李 麗綜述 孫 健 張有為 黃新恩審校

小細胞肺癌 (small cell lung cancer，SCLC)約占全部肺癌的 15%，與吸煙關系密切。目前SCLC的主要治療仍然依賴于化療[1]，對于局限期和進展期的SCLC，EP方案仍然是一線化療方案，局限期患者NCCN指南推薦早期同步胸部局限放射，完全緩解病人推薦預防性腦放射。SCLC的化療敏感性很高，但復發(fā)率、進展率居高不下。由于易產生化療耐藥，再次治療效果差，預后不良。不過相較于支持治療，二線化療可以改善患者生活質量，延遲疾病進展，延長總生存期。新的二線化療方案的研究方向集中在單藥維持治療、聯(lián)合化療及靶向治療等。對一線化療的敏感性以及持續(xù)時間對于預測二線化療的療效至關重要。根據這些因素，可將復發(fā)的SCLC患者分為兩大類：“敏感復發(fā)型”和“難治性復發(fā)型”?！懊舾袕桶l(fā)型”患者指對初始化療敏感，但在聯(lián)合化療結束后的60或90天后復發(fā)。“難治性復發(fā)型”患者指在初始化療期間腫瘤穩(wěn)定或者進展或者在聯(lián)合化療結束后的60或90天內復發(fā)。將復發(fā)的SCLC患者區(qū)分為“敏感復發(fā)型”和“難治性復發(fā)型”，有利于選擇最佳的二線化療方案。

1 單藥化療

1.1 拓撲替康

拓撲替康(TPT)是為半合成的喜樹堿類衍生物。拓撲異構酶I抑制劑。拓撲異構酶I通過誘導DNA單鏈可逆性斷裂，使DNA螺旋松解，TPT與拓撲異構酶I-DNA復合物結合，阻礙斷裂DNA單鏈的重新連接，從而起到抗腫瘤作用[2]。1項RCT入組了141例復發(fā)的SCLC患者，將之隨機分為單純的支持治療組和支持治療+口服拓撲替康聯(lián)合治療兩組。在支持治療組中，總生存期(OS)為13.9周，而拓撲替康聯(lián)合最佳支持治療組為25.9周[3]。

1.2 氨柔比星

氨柔比星，1種以9位氨基酸和糖結構為特征的新型蒽環(huán)霉素類化合物，為DNA拓撲異構酶Ⅱ的抑制劑，其化學結構與多柔比星類似，但是遲發(fā)性的心臟毒性罕見[2]。

目前，僅有日本批準氨柔比星用于治療SCLC。日本的1項Ⅱ期臨床試驗中，60名復發(fā)SCLC病人被分為氨柔比星(40 mg/m2d1～3),每3周給藥1次?；蛘咄負涮婵?1.0 mg/m2d1～5)，每3周給藥1次。對其中59名患者進行了療效評價，包括敏感復發(fā)SCLC患者36名，難治性復發(fā)SCLC患者23名。氨柔比星組客觀緩解率 (objective response rate，ORR)為38%,拓撲替康組為ORR為13%(P=0.039)。敏感復發(fā)的SCLC患者在兩組中的ORR分別為53%和21%；而難治性復發(fā)SCLC在兩組的ORR分別為17%和0%。氨柔比星組的中位無進展生存時間(PFS)和總生存期(OS)分別為3.5個月和 8.1個月；拓撲替康組的中位PFS和OS分別為2.2個月和8.4個月。其中氨柔比星組有1例試驗相關死亡的報道，為中性粒細胞減少繼發(fā)感染引起的[4]。

1.3 生長抑素類似物

生長抑素類似物(somatostatin，SST)為1類可抑制生長因子釋放的肽類內分泌激素，有兩種生物活性形式：SST14和SST28，分別由神經系統(tǒng)及消化系統(tǒng)產生。其作用與天然內源性生長抑素類似，但效應更強且持久。SST主要通過G蛋白偶聯(lián)受體家族發(fā)揮作用，該家族包括5個亞型，分別為SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5。SSTRs廣泛表達于不同的組織，包括多種腫瘤，例如SCLC[5]。Righi等[6]的1項研究分析了218例肺神經內分泌腫瘤(包括61例SCLC患者)組織中SSTR2和SSTR3的表達情況。該研究表明SSTR2和SSTR3在中低分化腫瘤組中的表達水平明顯高于高分化腫瘤組。由于生長抑素在體內半衰期很短，因此目前正在研究長效SST類似物的抗腫瘤活性，例如奧曲肽、蘭瑞肽以及最新的帕瑞肽，相關的臨床試驗正在進行[7-9]。

