黃 偉，解玉卓，趙 涵，周 宵，曾越燦

0 引言

分子靶向藥物的問世，使腫瘤的治療邁向個(gè)體化與精準(zhǔn)化，逐步成為晚期腫瘤的主要治療手段。近年來，以安羅替尼(Anlotinib)為代表的一種新型的小分子酪氨酸激酶多靶點(diǎn)抑制劑在腫瘤臨床治療中取得了重要進(jìn)展。安羅替尼抗腫瘤的作用主要通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(Platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(Fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)和干細(xì)胞因子受體(c-Kit)等，從而抑制腫瘤的血管生成及腫瘤細(xì)胞的增殖[1-3]。本文將對(duì)該領(lǐng)域的最新研究進(jìn)行總結(jié)，為其后續(xù)的應(yīng)用和研究提供參考。

1 抗腫瘤機(jī)制

安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，不僅可通過靶向抑制腫瘤血管生成所需要的生長(zhǎng)因子受體(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR-α、FGFR1、FGFR2、FGFR3)抑制腫瘤血管生成，而且可抑制一些促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的相關(guān)受體(c-Kit)及通路(Erk和Akt通路)直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖，具有雙重的抗腫瘤作用。

1.1 抑制腫瘤血管生成 腫瘤的生長(zhǎng)需要不斷的新生血管形成，為腫瘤細(xì)胞提供足夠的氧氣和營(yíng)養(yǎng)，同時(shí)，腫瘤新生血管在腫瘤的侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中也起到重要的作用[4]?？焖偕L(zhǎng)的腫瘤局部形成缺氧的環(huán)境，刺激腫瘤細(xì)胞分泌多種促血管生成生長(zhǎng)因子(VEGF、PDGF、FGFR)，從而促進(jìn)腫瘤血管的生成[5]。目前，多種抗腫瘤血管生成的藥物已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于腫瘤臨床的治療中，并取得了明顯的療效，例如貝伐珠單抗、恩度、索拉菲尼、舒尼替尼和阿帕替尼[6]。而安羅替尼作為一種新型的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要是通過抑制VEGFR2、PDGFRβ和FGFR2，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的出芽、遷移、增殖和管腔的形成過程，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用[1]。在傷口愈合試驗(yàn)中，安羅替尼對(duì)人類永久性血管內(nèi)皮細(xì)胞在平板上的遷移具有明顯的抑制作用。在腔定向遷移試驗(yàn)和管腔形成試驗(yàn)中，安羅替尼顯著抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和管腔形成。在大鼠主動(dòng)脈環(huán)試驗(yàn)和雞絨毛膜尿囊試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，安羅替尼抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的發(fā)芽并且使微血管密度減低。值得強(qiáng)調(diào)的是，在相同劑量下，安羅替尼的血管生成抑制作用明顯強(qiáng)于舒尼替尼、索拉非尼和尼達(dá)尼布[1]。Xie等[7]研究發(fā)現(xiàn)，安羅替尼對(duì)VEGF家族成員有較高的選擇性，尤其是VEGFR2和VEGFR3，其半數(shù)抑制濃度(IC50)值分別為0.2、0.7 nmol/L；安羅替尼對(duì)VEGF2/3的抑制作用是舒尼替尼的20倍，但對(duì)其他酪氨酸激酶的抑制活性與舒尼替尼類似。在促進(jìn)血管生成的受體中，VEGFR2在調(diào)控血管生成中起主要作用[8]，這可能也是安羅替尼抗血管生成作用較其他同類藥物明顯的一大重要原因。

1.2 直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用 安羅替尼不僅可以通過抑制腫瘤血管生成間接地抑制腫瘤的生長(zhǎng)，而且可以抑制與腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)的信號(hào)通路而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的直接抑制作用。在肝細(xì)胞癌體外培養(yǎng)中，安羅替尼顯著抑制腫瘤細(xì)胞活性、增殖和集落形成，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡及周期阻滯；在腫瘤移植小鼠模型中，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比，安羅替尼明顯抑制腫瘤的生長(zhǎng)。其主要機(jī)制是安羅替尼通過抑制Erk和Akt通路，從而抑制Bcl-2和Survivin表達(dá)和促進(jìn)Bax的表達(dá)實(shí)現(xiàn)對(duì)肝癌細(xì)胞的直接抑制作用[9]。此外，安羅替尼可干擾紡錘體的形成，誘導(dǎo)G2/M周期阻滯和激活TP53，從而抑制甲狀腺未分化癌和低分化的甲狀腺乳頭狀癌的活性及腫瘤細(xì)胞的遷移能力[10]。

