李寧，周平平，張春梅，孟召偉，賈強，王深，申一鳴，譚建

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津300052)

甲狀腺癌是近年來增長最快的惡性腫瘤之一[1]。甲狀腺癌根據(jù)組織學(xué)可以分為分化型甲狀腺癌(DTC)和未分化型甲狀腺癌，DTC又可以分為乳頭狀甲狀腺癌(PTC)和濾泡狀甲狀腺癌。研究[2]顯示，血清甲狀腺球蛋白(Tg)升高是DTC患者甲狀腺切除術(shù)后和131I治療過程中用于監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的敏感和特異性指標(biāo)。監(jiān)測血清Tg對DTC患者治療和隨訪有重要臨床價值，但部分DTC患者體內(nèi)存在甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)，會導(dǎo)致血清Tg測定值偏低甚至出現(xiàn)假陰性。血清中期因子(MK)是一種細(xì)胞因子，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、遷移、血管生成和抗細(xì)胞凋亡等生物特性，具有作為腫瘤生物學(xué)標(biāo)志物的潛能[3]。研究[4]發(fā)現(xiàn)，MK在PTC癌組織中高表達(dá)，且與PTC患者某些臨床病理參數(shù)相關(guān)。我們最近的研究[5]結(jié)果表明，對于因TgAb干擾而導(dǎo)致血清Tg假陰性的DTC轉(zhuǎn)移患者，MK是一種有效的血清標(biāo)志物。本研究對血清MK水平對PTC患者甲狀腺切除術(shù)后、131I治療過程中發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值進(jìn)行了評估，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年1月～2015年1月天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院收治的PTC患者241例，男36例、女205例，平均年齡47.31±13.06(17～77)歲。所有患者接受甲狀腺全切/次全切術(shù)和(或)頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，病理檢查證實為PTC，原發(fā)癌灶直徑及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分區(qū)明確，其中原發(fā)癌灶直徑>4 cm 31例(12.86%)，腫瘤多灶性90例(37.34%)，甲狀腺外浸潤103例(42.74%)，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1b者64例(26.56%)。根據(jù)2009年美國甲狀腺協(xié)會指南，結(jié)合患者甲功、頸部超聲、131I全身顯像、Tg、TgAb等相關(guān)檢查結(jié)果及患者自身狀態(tài)等實施個體化131I治療。

1.2 血清MK檢測及患者分組 在首次131I治療前(T1)、首次131I治療后10～12個月時(T2)，采用MK檢測試劑盒(ELISA法)檢測所有患者的血清MK，分別記為MK1、MK2。血清MK的正常值上限為508.57 pg/mL[8]。根據(jù)血清MK2水平將患者分成A、B、C組，血清MK2水平≤正常值上限者為A組，血清MK2水平>正常值上限且≤MK1者為B組，血清MK2水平>MK1>正常值上限者為C組。其中A組162例，血清MK2水平為135.02(65.65，320.84)pg/mL，血清MK1水平為222.58(87.20，612.44)pg/mL；B組53例，血清MK2水平為547.90(516.60，1221.00)pg/mL，血清MK1水平為582.16(529.76，1755.98)pg/mL；C組26例，血清MK2水平為2156.49(667.58，3172.43)pg/mL，血清MK1水平為1848.33(596.07，2925.65)pg/mL。我們定義在T2時經(jīng)131I全身顯像、頸部超聲、胸部CT等檢查發(fā)現(xiàn)新的攝131I病灶或Tg水平升高為新發(fā)轉(zhuǎn)移。根據(jù)分組結(jié)果，比較各組患者T2時新發(fā)轉(zhuǎn)移情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件。血清MK水平以中位數(shù)[M(P25,P75)]表示；計數(shù)資料比較用χ2檢驗。以A組為對照組，采用Cox回歸分析法計算B、C組患者新發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險比(HR)和95%置信區(qū)間(CI)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

241例PTC患者中，55例患者在T2時出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移灶，其中A組11例、B組28例、C組16例，C組患者T2時出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移灶者與A、B組相比，P均<0.01。

Cox回歸分析顯示，B組患者新發(fā)轉(zhuǎn)移的HR為3.374(P<0.05，95%CI為1.328～5.047)，C組患者新發(fā)轉(zhuǎn)移的HR為6.731(P<0.05，95%CI為3.121～14.800)。

3 討論

近年來，甲狀腺癌發(fā)病率顯著升高，2016年美國新發(fā)甲狀腺癌患者約6.4萬例，其中女性占76.7%[6]。中國甲狀腺癌發(fā)病率日益升高，2015年，每10萬人中甲狀腺癌新增病例為90例，其中男性22.2例，女性67.9例[1]。甲狀腺癌女性發(fā)病率顯著高于男性，且發(fā)病年齡呈年輕化趨勢。