SST的抗腫瘤機制與抑制生長因子合成、誘導細胞凋亡和抗血管生成有關[8]。Greek等對SST聯(lián)合幾種抗腫瘤化療藥物在SCLC細胞的抗腫瘤作用進行了研究[10]，該研究表明，在化療前或化療后，聯(lián)合應用SST，可促進SCLC細胞的凋亡。另有一些文章提出SST在SCLC患者中具有的潛在的抗腫瘤活性[11-12]。現有的SST治療SCLC患者的臨床研究較少[13]。我們期待更多SST的研究，特別是關于SST在復發(fā)SCLC的二線化療中作用的研究，為復發(fā)SCLC的治療帶來新的方向。

1.4 依托泊苷

VP-16是細胞周期特異性抗腫瘤藥物，作用于晚S期或G2期，其作用位點是拓撲異構酶Ⅱ，形成1種藥物-酶-DNA三者之間穩(wěn)定的可裂性復合物，可干擾DNA拓樸異構酶Ⅱ(DNA topoisomeraseⅡ)，導致受損的DNA不能修復[14]。1項Ⅱ期臨床研究將79例治療難治性復發(fā)SCLC分為3組，分別按照300 mg/m2、600 mg/m2、900 mg/m2劑量給予依托泊苷單藥化療，4例獲得部分緩解，總的ORR僅為6%[15]。現有的研究結果提示在SCLC的二線化療中，依托泊苷的有效性還有待提高。依托泊苷單藥治療在SCLC的二線化療中還需要更多的探索和研究。

1.5 伊立替康

伊立替康(CPT-11)為半合成水溶性喜樹堿衍生物，是1種DNA拓撲異構酶I抑制劑，為S期周期特異性藥物，誘導DNA單鏈損傷、阻斷DNA復制在體內代謝為SN-38通過抑制人體細胞DNA復制所必須的拓撲異構酶I，誘導DNA單鏈損傷、阻斷DNA復制而產生細胞毒性。CPT-11除有抗腫瘤作用外還可抑制乙酰膽堿脂酶[2]。Masuda等在一項伊立替康單藥治療復發(fā)SCLC的Ⅱ期臨床研究中，將15例患者按照100 mg/m2的周劑量予以伊立替康單藥化療，其ORR在47%[16]。該研究證實伊立替康為有效的二線化療藥物，且ORR在二線藥物中有一定優(yōu)勢。

1.6 其他相關藥物

關于紫杉醇、吉西他濱、培美曲塞、吡鉑等藥物也有一些應用于復發(fā)SCLC的二線化療的研究，1項Ⅱ期臨床研究中應用紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療35例復發(fā)難治SCLC，ORR為73%，中期OS為31周，1年生存率為9%[17]；在應用吉西他濱治療27例復發(fā)SCLC(15例敏感復發(fā)SCLC，12例難治性復發(fā)SCLC)的1項Ⅱ期臨床研究中，以1 250 mg/m2的劑量d1d8天給藥，每3周1次，ORR為0，僅3例獲得了疾病穩(wěn)定[18]；在1項培美曲塞治療復發(fā)SCLC的臨床研究入組了43例SCLC患者(20例敏感復發(fā)SCLC，23例難治性復發(fā)SCLC)，所有患者均接受葉酸和維生素B12及地塞米松的預處理，以500 mg/m2的劑量，每3周給藥1次，共6周期。僅有1例獲得部分緩解，3例獲得病情穩(wěn)定[19]；吡鉑可用于改善鉑類耐藥，一項研究入組了77例鉑類耐藥的難治性SCLC，予以吡鉑單藥化療，3例部分緩解，33例獲得病情穩(wěn)定[20]。

總之，這些研究表明單藥治療在復發(fā)SCLC的治療中有效率較低，尤其是難治性復發(fā)SCLC患者，目前尚無充分的證據支持它們在常規(guī)應用于二線化療。