C-Kit信號(hào)通路異常激活可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[11]，而安羅替尼可抑制c-Kit[IC50=(14.8±2.5) nmol/L]信號(hào)通路[7]。在結(jié)腸癌SW620移植動(dòng)物模型[7]及肝癌移植動(dòng)物模型中[9]，安羅替尼通過抑制c-Kit直接參與抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。

2 藥代動(dòng)力學(xué)和安全性的研究

安羅替尼的藥代動(dòng)力學(xué)和藥物分布特點(diǎn)已經(jīng)在動(dòng)物和晚期實(shí)體腫瘤患者的體內(nèi)進(jìn)行了研究。在大鼠和狗的實(shí)驗(yàn)表明，安羅替尼口服后迅速被胃腸道吸收，生物利用度分別為28%～58%和41%～77%，半衰期分別為(5.1±1.6)h和(22.8±11.0)h。安羅替尼在大鼠、狗和人具有非常高的血漿結(jié)合率，分別為97%、96%、93%。在人體血漿中，安羅替尼主要與人體血漿中的白蛋白和脂蛋白相結(jié)合。大鼠和荷瘤小鼠組織中安羅替尼含量明顯高于血漿，其中肺、肝、腎及心臟分別是血漿中含量的197、49、54、32倍，而腦內(nèi)的含量與血漿的含量接近。在荷瘤小鼠中，安羅替尼在腫瘤組織中的濃度是血漿的2.4～2.6倍[12]。在體外實(shí)驗(yàn)中，安羅替尼可被多種人細(xì)胞色素P450亞型代謝：主要包括CYP3A4和CYP3A5；在大鼠活體實(shí)驗(yàn)中[12]，安羅替尼對(duì)CYP2D1和CYP3A1/2具有顯著的誘導(dǎo)作用，而對(duì)CYP1A2、CYP2D2或CYP2C6的誘導(dǎo)作用不顯著[13]。因此，這是安羅替尼與其他藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)需要注意的。

前臨床研究初步顯示了安羅替尼的給藥途徑、藥物在生物體內(nèi)的分布及代謝。在此基礎(chǔ)上，Ⅰ期臨床研究在晚期難治性實(shí)體瘤患者中進(jìn)行，包括人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)及藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，為制定給藥方案提供依據(jù)。大多數(shù)患者口服安羅替尼后，安羅替尼迅速被腸道吸收，給藥1 h后血漿中安羅替尼濃度明顯升高。安羅替尼的血漿峰濃度(Cmax)和濃度-時(shí)間曲線下120 h后劑量均隨口服劑量從5 mg增加到16 mg而增加，而相應(yīng)的比例關(guān)系未確定。安羅替尼在血漿中的達(dá)峰時(shí)間(Tmax)和消除半衰期(t1/2)分別是4～11 h和(96±17)h。隨著時(shí)間的推移，安羅替尼在血漿的積累量明顯增加,平均累積比率(Rac)達(dá)12±7。2周的亞慢性給藥方案導(dǎo)致血漿安羅替尼濃度持續(xù)升高，在第14天達(dá)到最大值，隨后，安羅替尼的血漿濃度在7 d后明顯下降[14]。并且，Ⅰ期臨床試驗(yàn)進(jìn)行了幾種給藥方案的對(duì)比，發(fā)現(xiàn)每日12 mg，持續(xù)2周，然后休息1周的劑量方案，所有血液學(xué)毒性均較輕。根據(jù)以上數(shù)據(jù)，本階段研究建議在未來的研究中使用此方案進(jìn)行[14]。

