朱文靜，葉紅，羅飛，惠燕，楊玉芳，張順泉

(1三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，湖北宜昌 443002；2宜昌市中心人民醫(yī)院)

血栓性微血管病(TMA)是以血小板減少、溶血性貧血、全身性或腎內(nèi)性聚集為特征的一類微血管閉塞性疾病，病因主要包括妊娠相關(guān)性血栓性微血管病(P-TMA)、異基因造血干細(xì)胞移植、癌癥、藥物或HIV感染等。P-TMA是指發(fā)生在妊娠期或產(chǎn)后，以先兆子癇和HELLP為嚴(yán)重并發(fā)癥，常引起母體血小板減少、溶血性貧血、肝轉(zhuǎn)氨酶升高、神經(jīng)功能異常、腎臟損傷(AKI)等癥狀，可導(dǎo)致胎兒生長受限，胎死及圍產(chǎn)期死亡，是孕產(chǎn)婦和胎兒死亡的重要原因之一，危及母體及胎兒安全，預(yù)后較差。近年來，隨著TMA病例報(bào)道的增加，對該病有了更深的認(rèn)識，雖然病死率由過去的90%降低了10%～20%，但是我們?nèi)绾螌-TMA區(qū)別于其他TMA仍然是一難題，且對該病早期診斷及妊娠期管理仍具挑戰(zhàn)。本文就妊娠相關(guān)性血栓性微血管病研究進(jìn)展情況作一綜述。

1 P-TMA的定義及流行病學(xué)

1952年Symmers[1]首先提出TMA，主要病理特點(diǎn)為全身微循環(huán)中血小板的異常聚集、血栓形成和內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，且?guī)缀跛谢颊叽嬖谘“鍦p少、溶血性貧血及不同嚴(yán)重程度的器官衰竭(腎臟、腦等)等臨床表現(xiàn)。TMA分為特發(fā)性TMA和繼發(fā)性TMA，結(jié)締組織疾病、移植(造血干細(xì)胞、肝、腎)、惡性腫瘤、妊娠和某些藥物(抗腫瘤藥物、抗血小板藥物、抗菌藥物)等統(tǒng)稱為繼發(fā)性TMA。妊娠相關(guān)性TMA亦屬于繼發(fā)性，占8%～18%。TMA常分為血栓性血小板減少性紫癜(TTP)和溶血尿毒綜合征(HUS)兩種[2]。Gasser在1955年首先報(bào)告5例HUS兒童患者，并將該病分為典型HUS和非典型HUS兩類[3]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[4]，典型HUS占90%，其臨床特征常伴有血性腹瀉，可能與志賀毒素產(chǎn)生大腸桿菌感染有關(guān)，不典型的HUS(aHUS)只占10%左右，而與妊娠相關(guān)的大多為aHUS病例，其中73%～83%可能是由于替代途徑中的基因突變，如補(bǔ)體因子H、補(bǔ)體因子I、膜輔因子蛋白和C3補(bǔ)體缺陷造成的系統(tǒng)激活和調(diào)節(jié)障礙等。TTP是由1923年Moschowitz首先報(bào)道，其臨床特點(diǎn)為血小板減少、出血、神經(jīng)系統(tǒng)障礙、發(fā)熱、腎臟微血管受損等[5]。流行病學(xué)研究[6]發(fā)現(xiàn)，HUS主要發(fā)生于兒童，特別嬰幼兒，微血栓主要分布于腎，典型HUS發(fā)病前1周可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、便血等消化系統(tǒng)表現(xiàn)，隨后出現(xiàn)進(jìn)行性貧血及血小板減少，部分出現(xiàn)少尿性急性腎衰。典型病程為3周左右，兒童病死率5%～6%，5年完全緩解率達(dá)70%，少見復(fù)發(fā)，預(yù)后尚可。TTP主要發(fā)生于育齡婦女，妊娠期占所有TTP病例的5%～10%，其微血栓呈全身性分布。因HUS與TTP兩者在發(fā)病原因、機(jī)制和臨床特點(diǎn)等方面有較多共同之處，為同一疾病不同階段的臨床表現(xiàn)，且在臨床上有重疊現(xiàn)象，2006年歐洲兒科組將TTP和HUS兩個(gè)不同的臨床綜合征統(tǒng)稱為TMA[7]，發(fā)病率近年呈上升趨勢；據(jù)統(tǒng)計(jì)[8]，1975～1985年在日本報(bào)告了200多例，而1986～1990年就報(bào)告583例。P-TMA既往報(bào)道較少，對該病的診療缺乏認(rèn)識。隨著近年來臨床上P-TMA發(fā)病率的上升，對該病有了進(jìn)一步理解。特別強(qiáng)調(diào)，多學(xué)科綜合管理為該疾病最有效的治療方式，要求產(chǎn)科、內(nèi)科、兒科、血液科、ICU等共同協(xié)作診療。