2 含鉑類藥物的聯(lián)合化療

對于敏感復發(fā)SCLC的二線治療，繼續(xù)選用鉑類為基礎的化療方案是1種潛在的策略。而這種治療策略尚未在世界范圍內被普遍認可，主要是由于相關的研究數據太少[21-22]。1項日本RCT入組了60例敏感復發(fā)SCLC，均為鉑類二聯(lián)方案治療90天后復發(fā)患者，隨機分為氨柔比星組與繼續(xù)以鉑類為基礎的二藥聯(lián)合方案組(簡稱鉑類組)。在57例參與評價的SCLC患者中，氨柔比星組ORR為67%，鉑類組ORR為43%，中位PFS分別為5.4個月和5.1個月。氨柔比星組約19%的患者發(fā)生Ⅲ°以上的中性粒細胞減少伴發(fā)熱，但均短暫且易控制。兩組均沒有試驗相關死亡[23]。

在上述研究中，鉑類為基礎的化療方案二線治療復發(fā)SCLC的ORR約40%，中位PFS在5個月左右，與文獻中拓撲替康或者氨柔比星相似甚至更優(yōu)。然而由于樣本量不足，亟待更大樣本量的Ⅲ期隨機臨床試驗來進一步證實。鉑類為基礎的二藥聯(lián)合方案只適合于一般身體條件良好的復發(fā)SCLC患者，也使得其應用于二線化療受到限制。

3 分子靶向治療

目前化療用于SCLC中的一線治療和二線治療中的緩解率已達到了一定的瓶頸。眾所周知，SCLC伴有大量的基因突變[24-25]。抑癌基因TP53和RB1為SCLC中最常出現的突變[26]。因此，靶向治療被認為是一種新的有潛力的SCLC治療方法。δ樣蛋白3(DLL3)是1種SCLC表達的新型靶標蛋白，其在大約2/3的SCLC患者中高表達,而在正常細胞并不表達。(rovalpituzumab tesirine,Rova-T)是針對這種蛋白的一類新型抗體-藥物偶聯(lián)物。以Rova-T治療60例接受過一線或二線化療的SCLC患者，以0.2 mg/kg的劑量給藥，每3周1次，連用3個周期；0.3 mg/kg的劑量給藥，每6周1次，連用2個周期，ORR為20%，在28例DLL3陽性的患者中為36%[27]。然而也有一些Ⅰ期或Ⅱ期的臨床研究結果不甚理想。這些研究表明大部分靶向藥物在二線治療未經過篩選的SCLC患者時效果較差[28]。

4 免疫治療

最近免疫治療在腫瘤治療領域發(fā)展迅速，例如相當熱門的細胞毒T淋巴細胞抗體-4(CTLA-4)和程序性死亡-1(PD-1)受體抗體。其中，可用于治療SCLC的單克隆抗體有nivolumab和pembrolizumab(CheckMate-032)研究[29]，旨在比較nivolumab聯(lián)合ipilimumab與nivolumab單藥方案治療含鉑兩藥聯(lián)合化療進展的晚期 SCLC。主要研究終點為ORR。截至 2015年 11月 6日，初步結果表明nivolumab單藥及nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療方案具有持續(xù)的抗腫瘤活性及可控的安全性，可為晚期SCLC患者提供新的治療方法。(NCT02481830)是一項隨機、開放、Ⅲ期臨床試驗，比較 nivolumab與化療(歐美為拓樸替康，日本為拓樸替康或氨柔比星)治療一線鉑類方案治療后復發(fā)的SCLC。其主要研究終點為OS，次要終點PFS和ORR。計劃入組480例，預計于 2019年11月完成[30]。免疫治療極具潛力，未來在大規(guī)模臨床驗證后，可能適用于難治性復發(fā)的SCLC，一定程度上改善其預后。

雖然SCLC的患者整體上對化療敏感，但是多數患者會復發(fā)，復發(fā)SCLC患者二線化療方案的選擇顯得尤為重要。對于復發(fā)SCLC的二線化療，現有的研究尚無法得出最佳方案。在世界范圍內，拓撲替康仍然是敏感復發(fā)SCLC患者二線化療的標準治療方案。氨柔比星也是一個很好的選擇，遺憾的是該藥目前僅在日本注冊。有時也可選擇鉑類為基礎的二線化療，但往往不是因為其效果好，而是由于可選擇的藥物不多。生長抑素類似物在SCLC的二線治療方向很有潛力，雖然相關研究較少、結果失敗的較多，我們仍對其未來感到樂觀。隨著新藥的不斷問世，SCLC的治療面臨著更多的新選擇，NCCN指南推薦行二線化療患者得到最大益處，因此，二線治療藥物的選擇主要參照患者對初次治療反應、身體狀況、藥物的不良反應、治療相關的費用、生活質量、家庭經濟水平等。