藥物只有兼?zhèn)浒踩院陀行圆拍鼙挥糜谂R床。Ⅰ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，最常見的3級(jí)不良事件(AEs)包括高血壓、三酰甘油升高、手足皮膚反應(yīng)、脂肪酶升高，而這些不良反應(yīng)都是可以控制的[14]。安羅替尼用于晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)的AEs與Ⅰ期類似。Ⅱ期試驗(yàn)中[15]，安羅替尼組AEs發(fā)生率為91.67%，明顯高于對(duì)照組(70.18%)，主要包括：高血壓(55.00%)，促甲狀腺激素(TSH)升高，(36.67%)，手足綜合征(HFSR，28.33%)，甲狀腺球蛋白(TG)升高(26.67%)，總膽固醇升高(25.00%),腹瀉(23.33%)。最常見的與治療相關(guān)的3級(jí)或4級(jí)AEs為高血壓(10.00%)，TG升高(5.00%),HFSR(3.33%)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)中[16]，最常見的3級(jí)或以上不良事件為高血壓(13.6%)，低鈉血癥(8.2%),γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高(5.4%)。另一項(xiàng)安羅替尼治療難治性轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤的臨床試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)有2.4%的患者出現(xiàn)氣胸[17]。但以上不良事件都是可通過減少劑量或?qū)ΠY治療得到控制的?？梢姡擦_替尼具有良好的臨床安全性。

3 臨床療效研究

安羅替尼在前臨床研究中已表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤作用，Ⅰ期臨床試驗(yàn)提示，接受療效評(píng)估的20例患者中，3例患者獲得部分緩解(PR，15%)，14例患者獲得疾病穩(wěn)定(SD，70%)，3例患者出現(xiàn)進(jìn)展(PD，15%)[14]。一項(xiàng)關(guān)于安羅替尼的多中心、隨機(jī)、雙盲的Ⅱ期臨床研究中[15]，納入117例晚期NSCLC患者，每日口服安羅替尼12 mg，持續(xù)2周，然后休息1周。與安慰劑比較，安羅替尼組獲得更好的無進(jìn)展生存期(PFS)(4.8個(gè)月vs.1.2個(gè)月；HR=0.32；95%CI：0.20～0.51;P<0.000 1)、客觀緩解率(ORR)(10% vs.0,P=0.028)和總生存期(OS)(9.3 vs.6.3個(gè)月;HR=0.32;95%CI：0.51～1.18;P=0.231 6)。進(jìn)一步的大樣本晚期NSCLC Ⅲ期研究[16]更加證實(shí)了安羅替尼對(duì)于晚期NSCLC的臨床療效。按照Ⅱ期的給藥方式，在ORR(9.18%vs.0.7%,P<0.000 1)、疾病控制率(DCR)(80.95%vs.37.06%,P<0.000 1)、PFS(5.37 vs.1.40個(gè)月:HR=0.28,95%CI：0.19～0.31,P<0.000 1)、OS(9.63 vs.6.30個(gè)月:HR=0.68，95%CI：0.54～0.87,P<0.000 1)等終點(diǎn)上，安羅替尼均顯著優(yōu)于對(duì)照組。

基于以上研究結(jié)果，安羅替尼獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)用于晚期非小細(xì)胞肺癌的三線治療。

此外，使用EORTC QLQ-LC13和EORTC QLQ-C30生活質(zhì)量調(diào)查問卷對(duì)Ⅲ期臨床試驗(yàn)患者生活質(zhì)量評(píng)估的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，安羅替尼改善了晚期NSCLC患者的社會(huì)功能，減輕呼吸困難、失眠、便秘等癥狀，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[18]。在另一項(xiàng)安羅替尼三線及三線以上治療小細(xì)胞肺癌(SCLC)的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，初步結(jié)果提示，安羅替尼治療三線及以上SCLC患者療效較好，獲得了更好的PFS(4.1 vs.0.7個(gè)月；HR=0.19;95%CI：0.12～0.32;P<0.000 1);OS數(shù)據(jù)尚不成熟(7.3 vs.4.9個(gè)月)，但已表現(xiàn)出獲益趨勢(shì)。ORR無顯著提升(4.94%vs.2.63%;P=1.000),DCR顯著獲益(71.6%vs.13.16%,P<0.000 1);毒副反應(yīng)可耐受，主要不良反應(yīng)是高血壓[19]。

