焦曉軍 焦偉麗 李成應(yīng) 趙奉君

（佛山市南海東方澳龍制藥有限公司，廣東佛山 528234）

隨著國(guó)民生活水平的提高，犬貓飼養(yǎng)數(shù)量逐年遞增，已經(jīng)成為人們生活中重要的伴侶動(dòng)物。寵物數(shù)量的增加，帶來(lái)了寵物用品需求量的強(qiáng)勁增長(zhǎng)。危害犬貓的寄生蟲(chóng)種類(lèi)繁多，不僅影響其正常生長(zhǎng)發(fā)育，還會(huì)導(dǎo)致其對(duì)其他疾病的抵抗力下降，增加感染風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重者甚至?xí)?dǎo)致犬貓的死亡。犬貓常見(jiàn)體內(nèi)寄生蟲(chóng)包括蛔蟲(chóng)、吸蟲(chóng)、絳蟲(chóng)、鉤蟲(chóng)、球蟲(chóng)等腸道寄生蟲(chóng)，以及弓形蟲(chóng)、心絲蟲(chóng)和巴貝斯蟲(chóng)等?？辜纳x(chóng)藥在保障寵物養(yǎng)殖健康持續(xù)發(fā)展的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)養(yǎng)寵市場(chǎng)逐漸壯大，主要的寵物用藥品以進(jìn)口為主，代表有勃林格殷格翰、碩騰和拜耳等公司的寵物藥產(chǎn)品。國(guó)內(nèi)獸藥企業(yè)逐漸將研究熱點(diǎn)放到了寵物藥品的開(kāi)發(fā)上，但研究水平仍有待提高。本文對(duì)犬貓?bào)w內(nèi)驅(qū)蟲(chóng)藥物研究開(kāi)發(fā)情況進(jìn)行綜述，以期為國(guó)內(nèi)獸藥企業(yè)驅(qū)蟲(chóng)藥的研究開(kāi)發(fā)提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 苯并咪唑類(lèi)

苯并咪唑類(lèi)藥物屬于廣譜、高效、低毒的抗蠕蟲(chóng)藥物，其通過(guò)與微管蛋白不可逆的結(jié)合導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)和功能消失，最終導(dǎo)致寄生蟲(chóng)的死亡。自1961年推出噻苯達(dá)唑以來(lái)，該類(lèi)藥物在藥效和抗蟲(chóng)譜方面得到了不斷的發(fā)展，相繼合成了許多同類(lèi)物。主要包括噻苯達(dá)唑、甲苯達(dá)唑、阿苯達(dá)唑（又叫丙硫咪唑）、芬苯達(dá)唑、奧芬達(dá)唑、非班太爾等。

1.1 阿苯達(dá)唑

最早應(yīng)用于臨床的該類(lèi)藥物為1967年上市的阿苯達(dá)唑，其在苯并咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)的2-位和5-位上進(jìn)行修飾，為含有硫氨基甲酸酯的衍生物。其在體內(nèi)代謝為亞砜類(lèi)或砜類(lèi)后，抑制寄生蟲(chóng)對(duì)葡萄糖的吸收，導(dǎo)致蟲(chóng)體糖原耗竭，或抑制延胡索酸還原酶系統(tǒng)，阻礙ATP的產(chǎn)生，使寄生蟲(chóng)無(wú)法存活和繁殖。對(duì)蛔蟲(chóng)、絳蟲(chóng)、鞭蟲(chóng)、鉤蟲(chóng)和線蟲(chóng)具有較好的驅(qū)殺作用，且對(duì)蟲(chóng)卵發(fā)育具有顯著抑制作用。研究表明阿苯達(dá)唑?qū)θ^口線蟲(chóng)幼蟲(chóng)的發(fā)育有顯著的抑制作用。目前，我國(guó)已批準(zhǔn)用于犬體內(nèi)寄生蟲(chóng)驅(qū)殺的制劑有阿苯達(dá)唑粉（2.5%、10%）、阿苯達(dá)唑顆粒（10%）、阿苯達(dá)唑片（25mg～0.5g 共6種規(guī)格）及阿苯達(dá)唑混懸液（100mL：10g），主要用于犬線蟲(chóng)病、絳蟲(chóng)病和吸蟲(chóng)病的防治。