2 P-TMA的病因和發(fā)病機(jī)制

繼發(fā)性TMA最常見病因?yàn)楦腥净蛩幬?，感染包括巨?xì)胞病毒、大腸埃希氏桿菌，沙門氏菌、艾滋病病毒等。藥物包括噻氯匹定、避孕藥、抗凝藥、干擾素、辛伐他丁等藥物；現(xiàn)國內(nèi)外比較公認(rèn)的病因還包括妊娠、惡性疾病、骨髓抑制、化療、自身免疫性疾??；特發(fā)性TMA占80%左右。文獻(xiàn)[9]報(bào)道，該病還可能與遺傳相關(guān)，其特點(diǎn)包括家族性、復(fù)發(fā)性，常染色體隱性遺傳。另一方面還與一些自身免疫功能紊亂性疾病相關(guān)。

TMA的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，臨床上難以辨別TTP和HUS。最近研究發(fā)現(xiàn)，TTP和HUS有不同發(fā)病機(jī)制[10]。TTP的發(fā)病與ADAMTS13的嚴(yán)重缺乏有關(guān)。妊娠晚期ADAMTS13活性下降明顯，可能與妊娠期血液高凝狀態(tài)及妊娠期激素水平變化有關(guān)，特別是伴有先兆子癇、胎盤早剝等并發(fā)癥的孕婦更容易并發(fā)TMA，可隨著分娩結(jié)束而緩解[11]。HUS最常見的形式與志賀樣毒素產(chǎn)生菌感染有關(guān)，aHUS與免疫補(bǔ)體途徑的缺陷有關(guān)。P-TMA中先兆子癇和HELLP綜合癥是嚴(yán)重的并發(fā)癥[12]。主要表現(xiàn)為缺氧胎盤釋放血管生成受體，如可溶性VEGF受體-1，使腎功能不全和肝臟受損，最終導(dǎo)致TMA形成。

3 P-TMA的診斷及鑒別診斷

P-TMA與子癇前期，HELLP綜合征、妊娠期急性脂肪肝(AFLP)等在臨床表現(xiàn)上十分相似，有重疊現(xiàn)象或先后發(fā)生，使得我們臨床診斷較困難。如何做到早期診斷和及時(shí)治療對我們加強(qiáng)妊娠期管理及改善妊娠結(jié)局及預(yù)后都具有重大意義[13]。

P-TMA主要發(fā)生在妊娠晚期或產(chǎn)后2個(gè)月左右，臨床癥狀大多合并有HELLP綜合征、妊娠期高血壓、子癇前期、出血、感染、胎盤早剝、產(chǎn)后大出血等。我們還可發(fā)現(xiàn)，其中小部分患者在起病前期可能出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道不適，部分有發(fā)熱、頭痛、無力等不適，隨之出現(xiàn)高血壓、水腫、黃疸，嚴(yán)重的可引起腎臟功能受損。除了腎臟方面，常還存在抽搐、癲癇發(fā)作、昏迷等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，嚴(yán)重可出現(xiàn)心力衰竭、肺水腫等[14]。