安羅替尼在其他腫瘤中的應(yīng)用：Sun等[20]對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓質(zhì)癌患者進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，觀察到PFS率在24、36、48周分別是92.2%、87.8%、84.5%；生存率在12、24、36個(gè)月分別為89.7%、78.6%、76.4%。在一項(xiàng)關(guān)于安羅替尼治療難治性轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤的安全性和有效性的臨床試驗(yàn)中[17]，共有166例患者入組。結(jié)果對(duì)于總體而言，12周的PFR為68%，平均PFS為5.6個(gè)月(95%CI：4.4～7.7)，中位OS為12個(gè)月(95%CI：11～16)。而對(duì)于每一種軟組織肉瘤，上述終點(diǎn)值分別為：①未分化多形性肉瘤58%，4.1、11個(gè)月(n=19)；②脂肪肉瘤63%,5.6、13個(gè)(n=13);③平滑肌肉瘤75%,11、15個(gè)月(n=26);④滑膜肉瘤75%,7.7、12個(gè)月(n=47)；⑤纖維肉瘤81%,5.6、12個(gè)月(n=18)；⑥肺泡狀軟組織肉瘤77%，21個(gè)月、未知(n=13);⑦透明細(xì)胞肉瘤54%，11、16個(gè)月(n=7);⑧其他44%，2.8、8.8個(gè)月(n=23)。所以安羅替尼對(duì)以上幾種軟組織肉瘤具有一定的抗腫瘤作用，但是目前不足的是樣本量少和缺少對(duì)照，包括安慰劑和其他藥的對(duì)照，仍需進(jìn)一步Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。

4 結(jié)語

綜上所述，安羅替尼的抗腫瘤機(jī)制是雙重的，不僅可抑制腫瘤血管生成，而且可直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，更多的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。臨床研究發(fā)現(xiàn)，安羅替尼對(duì)多種腫瘤具有顯著的療效，Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)了其對(duì)晚期NSCLC患者的有效性和安全性，并獲準(zhǔn)應(yīng)用于晚期NSCLC患者的三線治療。之后可對(duì)肺癌不同病理類型的療效進(jìn)行對(duì)比，找出對(duì)安羅替尼敏感的病理類型。盡管肺癌分型的金標(biāo)準(zhǔn)是病理分型，但是相同的病理類型和分期的患者對(duì)于相同治療的療效和預(yù)后存在較大的差異。加上近年來出現(xiàn)了肺癌的分子分型，使腫瘤的治療更加精準(zhǔn)化。研究發(fā)現(xiàn)，CD31標(biāo)記的循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(aCECs)可作為安羅替尼療效的一種敏感的標(biāo)志物[21]。更多的生物標(biāo)志物有待我們進(jìn)一步去發(fā)現(xiàn)。而且，已有研究表明，EGFR基因突變頻率與酪氨酸激酶抑制劑的療效呈正相關(guān)[22]，我們也可進(jìn)行安羅替尼對(duì)有無EGFR突變的肺癌進(jìn)行療效的對(duì)比，使安羅替尼對(duì)肺癌的治療更加個(gè)體化。在小細(xì)胞肺癌方面，雖然初步研究獲得不錯(cuò)的效果，但仍需最終結(jié)果來確定。除肺癌外，安羅替尼在子宮內(nèi)膜癌、甲狀腺癌、肝癌、軟組織肉瘤及結(jié)腸癌中均具有明顯抗癌療效，希望加快相應(yīng)腫瘤的研究，使安羅替尼能夠應(yīng)用于更多的腫瘤治療中。目前，安羅替尼作為一種新藥，具有很好的應(yīng)用前景，因此需要我們進(jìn)行更多的研究，其研究方向主要有如下幾點(diǎn)：受益患者的確定；給藥時(shí)機(jī)及最佳配伍方案的研究；長(zhǎng)期不良反應(yīng)的觀察；安羅替尼聯(lián)合放化療，聯(lián)合其他靶向藥，或者聯(lián)合免疫治療的研究?？偟膩碚f，安羅替尼作為一種新型的國(guó)產(chǎn)小分子口服酪氨酸激酶多靶點(diǎn)抑制劑，具有較廣譜的抗腫瘤譜及抗腫瘤效果。目前在國(guó)內(nèi)，關(guān)于安羅替尼開展了多個(gè)腫瘤(腎癌、甲狀腺癌、軟組織肉瘤等實(shí)體腫瘤)的臨床試驗(yàn)研究，還需進(jìn)一步開展大型臨床試驗(yàn)以及上市后大規(guī)模的臨床試驗(yàn)研究，為日后推廣提供更多的證據(jù)。