張濤，王志平

(1蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，蘭州 730030；2甘肅省泌尿系統(tǒng)疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；3甘肅省泌尿系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)中心)

隨著世界經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展以及人民生活水平不斷的提高，糖尿病的發(fā)病率逐年上升。2015年，第八屆國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)(IDF)糖尿病地圖集顯示全球約有4.15億糖尿病患者。據(jù)估計(jì)，2040年全世界糖尿病患者的數(shù)量將增加到6.42億[1]。中國(guó)的糖尿病發(fā)病率約10%，患者人數(shù)已達(dá)1.14億，是世界上糖尿病患者總數(shù)的三分之一，2型糖尿病患者數(shù)量占90%以上[1]。糖尿病是第12位導(dǎo)致死亡的原因，給人們的健康帶來(lái)了極大的威脅[2]。根據(jù)2015年中國(guó)中央癌癥登記處(NCCR)登記，膀胱癌發(fā)病率排在男性癌癥的第6位，常見的類型為尿路上皮癌[3]。大量的流行病學(xué)研究表明，糖尿病患者幾種癌癥的發(fā)病率是增加的，特別是胰腺癌、肝癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、泌尿道腫瘤和子宮內(nèi)膜癌[4]。現(xiàn)就糖尿病與膀胱癌發(fā)病的關(guān)系研究進(jìn)展情況綜述如下。

1 糖尿病與膀胱癌共同發(fā)病危險(xiǎn)因素

1.1 年齡 隨著社會(huì)老齡化問題的不斷加重,患有膀胱癌與糖尿病的患者也越來(lái)越多。流行病學(xué)研究顯示，年齡的增長(zhǎng)是膀胱癌與糖尿病發(fā)病的共同危險(xiǎn)因素。糖尿病在中國(guó)的高發(fā)年齡段為40～59歲。70歲以上膀胱癌發(fā)病率是55～69歲人群的2～3倍，是30～54歲人群的15～20倍[5]。所以隨著年齡的增加，糖尿病與膀胱癌的發(fā)病率均呈上升的趨勢(shì)，其為二者共同的危險(xiǎn)因素。

1.2 性別 研究[6]表明，糖尿病患病率不同性別之間結(jié)果不一致。而膀胱癌相關(guān)資料表明，女性膀胱癌的發(fā)病率約為男性的1/4，在排除吸煙和高危職業(yè)等的影響后仍可發(fā)現(xiàn)男性膀胱癌的發(fā)病率遠(yuǎn)高于女性[5]。

1.3 種族 由于進(jìn)化史的差異，不同種族間生理機(jī)能的平均水平存在差異，這就決定了不同種族之間疾病的發(fā)生發(fā)展有著各自的特點(diǎn)。不同的種族在癌癥和糖尿病發(fā)病率中存在差異，可能是因?yàn)檫z傳、成長(zhǎng)生活環(huán)境、當(dāng)?shù)蒯t(yī)療水平、種族個(gè)體自身基因等因素造成的。很遺憾目前缺乏足夠的相關(guān)資料來(lái)證明不同種族中糖尿病與膀胱癌的相關(guān)性。我們期待相應(yīng)的研究結(jié)果可以早日出現(xiàn)。

1.4 肥胖 眾所周知，肥胖與糖尿病尤其是2型糖尿病之間的關(guān)系是明確的。我們通常用BMI來(lái)衡量人體胖瘦程度以及是否健康的標(biāo)準(zhǔn)。BMI每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加1.7倍；腰圍每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加2.0倍[7]。有研究[8]表明，肥胖可能與膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，特別是對(duì)于膀胱癌的進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡。有研究[2]顯示，腹部肥胖在產(chǎn)生全身性促炎環(huán)境中起作用，而這種慢性炎癥可在糖尿病和癌癥的發(fā)生發(fā)展中起一定作用。

1.5 高血壓 糖尿病患者往往合并患有高血壓，心血管疾病在糖尿病發(fā)生發(fā)展中起主要作用。反過來(lái)，高血壓是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，在糖尿病患病上亦起重要作用。因此，血壓升高的檢測(cè)和管理是糖尿病患者綜合臨床管理的重要組成部分。高血壓在糖尿病患者身體危害中起推波助瀾作用，其增加冠心病、腦卒中、腎病、糖尿病足、視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展及預(yù)后，對(duì)患者的生命造成巨大危害。Kok等[9]研究顯示，高血壓與膀胱癌發(fā)展之間存在正相關(guān)。而且，治療高血壓的藥物與膀胱癌的發(fā)生有一定的關(guān)系，一項(xiàng)病例對(duì)照研究結(jié)果顯示，高血壓患者與使用利尿劑或抗高血壓藥相關(guān)的膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)存在顯著差異。與沒有高血壓的人相比，經(jīng)常使用利尿劑/抗高血壓藥的高血壓患者具有相似的風(fēng)險(xiǎn)，而未治療的高血壓受試者風(fēng)險(xiǎn)降低[10]。