文獻(xiàn)[15]報(bào)道，P-TMA實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果得出以下提示：①血細(xì)胞分析血小板減少，最低可達(dá)10×109/L，外周血白細(xì)胞升高為20×109/L～30×109/L，血紅蛋白下降，嚴(yán)重者可降至30 g/L，末梢血網(wǎng)織紅細(xì)胞升高為6.5%～19%；血涂片可見破碎紅細(xì)胞，其比例常在10%以上；②骨髓象可見巨核細(xì)胞數(shù)目增多，大多形態(tài)正常，外周血涂片有時(shí)可見幼紅細(xì)胞。血漿乳酸脫氫酶(LDH)>5 000 U/L(正常<425)、丙酮酸脫氫酶升高，結(jié)合珠蛋白水平降低，血清間接膽紅素升高；抗人球蛋白試驗(yàn)(Coombs′ test)陰性；③凝血功能凝血酶原時(shí)間，活化部分凝血活酶時(shí)間延長，纖維蛋白原減少，纖維蛋白原降解產(chǎn)物升高；④腎功能異常血尿酸和尿素氮、血肌酐升高達(dá)140 μmol/L(正常<97 μmol/L)，尿常規(guī)可見紅細(xì)胞、白細(xì)胞及管型，發(fā)熱(37.7 ℃)更顯著；⑤血漿ADAMTS13活性異常，妊娠期患者的血漿ADAMTS13活性下降明顯(<10%)，對于TMA的陽性預(yù)測值為80%～90%[16]；⑥其他甲狀腺功能、人類免疫缺陷病(HIV)、甲肝、自身免疫篩選試驗(yàn)和大便常規(guī)等。由于目前的實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)間花費(fèi)較多，且特異性及敏感性不高，所以常以臨床診斷為主。據(jù)經(jīng)驗(yàn)可得，在妊娠晚期或產(chǎn)后數(shù)天出現(xiàn)血小板嚴(yán)重減少、不明原因的貧血或發(fā)生急性腎功能進(jìn)行性受損等癥狀時(shí)，應(yīng)盡快啟動診斷性治療。若妊娠合并AFLP、HELLP綜合征，病情在終止妊娠后可緩解，如果在終止妊娠2周左右無好轉(zhuǎn)且伴有腎臟功能受損，可結(jié)合相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行鑒別診斷。

4 P-TMA的治療及管理

關(guān)于妊娠TMA的治療，目前尚無特效的方法，但近年國內(nèi)外研究表明[16]在診斷明確后盡早進(jìn)行血液透析、血漿置換或輸注新鮮冰凍血漿等有助于疾病好轉(zhuǎn)，特別有易于腎臟功能的恢復(fù)，可以改善妊娠結(jié)局和疾病預(yù)后。目前，血漿置換仍然是首選的治療方法。同時(shí)，我們對該疾病強(qiáng)調(diào)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作和疾病長期隨診重要性，指出治療團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)由婦產(chǎn)科、腎內(nèi)科、血液科、重癥醫(yī)學(xué)和輸血科等共同組成[17]。

Legendre等[18]研究表明，當(dāng)難以區(qū)分妊娠相關(guān)性血小板減少的原因，并伴有血小板嚴(yán)重減少，我們建議在36～38周引產(chǎn)，同時(shí)給予定期輸注血漿(PI)每周誘導(dǎo)和持續(xù)PI直至產(chǎn)后4周。PI輸注算法是指從妊娠6周開始并基于ADAMTS13活性調(diào)整滴定劑量，保持整個(gè)妊娠期間ADAMTS13活性低于10%，這種方法可以將風(fēng)險(xiǎn)降至最低[19]。ADAMTS13替代療法與血漿輸注是妊娠成功的關(guān)鍵。早期研究建議根據(jù)妊娠期間滴定劑量和血小板(PLT)計(jì)數(shù)，在先天性TTP女性中定期輸注血漿(PI)[20]。另有相關(guān)報(bào)道[21,22]關(guān)于阿司匹林、潘生丁、其他免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白和脾切除術(shù)等治療方法，但仍缺乏有效的證據(jù)，并且沒有常規(guī)推薦。目前，在難治性及慢性復(fù)發(fā)性患者中還有關(guān)于抗CD20的單克隆抗體—利妥昔單抗研究，取得較好療效，這成為藥物治療又一新的方向[23]。

妊娠期及產(chǎn)后是特殊時(shí)期，未經(jīng)治療的TMA可使胎盤發(fā)生血栓形成，導(dǎo)致胎兒生長受限，宮內(nèi)胎兒死亡和先兆子癇等疾病的發(fā)生。因此，P-TMA最好的治療方式是終止妊娠，如何選擇正確的終止妊娠時(shí)機(jī)至關(guān)重要。目前，對何時(shí)終止妊娠尚未統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且國內(nèi)外文獻(xiàn)資料極少。國外有學(xué)者認(rèn)為，妊娠期如確診為TMA伴有較多并發(fā)癥危及母體胎兒安全時(shí)均應(yīng)盡快終止妊娠[24]。