1.2 芬苯達(dá)唑

與阿苯達(dá)唑化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)似，為含硫氨基甲酸酯的衍生物。芬苯達(dá)唑具有廣譜驅(qū)蟲(chóng)作用，驅(qū)蟲(chóng)譜包括線蟲(chóng)、絳蟲(chóng)和吸蟲(chóng)，對(duì)血吸蟲(chóng)無(wú)效。芬苯達(dá)唑的作用機(jī)理主要是通過(guò)與敏感蟲(chóng)體的微管蛋白結(jié)合，阻止其與α-微管蛋白進(jìn)行多聚化組裝成微管，進(jìn)而影響蟲(chóng)體細(xì)胞的有絲分裂、蛋白裝配及能量代謝等細(xì)胞繁殖過(guò)程。隨后奧苯達(dá)唑、甲苯達(dá)唑、環(huán)苯達(dá)唑等類(lèi)似物相繼問(wèn)世。目前，我國(guó)已批準(zhǔn)用于犬體內(nèi)寄生蟲(chóng)驅(qū)殺的制劑有芬苯達(dá)唑粉（5%）、芬苯達(dá)唑顆粒（3%）、芬苯達(dá)唑片（25mg、50mg、0.1g）。

1.3 奧芬達(dá)唑

奧芬達(dá)唑?yàn)榉冶竭_(dá)唑的衍生物，于20世紀(jì)70年代研制成功。其驅(qū)蟲(chóng)機(jī)理同芬苯達(dá)唑，與其他大多數(shù)苯并咪唑類(lèi)藥物不同，奧芬達(dá)唑較易從胃腸道吸收。吸收后的奧芬達(dá)唑被代謝成芬苯達(dá)唑砜，仍具有抗蟲(chóng)活性。在國(guó)內(nèi)于1993年被農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)上市，目前上市產(chǎn)品中可用于犬的制劑有奧芬達(dá)唑顆粒（10%）和奧芬達(dá)唑片（50mg，0.1g），用于犬的線蟲(chóng)病和絳蟲(chóng)病防治。

1.4 非班太爾

非班太爾又名苯硫胍，最早由德國(guó)拜耳公司研制成功，為芬苯達(dá)唑的前體藥物，即在胃腸道內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榉冶竭_(dá)唑或奧芬達(dá)唑而發(fā)揮有效的驅(qū)蟲(chóng)效應(yīng)?？捎米鞲鞣N動(dòng)物的驅(qū)線蟲(chóng)藥。非班太爾多以復(fù)方制劑上市，如用于犬、貓的產(chǎn)品多與吡喹酮、噻嘧啶配合，以擴(kuò)大驅(qū)蟲(chóng)范圍。目前國(guó)內(nèi)僅批準(zhǔn)了KVP Kiel有限責(zé)任公司和夏奈爾制藥有限公司進(jìn)口獸藥注冊(cè)的復(fù)方非班太爾片，為非班太爾、吡喹酮和雙羥萘酸噻嘧啶的復(fù)方片劑。

2 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物對(duì)體內(nèi)外寄生蟲(chóng)同時(shí)具有很高的驅(qū)殺作用，是使用最廣的一類(lèi)廣譜抗寄生蟲(chóng)藥。由兩大類(lèi)組成，即阿維菌素類(lèi)和美貝霉素類(lèi)，二者的共同點(diǎn)是具有十六元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。阿維菌素類(lèi)主要包括天然產(chǎn)物阿維菌素、伊維菌素、色拉菌素和賽拉菌素。美貝霉素類(lèi)主要包括莫西菌素和美貝霉素肟等。