1.6 吸煙 吸煙是2型糖尿病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最新證據(jù)表明，吸煙與糖尿病患者2型糖尿病和心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，戒煙后短期內(nèi)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)仍然很高，而長(zhǎng)期逐漸減少。被動(dòng)吸煙也會(huì)增加糖尿病患病幾率，所以吸煙與一般人群中糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[11]。同時(shí)，吸煙也增加了膀胱癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，一項(xiàng)Meta分析結(jié)果明確終生吸煙者患上惡性的尿路上皮癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，而且其預(yù)后更差[12]。一項(xiàng)基于人群的病例對(duì)照研究的結(jié)果顯示，吸煙增加了淺表性和浸潤(rùn)性膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)，但是階段越晚，效果越強(qiáng)。與低度淺表性膀胱癌相比，吸煙與浸潤(rùn)性膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。吸煙與性別之間的關(guān)系顯示，即使女性吸煙數(shù)量與男性相同，她們患有浸潤(rùn)性膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)也高于男性。但是吸煙與低度淺表性膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)之間沒有性別差異[13]。

1.7 飲食 低碳水化合物飲食對(duì)2型糖尿病病情的控制有很大幫助[14]，這也是糖尿病綜合防治措施中很重要的一步。紐約州立大學(xué)一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果可知，攝取用氯處理過的自來(lái)水或由自來(lái)水加工的飲料，能增加患膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)[15]。

1.8 運(yùn)動(dòng) 合理的運(yùn)動(dòng)是糖尿病綜合防治的經(jīng)典策略“五駕馬車”中重要的一項(xiàng)策略，可以降低2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)。Aune等[16]發(fā)現(xiàn)，所有類型的活動(dòng)均與減少2型糖尿病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)有相關(guān)性。運(yùn)動(dòng)對(duì)于降低膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也非常重要，高水平和低水平的身體活動(dòng)可將膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)降低15%[17]。所以，合理的運(yùn)動(dòng)是糖尿病和膀胱癌發(fā)生的保護(hù)性因素。

2 糖尿病促膀胱癌發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制

2.1 胰島素抵抗和高胰島素血癥 胰島素抵抗是指各種原因使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，機(jī)體代償性的分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持機(jī)體血糖的穩(wěn)定。高胰島素可以提高胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-Ⅰ)的水平，IGF-Ⅰ在生物體內(nèi)的作用是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖與分化，抑制細(xì)胞凋亡[18]，從而誘發(fā)膀胱癌。越來(lái)越多證據(jù)表明，IGF-Ⅰ在膀胱癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，IGF-Ⅰ顯著刺激所有膀胱癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)[19]。而且IGF-Ⅰ與膀胱腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)，IGF-Ⅰ的表達(dá)與腫瘤分級(jí)、分期和復(fù)發(fā)有關(guān)[20]。研究[21]發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗導(dǎo)致高胰島素血癥狀態(tài)，通過與胰島素受體的相互作用增加胰島素水平，促進(jìn)下游絲氨酸/蘇氨酸激酶和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶途徑的磷酸化增加，通過減少細(xì)胞凋亡和增加有絲分裂促進(jìn)膀胱癌的發(fā)生。

2.2 高血糖 糖尿病患者最明顯的體征是血糖明顯升高，癌細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取的增強(qiáng)是癌細(xì)胞的一個(gè)明確標(biāo)志，高血糖可以為快速增殖的癌細(xì)胞提供高葡萄糖“燃料”來(lái)源。與此相符，高糖攝入量與癌細(xì)胞增殖增加有關(guān)。在高血糖條件下，JAR細(xì)胞(一種絨毛膜癌細(xì)胞系)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1、GLUT3蛋白水平升高引起JAR細(xì)胞葡萄糖攝取增加，蛋白激酶C(PKC)和過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2、E2F、細(xì)胞周期蛋白A和細(xì)胞周期蛋白E的水平也被刺激升高，共同加速了細(xì)胞周期，導(dǎo)致增殖增加[22]。一項(xiàng)葡萄糖對(duì)膀胱癌細(xì)胞增殖影響的體外實(shí)驗(yàn)證明，高濃度的葡萄糖可以明顯促進(jìn)膀胱癌T24細(xì)胞的增殖，并促進(jìn)T24細(xì)胞β-catenin蛋白、mRNA表達(dá)[23]。所以，在糖尿病患者高血糖的微環(huán)境中可以促進(jìn)膀胱癌增殖與快速的惡化。

2.3 炎癥反應(yīng) 有大量證據(jù)表明，慢性炎癥可以促進(jìn)癌癥的發(fā)生發(fā)展，腫瘤引起的炎癥會(huì)產(chǎn)生“雪球”效應(yīng)，使腫瘤進(jìn)展持續(xù)存在[24]。據(jù)估計(jì)，多達(dá)20%的癌癥是由慢性炎癥或持續(xù)性感染引發(fā)的。全球2型糖尿病患者人數(shù)的增加主要?dú)w因于不健康習(xí)慣導(dǎo)致的肥胖，而肥胖的特征在于在脂肪組織和胰島素作用的其他靶器官中起作用的慢性炎癥。由于脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和滲入擴(kuò)張的脂肪組織的其他免疫細(xì)胞之間的串?dāng)_，脂肪組織似乎是那些炎性生物標(biāo)志物的主要產(chǎn)生部位。發(fā)生的炎癥在高血糖的存在下反過來(lái)強(qiáng)化以促進(jìn)糖尿病的長(zhǎng)期并發(fā)癥[25]。研究[26]認(rèn)為，發(fā)現(xiàn)慢性炎癥在膀胱癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

