘦型和肥胖型，分別歸屬“消癉”與“脾癉”范疇，其病機(jī)發(fā)展包括了郁、熱、虛、損等階段。亦有“三型辨證”理論[35]，認(rèn)為糖尿病根據(jù)不同發(fā)展階段，表現(xiàn)為陰虛熱盛、氣陰兩虛、陰陽兩虛三種表型。隨著對臨床疾病認(rèn)識的深入，以及對傳統(tǒng)中藥以及其有效組份研究的不斷開展發(fā)現(xiàn)了多種中藥及其組份具有影響信號通路的作用。

4.1 骨骼肌方面

中藥降糖復(fù)方水提物54-55 可以通過上調(diào)PI3K/AKT信號通路,減少糖原沉積，刺激骨骼肌中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。段白露等[36]發(fā)現(xiàn)糖康福散可減少db/db小鼠胰島β細(xì)胞損傷，減輕肝臟、胰腺組織病變，提高小鼠抗氧化應(yīng)激能力，改善微炎癥狀態(tài)，此外，糖康福散可上調(diào)小鼠骨骼肌組織PI3K/AKT、AMPK 信號通路中的關(guān)鍵分子（p-AKT、p-AMPK 及GLUT4）的表達(dá)。蔡晟宇[37]發(fā)現(xiàn)加味水陸二仙丹可通過增加骨骼肌IRS-1 mRNA和蛋白表達(dá)量，介導(dǎo)了IRS-1/PI3K/GLUT4 信號途徑，從而增強(qiáng)下游GLUT4 基因的轉(zhuǎn)錄，改善2 型糖尿病大鼠的胰島素抵抗。鐘文等[38]發(fā)現(xiàn)參芪復(fù)方能夠改善糖尿病大鼠腓腸肌萎縮、水腫、炎癥細(xì)胞浸潤，機(jī)制可能與調(diào)節(jié)PI3K/AKT通路相關(guān)。

4.2 肝細(xì)胞方面

丹蛭降糖膠囊[39]能夠改善2 型糖尿病大鼠肝臟胰島素抵抗，從而保護(hù)肝臟，其作用機(jī)制可能與上調(diào)PI3K/AKT 通路相關(guān)蛋白有關(guān)。吳沁璇等[40]證明六味地黃湯可以降血糖、改善胰島素抵抗（insulin resistance，IR），其從蛋白水平和基因水平同時(shí)驗(yàn)證了六味地黃湯能夠上調(diào)胰島素抵抗大鼠肝臟PI3K、AKT通路相關(guān)分子表達(dá)，從而保證胰島素信號傳導(dǎo)。通過對六味地黃湯有效成分進(jìn)行分析，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，其中的四種苷類成分，如獐牙菜苷、莫諾苷、馬錢苷和芍藥苷可能為此方干預(yù)胰島素抵抗、調(diào)節(jié)PI3K/AKT信號通路的主要藥效成分。劉博等[41]發(fā)現(xiàn)芪蛭降糖膠囊可以上調(diào)肝臟IR、PI3K、Glut2 含量，抑制c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun nterminal kinase，JNK）磷酸化緩解肝臟胰島素抵抗，增加胰島β細(xì)胞數(shù)量，降低血糖。

4.3 腎臟相關(guān)研究

楊晶晶[42]發(fā)現(xiàn)黃葵膠囊可能是天然的胰島素增敏劑，它能夠通過調(diào)控IRS1/PI3K/AKT 信號通路活性而改善足細(xì)胞胰島素抵抗，保護(hù)足細(xì)胞損傷，這一機(jī)制與羅格列酮類似。王穎超等[43]發(fā)現(xiàn)糖腎平能夠通過干預(yù)CD2AP 介導(dǎo)PI3K/AKT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路減少糖尿病腎病足細(xì)胞凋亡，可能是其防治糖尿病腎病的作用機(jī)制之一。常庚等[44]通過大鼠模型發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病作為糖尿病的重要并發(fā)癥之一，其腎臟皮質(zhì)細(xì)胞凋亡明顯，且凋亡相關(guān)蛋白如Bax、Fas、Fas表達(dá)增高，而抗凋亡蛋白如Bcl-2表達(dá)減少，相關(guān)PI3K/AKT 信號通路處于抑制狀態(tài)，而二黃糖腎康能夠逆轉(zhuǎn)上述現(xiàn)象，減少細(xì)胞凋亡，保護(hù)糖尿病大鼠腎臟病變。洪金妮等[45,46]發(fā)現(xiàn)中藥降糖復(fù)方水提物可以顯著改善KK-Ay 小鼠糖尿病癥狀、腎臟病理變化，可能與激活腎臟PI3K-AKT信號通路，進(jìn)而抑制NF-κB磷酸化，降低體內(nèi)炎癥因子有關(guān)。

此外，李歡等[47]使用基于“陰中求陽”立法之右歸丸抑制PI3K/AKT信號通路活化，延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)程，為糖尿病視網(wǎng)膜病變防盲治療提出新的治療思路與科學(xué)依據(jù)。袁有才[48]使用新加葛根湯改善糖尿病大鼠的認(rèn)知功能障礙，通過調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元PI3K/AKT/CREB 及胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）信號通路，延緩糖尿病大鼠糖尿病腦病的進(jìn)展。蔡競[49]使用復(fù)方新加歸腎丸可解除雷公藤多苷對卵巢組織PI3K/AKT 的抑制作用，促進(jìn)p-AKT的表達(dá)，增加顆粒細(xì)胞增殖，促使卵泡正常生長、發(fā)育、成熟。呂翠巖[50]發(fā)現(xiàn)糖痹康可以通過抑制糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)PI3K/AKT信號通路，從而發(fā)揮防治糖尿病周圍神經(jīng)病變的作用。師林[51]等發(fā)現(xiàn)健脾化濕方可通過上調(diào)PI3K、AKT蛋白表達(dá)水平顯著降低脾虛痰濕型肥胖2 型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）胰島素抵抗大鼠體質(zhì)量、內(nèi)臟脂肪、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS)、胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、總甘油三酯（total glyceride，TG）、低密度脂蛋白-膽固醇（Low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FA）水平，改善糖脂代謝。

5 小結(jié)與展望

PI3K/AKT 信號通路作為胰島素效應(yīng)信號傳導(dǎo)的主要途徑，其任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常均會(huì)干擾胰島素的生理功能，進(jìn)而導(dǎo)致2 型糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生。但信號通路將信號傳導(dǎo)至下游分子從而發(fā)生效應(yīng)以及下游分子間相互作用的復(fù)雜機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究和探索，對信號通路的認(rèn)識也將有助于臨床尋找新的途徑防治2型糖尿病。