2.1 伊維菌素

伊維菌素是第一個(gè)獸用阿維菌素類(lèi)抗生素，于1981年上市。伊維菌素對(duì)動(dòng)物體內(nèi)的線蟲(chóng)具有良好的驅(qū)殺作用，其作用機(jī)理在于增加蟲(chóng)體的抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的釋放，以及影響谷氨酸門(mén)控通道，從而阻斷神經(jīng)信號(hào)的傳遞，最終神經(jīng)麻痹，而導(dǎo)致蟲(chóng)體死亡。目前寵物臨床上主要有：（1）默沙東等公司進(jìn)口獸藥注冊(cè)的伊維菌素、雙羥萘酸噻嘧啶咀嚼片（商品名：犬心保），用于預(yù)防犬心絲蟲(chóng)病和防治犬蛔蟲(chóng)病及鉤蟲(chóng)?。唬?）由中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院、佛山市南海東方澳龍制藥有限公司等研制開(kāi)發(fā)的五類(lèi)新獸藥——伊維菌素咀嚼片，用于防治犬線蟲(chóng)病、螨病和寄生性昆蟲(chóng)病。

2.2 賽拉菌素

賽拉菌素為廣譜阿維菌素類(lèi)抗生素，最早是由輝瑞公司研發(fā)用于抗動(dòng)物體內(nèi)外寄生蟲(chóng)。作用機(jī)制是通過(guò)干擾蟲(chóng)體谷氨酸控制的氯離子通道是蟲(chóng)體發(fā)生神經(jīng)麻痹，從而達(dá)到驅(qū)蟲(chóng)目的。對(duì)體內(nèi)線蟲(chóng)具有較好的驅(qū)殺作用。賽拉菌素能夠有效預(yù)防犬貓的犬惡絲蟲(chóng)感染，驅(qū)蟲(chóng)試驗(yàn)結(jié)果表明，其對(duì)犬惡絲蟲(chóng)的預(yù)防率可達(dá)到100%。由于吸蟲(chóng)和絳蟲(chóng)不含有受谷氨酸控制的氯離子通道，所有賽拉菌素對(duì)其無(wú)效。有報(bào)道稱賽拉菌素可以用于對(duì)伊維菌素類(lèi)藥物敏感的柯利犬，對(duì)孕期、泌乳期動(dòng)物和幼齡動(dòng)物也具有較高的安全性。2007年，我國(guó)農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)了美國(guó)輝瑞公司的賽拉菌素溶液（商品名：大寵愛(ài)）的變更進(jìn)口獸藥注冊(cè)，用于治療犬、貓的蛔蟲(chóng)、鉤蟲(chóng)、疥螨、蚤和虱的感染以及預(yù)防犬、貓心絲蟲(chóng)病。2016年，由浙江海正藥業(yè)有限公司、東北農(nóng)業(yè)大學(xué)等單位研制開(kāi)發(fā)的賽拉菌素滴劑獲農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)上市，用于治療犬體內(nèi)線蟲(chóng)和體外疥螨、蚤、虱的感染。

2.3 莫西菌素

又名莫西克汀，屬于阿維菌素類(lèi)藥物，是一種新型抗寄生蟲(chóng)藥，是由鏈霉菌發(fā)酵的單一成分的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，于1967年由日本三共公司在發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行修飾和改造而成。具有長(zhǎng)效、安全、廣譜的特性，其作用機(jī)制是通過(guò)引起谷氨酸門(mén)控氯離子通道的開(kāi)放，使氯離子內(nèi)流增加，帶負(fù)電荷的氯離子引起神經(jīng)元休止點(diǎn)位超極化，使正常動(dòng)作電位不能釋放，導(dǎo)致蟲(chóng)體麻痹死亡。對(duì)犬惡絲蟲(chóng)具有良好的驅(qū)殺效果。且該藥對(duì)伊維菌素敏感的動(dòng)物的安全劑量范圍大，能相對(duì)減少藥物中毒的發(fā)生。目前，國(guó)內(nèi)寵物臨床上應(yīng)用的制劑有KVP Kiel有限責(zé)任公司進(jìn)口注冊(cè)的吡蟲(chóng)啉莫昔克丁滴劑，用于預(yù)防和治療犬、貓的體內(nèi)、外寄生蟲(chóng)感染。