2.4 免疫失調(diào) 糖尿病患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞亞群比例失調(diào)，導(dǎo)致糖尿病患者免疫功能下降[27]。同樣的研究表明，糖尿病患者均存在免疫損傷，細(xì)胞免疫與體液免疫異常普遍存在[28]。免疫功能受損給了腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)以及腫瘤形成提供了條件。所以，糖尿病導(dǎo)致的免疫失調(diào)也是膀胱癌在內(nèi)許多腫瘤發(fā)生的條件。

2.5 降糖藥物 目前一些觀察結(jié)果表明，糖尿病的治療藥物與膀胱癌的發(fā)生、預(yù)后存在關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)Meta分析[29]結(jié)果顯示，當(dāng)糖尿病患者使用吡格列酮至少24個(gè)月，并且累計(jì)劑量超過28 000 mg后，會(huì)增加膀胱癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Carlo等[30]的研究也得出了與上述研究相似的結(jié)論。所以，長(zhǎng)期、高劑量服用吡格列酮會(huì)明顯增加膀胱癌發(fā)生的機(jī)率。但是在一項(xiàng)細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)的結(jié)論得出，吡格列酮不促進(jìn)NUTE細(xì)胞(正常尿路上皮移行上皮細(xì)胞)的惡性改變或刺激膀胱癌J82細(xì)胞的增殖。J82細(xì)胞在有吡格列酮存在的環(huán)境中長(zhǎng)期培養(yǎng)后，吡格列酮可降低J82細(xì)胞中p53和Cyclin D1表達(dá)，提示吡格列酮可能有助于膀胱癌患者[31]。這兩種相反的結(jié)論可能是由于吡格列酮在體內(nèi)一系列代謝后產(chǎn)物的作用?；蛘哌粮窳型褂脛┝坎煌鶎?dǎo)致的，這還需要更多的研究去加以解釋。二甲雙胍是一種治療二型糖尿病一線的口服抗糖尿病藥物，具有極好的安全性。而且該藥物也可以安全地與其他抗糖尿病藥物結(jié)合使用。Hu等的Meta分析結(jié)論中支持了二甲雙胍與膀胱癌相關(guān)的生存結(jié)果，證明其有利的抗癌作用。盡管未發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可降低膀胱癌的發(fā)病率，但他們目前的研究結(jié)果表明，二甲雙胍攝入可改善患者的RFS、PFS、CSS。仍需要進(jìn)一步的臨床研究來(lái)確定二甲雙胍在膀胱癌的發(fā)生和發(fā)展中的確切作用[32]。

綜上所述，在快速發(fā)展的現(xiàn)代社會(huì)中，糖尿病和膀胱癌的發(fā)病率均在不斷增加，大量流行病學(xué)研究也證明了糖尿病導(dǎo)致膀胱癌的幾率大大增加，由此帶來(lái)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也在無(wú)形地增加，所以糖尿病合并膀胱癌這一臨床現(xiàn)象應(yīng)該引起全社會(huì)醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注。年齡、性別、肥胖、高血壓、吸煙、不合理飲食以及缺乏適量運(yùn)動(dòng)是糖尿病與膀胱癌的共同危險(xiǎn)因素，而胰島素抵抗和高胰島素血癥、高血糖、炎癥反應(yīng)、免疫失調(diào)及某些降糖藥物均是糖尿病促膀胱癌發(fā)生發(fā)展的相關(guān)機(jī)制。雖然上述機(jī)制可能導(dǎo)致糖尿病患者膀胱癌的發(fā)生率增加，但是依照現(xiàn)有的研究結(jié)果不能完全解釋清楚糖尿病與膀胱癌的相互作用機(jī)制，以及糖尿病參與膀胱癌的發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，這些未解之謎還有待科學(xué)家與臨床醫(yī)生去解決。在未來(lái)的臨床工作中，我們作為醫(yī)務(wù)工作者有義務(wù)去考慮常見合并癥的影響，以便量身定制治療方案。而且作為臨床一線患者健康的管理者，我們應(yīng)該在平時(shí)的診療過程中，對(duì)糖尿病患者做相關(guān)檢查與排查，這對(duì)于預(yù)防糖尿病合并膀胱癌的發(fā)生是很重要的。與現(xiàn)在我們?cè)u(píng)估勃起功能障礙時(shí)考慮代謝綜合征的方式大致相同，接下來(lái)我們可能需要一起考慮膀胱癌和糖尿病，并與其他醫(yī)療專業(yè)人員合作以優(yōu)化兩種病情的管理。我們期待，糖尿病與膀胱癌發(fā)生發(fā)展的具體機(jī)制有進(jìn)一步的相關(guān)臨床與基礎(chǔ)的研究出現(xiàn)。