文獻(xiàn)報(bào)道，終止妊娠時(shí)機(jī)分以下四種[25]：①妊娠<31周，胎兒離足月較遠(yuǎn)，繼續(xù)保胎有危及母體及胎兒生命風(fēng)險(xiǎn)，亦應(yīng)盡快終止妊娠，同時(shí)進(jìn)行血液透析、血漿置換;②妊娠<32周未成熟胎兒，首先應(yīng)最大限度爭取地塞米松促胎肺成熟時(shí)間，積極完善術(shù)前準(zhǔn)備，盡快以手術(shù)方式終止妊娠;③妊娠32～33周的胎兒，目前仍以血液透析和血漿置換為一線治療，同時(shí)積極給予促胎肺成熟，待癥狀改善且無手術(shù)禁忌癥后行手術(shù)終止妊娠;④妊娠33周以后，應(yīng)給予地塞米松促胎肺成熟治療后，盡快以剖宮產(chǎn)終止妊娠。若合并相關(guān)并發(fā)癥時(shí)，可行護(hù)肝，降壓，鎮(zhèn)靜，解痙，輸血等對癥支持療法。陰道試產(chǎn)中產(chǎn)程時(shí)間難以把握，另胎兒及母體耐受性較差，易可誘發(fā)母體心衰、肺水腫，加重胎兒窘迫。因此，大多采用剖宮產(chǎn)終止妊娠。但臨床中亦可根據(jù)個(gè)體差異選擇合適的分娩方式。

5 P-TMA的結(jié)局及預(yù)后

該病治療不及時(shí)病死率極高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，P-TMA在分娩結(jié)束后有50%以上在近一年內(nèi)出現(xiàn)腎臟功能慢性衰竭，甚至可合并多器官功能衰竭嚴(yán)重致死。因此，加強(qiáng)對妊娠后嚴(yán)格監(jiān)控和長期隨訪也尤為重要[26,27]。

Sciascia等[28]通過研究，共分析117例TMA患者(57例原發(fā)性TMA和60例繼發(fā)性TMA)，通過隨訪150.2個(gè)月，得出結(jié)果，5年總生存率為64.8%；預(yù)后不良的因素包括年齡較大，合并血液和實(shí)體器官惡性腫瘤，血紅蛋白水平較低，血清白蛋白水平較低等；78%的患者在TMA發(fā)展為AKI；5年內(nèi)腎切除患者為69.2%。Asif等[29]通過回顧性地和前瞻性地調(diào)查了27例TMA患者，其中7例(26%)妊娠合并aHUS，觀察其母體和胎兒妊娠結(jié)局。最終發(fā)現(xiàn)，其中2例出現(xiàn)感染、出血，流產(chǎn)，妊娠活產(chǎn)率占78%，2例早產(chǎn)兒死產(chǎn)，2例妊娠導(dǎo)致早期自然流產(chǎn)。該研究中雖然大多數(shù)婦女的短期腎結(jié)局良好，但長期腎功能較差，4例進(jìn)入慢性腎功能不全階段，5例接受了異體腎移植，3例在妊娠結(jié)束時(shí)依賴透析；妊娠后的長期監(jiān)測及隨訪，恢復(fù)腎臟等器官功能是我們對疾病預(yù)后的重要指標(biāo)?，F(xiàn)證據(jù)表明[30]，根據(jù)潛在的突變，在下次妊娠中有10%～30%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)為10%～20%。

綜上所述，P-TMA的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)及重要的實(shí)驗(yàn)室檢查，早期診斷并及時(shí)行血漿置換治療，有效終止妊娠，對挽救生命至關(guān)重要。同時(shí)，P-TMA患者治療上需要一個(gè)多學(xué)科協(xié)調(diào)合作，需要專家密切監(jiān)測和治療，才能保障良好的妊娠狀態(tài)，另外強(qiáng)調(diào)長期隨訪對預(yù)后的重要性。最后，我們需要更多基礎(chǔ)研究，找到有利于臨床的特異性診斷方法，及針對病因的治療藥物，這將為該病提供有效的診治策略和新方向，也必將推動臨床精準(zhǔn)治療的進(jìn)步。