2.4 米爾貝肟

米爾貝肟是米爾貝霉素的衍生物，由日本株式會(huì)社于1967年發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)改良于1986年以商品名米爾貝霉素A在日本上市，美國(guó)于20世紀(jì)90年代上市，諾華公司的產(chǎn)品于1997年在我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)上市。對(duì)心絲蟲(chóng)、鉤蟲(chóng)、蛔蟲(chóng)等體內(nèi)寄生蟲(chóng)具有較好的治療效果。其作用機(jī)理是通過(guò)作用于谷氨酸門(mén)控氯離子通道，使蟲(chóng)體麻痹死亡，對(duì)哺乳動(dòng)物具有較高的安全性。目前寵物臨床上主要?jiǎng)┬蜑槠瑒?，有米爾貝肟片、米爾貝?吡喹酮的復(fù)方片劑，對(duì)心絲蟲(chóng)、線蟲(chóng)、絳蟲(chóng)、吸蟲(chóng)及螨蟲(chóng)等具有較好的預(yù)防效果。

3 吡喹酮

吡喹酮為吡嗪并異喹啉化合物，1975年由Seubere首次合成，繼而由德國(guó)拜耳、默克公司成功開(kāi)發(fā)上市。其通過(guò)調(diào)節(jié)蟲(chóng)體漿膜鈣離子通道，引起蟲(chóng)體肌肉麻痹，從而排出體外。吡喹酮為目前治療血吸蟲(chóng)的首選藥物。用于犬貓，吡喹酮對(duì)泡狀帶絳蟲(chóng)、犬復(fù)孔絳蟲(chóng)、多頭絳蟲(chóng)和細(xì)粒棘球絳蟲(chóng)的各階段蟲(chóng)體，均具有較好的效果。目前，國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)用于犬貓的單方制劑有吡喹酮粉、吡喹酮片、吡喹酮硅膠棒，復(fù)方制劑有吡喹酮與非班太爾、雙羥萘酸噻嘧啶片劑，主要用于驅(qū)除體內(nèi)的蛔蟲(chóng)、絳蟲(chóng)、鉤蟲(chóng)等寄生蟲(chóng)。

4 nACH受體激動(dòng)劑

該類(lèi)藥物包括左旋咪唑、四氫蝶啶類(lèi)（噻嘧啶、甲噻嘧啶）和其他結(jié)構(gòu)類(lèi)似的藥物。具有抗線蟲(chóng)作用。主要通過(guò)與興奮性受體結(jié)合導(dǎo)致線蟲(chóng)肌細(xì)胞的去極化和強(qiáng)直性麻痹，從而排出蟲(chóng)體。

4.1 左旋咪唑

左旋咪唑?yàn)槿斯ず铣傻倪溥虿⑧邕蝾?lèi)驅(qū)蟲(chóng)藥，通過(guò)抑制蟲(chóng)體肌肉延胡索酸還原酶的活性，影響蟲(chóng)體代謝，導(dǎo)致蟲(chóng)體肌肉麻痹，對(duì)蛔蟲(chóng)和鉤蟲(chóng)具有較好的驅(qū)殺作用，驅(qū)蟲(chóng)率超過(guò)95%。此外，對(duì)犬的心絲蟲(chóng)微絲蚴和貓的肺線蟲(chóng)也有療效。獸醫(yī)臨床應(yīng)用較為廣泛，國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)了鹽酸左旋咪唑粉劑、片劑和注射液，用于治療犬貓胃腸道線蟲(chóng)、肺絲蟲(chóng)病。左旋咪唑與氯硝柳胺的復(fù)方片劑，用于驅(qū)殺犬體內(nèi)的絳蟲(chóng)和蛔蟲(chóng)。