Tg是一種大分子糖蛋白，以膠質(zhì)形式儲存在甲狀腺濾泡腔內(nèi)。生理狀態(tài)下，促甲狀腺激素(TSH)刺激甲狀腺細(xì)胞對Tg進(jìn)行重吸收，水解成三碘甲狀腺原氨酸和甲狀腺素釋放入血。少量生理性Tg也可由甲狀腺濾泡腔釋放到外周循環(huán)系統(tǒng)中，研究[7]發(fā)現(xiàn)，DTC患者的外周血中Tg水平顯著升高。做為甲狀腺腫瘤標(biāo)志物，血清Tg升高是DTC患者甲狀腺切除術(shù)后和131I治療過程中用于監(jiān)測復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的敏感和特異指標(biāo)[8]。血清Tg測定包括基礎(chǔ)Tg(TSH抑制狀態(tài)下)和刺激性Tg(TSH刺激狀態(tài)下)。研究[9]顯示，血清基礎(chǔ)Tg和刺激性Tg分別大于1 ng/mL和2 ng/mL時有發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。然而Tg可受多種因素影響，包括TSH、殘余甲狀腺組織、腫瘤惡性程度和TgAb等。生理狀態(tài)下，僅極少量Tg分泌進(jìn)入外周血，一般不會產(chǎn)生TgAb，但在Graves甲亢、亞急性甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎等疾病狀態(tài)下，甲狀腺濾泡破壞導(dǎo)致大量Tg釋放入血，刺激機體產(chǎn)生TgAb。研究[10]結(jié)果顯示，DTC患者血清TgAb陽性率可達(dá)25%，TgAb可與Tg特異性結(jié)合并干擾后者測定，常常導(dǎo)致Tg檢測值偏低甚至出現(xiàn)假陰性，嚴(yán)重影響病情評估的準(zhǔn)確性。

MK是1988年Kadomatsu等[11]在研究胚胎癌細(xì)胞分化過程中，通過篩選差異表達(dá)基因發(fā)現(xiàn)的。MK是可溶性分泌型細(xì)胞因子，可在外周血中檢測到。研究[12]發(fā)現(xiàn)，癌胚抗原(CEA)是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(CRC)監(jiān)測復(fù)發(fā)的標(biāo)志物，但CEA升高僅發(fā)生在55%～75%的復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性CRC患者中，而MK在所有轉(zhuǎn)移性CRC患者中均升高，臨床價值強于CEA。Zhu等[13]發(fā)現(xiàn)，在肝細(xì)胞癌組織以及血清樣品中MK水平顯著升高，MK診斷肝細(xì)胞癌的敏感性高于AFP，具有相似的特異性，且ROC分析顯示血清MK在區(qū)分早期肝細(xì)胞癌和小肝癌方面優(yōu)于AFP。此外，研究[14]發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌患者根治性切除術(shù)后血清MK水平顯著降低，當(dāng)腫瘤復(fù)發(fā)時再次升高，且在食管鱗狀細(xì)胞癌患者中也觀察到了類似現(xiàn)象。 近年來，有學(xué)者報道MK做為新的腫瘤標(biāo)志物在甲狀腺癌預(yù)測轉(zhuǎn)移中的價值。Shao等[4]檢測了200例PTC患者、60例甲狀腺腺瘤樣結(jié)節(jié)患者和40例癌旁正常甲狀腺組織標(biāo)本中MK的表達(dá)，結(jié)果顯示，PTC患者M(jìn)K陽性率和評分均高于甲狀腺腺瘤樣結(jié)節(jié)患者，存在甲狀腺外浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC患者M(jìn)K水平顯著高于無甲狀腺外浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC患者。本研究組[5]曾測定TgAb陽性(TgAb>40 IU/mL)、伴或不伴轉(zhuǎn)移的DTC患者M(jìn)K水平，結(jié)果表明，存在腫瘤轉(zhuǎn)移者M(jìn)K水平明顯高于無轉(zhuǎn)移者；ROC分析評估TgAb陽性時MK對DTC患者是否發(fā)生轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值，顯示當(dāng)MK截斷值為550.18 pg/mL時，ROC下面積為0.856，預(yù)測有無轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性為83.44%。這一研究表明，對于因TgAb陽性而影響血清Tg測定準(zhǔn)確性的DTC患者，MK可作為預(yù)測DTC患者發(fā)生轉(zhuǎn)移風(fēng)險的有效血清學(xué)指標(biāo)。本研究將241例PTC術(shù)后131I治療過程中的患者根據(jù)血清MK變化情況分成3組，結(jié)果顯示，B組患者新發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險是A組患者的3.374倍，C組患者新發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險是A組患者的6.731倍。以上結(jié)果表明，PTC術(shù)后131I治療過程中患者血清MK水平上升程度越大，患者發(fā)生腫瘤新發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險越高。

綜上所述，血清MK水平對PTC術(shù)后患者131I治療過程中新發(fā)轉(zhuǎn)移有一定的預(yù)測價值。PTC術(shù)后131I治療過程中患者血清MK水平上升程度越大，患者發(fā)生腫瘤新發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險越高。