4.2 噻嘧啶

噻嘧啶是第一個(gè)四氫嘧啶類(lèi)化合物，于1966年上市，目前已廣泛應(yīng)用于綿羊、牛、豬、馬、犬和貓。一般以檸檬酸鹽、酒石酸鹽或雙羥萘酸鹽的形式應(yīng)用于臨床。藥理作用同左旋咪唑，生物學(xué)特性與乙酰膽堿相同，通過(guò)煙堿樣作用產(chǎn)生效應(yīng)，使蟲(chóng)體麻痹。噻嘧啶對(duì)犬貓蛔蟲(chóng)、犬鉤蟲(chóng)和胃蠕蟲(chóng)均有效，安全性高，可用于幼貓。此外，噻嘧啶在胃腸道吸收較差，與食物同時(shí)內(nèi)服能夠延緩藥物通過(guò)消化道的時(shí)間，延長(zhǎng)藥物與寄生蟲(chóng)的接觸時(shí)間，提高藥效。臨床上常用的有雙羥萘酸噻嘧啶片和雙羥萘酸嘧啶與伊維菌素的復(fù)方片劑。學(xué)者報(bào)道伊維菌素、雙羥萘酸噻嘧啶咀嚼片以相當(dāng)于6μg/kg伊維菌素、5mg/kg噻嘧啶的劑量對(duì)犬單獨(dú)或混合自然感染的犬弓首蛔蟲(chóng)、獅弓蛔蟲(chóng)、鉤蟲(chóng)具有迅速而完全的驅(qū)除效果，給藥后第5天蟲(chóng)卵減少率即可達(dá)97.4%以上，給藥后第10天蟲(chóng)卵減少率達(dá)100%，蟲(chóng)卵轉(zhuǎn)陰率均達(dá)100%，對(duì)3種消化道蠕蟲(chóng)的驅(qū)蟲(chóng)效果優(yōu)于對(duì)照藥物拜寵清。

5 氯硝柳胺

氯硝柳胺為水楊酰胺類(lèi)衍生物，其抗蟲(chóng)機(jī)制為抑制蟲(chóng)體細(xì)胞內(nèi)線粒體氧化磷酸化過(guò)程，能量物質(zhì)ATP生成減少，使絳蟲(chóng)的頭節(jié)和鄰近節(jié)片變質(zhì)，蟲(chóng)體從腸壁脫落隨糞便排出體外。對(duì)犬、貓的犬復(fù)孔絳蟲(chóng)、豆?fàn)顜Ы{蟲(chóng)、泡狀帶絳蟲(chóng)和帶 狀帶絳蟲(chóng)有效，對(duì)犬細(xì)粒棘球絳蟲(chóng)作用差。還具有殺滅丁螺及血吸蟲(chóng)尾蚴、毛蚴的作用。目前寵物臨床上應(yīng)用的制劑有氯硝柳胺片以及氯硝柳胺、左旋咪唑復(fù)方片劑，用于犬貓的絳蟲(chóng)和蛔蟲(chóng)病。

我國(guó)寵物藥品研究相對(duì)于國(guó)際市場(chǎng)起步較晚，目前國(guó)內(nèi)寵物臨床驅(qū)蟲(chóng)藥仍以進(jìn)口產(chǎn)品為主。隨著國(guó)內(nèi)獸藥企業(yè)科研實(shí)力的增強(qiáng)以及寵物業(yè)的發(fā)展壯大，國(guó)內(nèi)寵物藥品的創(chuàng)新開(kāi)發(fā)逐漸增多，近幾年國(guó)產(chǎn)寵物新獸藥也不斷增多，但大多數(shù)為仿制藥物，自主研發(fā)的很少。開(kāi)發(fā)新的寵物專(zhuān)用藥和新劑型能夠提高我國(guó)寵物藥的品質(zhì)和技術(shù)水平。隨著國(guó)產(chǎn)寵物藥物品質(zhì)的提高以及療效的增強(qiáng)，相信今后幾年將與進(jìn)口產(chǎn)品形成強(qiáng)有力的競(jìng)爭(zhēng)。