精神分裂癥是一組多在青壯年發(fā)病的，病因未明的精神疾病，大多表現(xiàn)為緩慢起病，病程遷延進展。目前對于精神分裂癥，尚無徹底而有效的根治方法，總體療效不盡如人意[1]。臨床上有一些精神分裂癥患者主要表現(xiàn)為情感淡漠、言語貧乏、意志缺乏等陰性癥狀，此類患者治療難度更大，容易出現(xiàn)精神衰退，是出現(xiàn)精神殘疾的重要原因[2]。精神分裂癥患者長時間持續(xù)存在陰性癥狀，往往導致其社會功能嚴重損害，生活質(zhì)量顯著下降[3]。

θ短陣快速脈沖(TBS)模式作為重復經(jīng)顱磁刺激(rTMS)技術(shù)的新型刺激模式，通過模擬鼠探究行為中海馬神經(jīng)元棘波發(fā)放模式，誘導中樞神經(jīng)突觸傳遞的長時程增強效應，較常規(guī)模式更符合神經(jīng)元的放電模式，能更快速且可能更有效地減少皮質(zhì)活動過度，可以進一步改善精神分裂癥患者的幻聽等臨床癥狀[4]。本研究采用平行設計隨機雙盲對照研究探討TBS模式對于慢性精神分裂癥患者陰性癥狀以及社會功能的療效。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2014年9月～2017年2月于無錫市精神衛(wèi)生中心住院的精神分裂癥患者。入組標準:(1)符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版(DSM-Ⅳ)中精神分裂癥的診斷標準；(2)年齡18～60歲；(3)陽性和陰性綜合征量表(PANSS)中的陰性癥狀分量表分≥18分，并且陰性癥狀已持續(xù)存在6周以上；(4)病程>5年，精神癥狀穩(wěn)定(PANSS的陽性癥狀、陰性癥狀及一般精神病理3個分量表評分，各單項分均需<5分，且4分的單項分不超過2項)，患者服用的抗精神病藥物在劑量、種類方面近1個月內(nèi)穩(wěn)定不變[5]；(5)均獲得患者及家屬的知情同意。本研究共收集入組精神分裂癥患者60例。對照組有26例完成本研究，有4例患者在開始治療1周內(nèi)即脫落，脫落原因：3例因各種原因需要出院而不得不中斷治療，1例系患者治療過程中出現(xiàn)頭痛而要求停止rTMS治療。研究組有28例完成本研究，其中1例患者在開始治療1周后脫落，脫落原因為患者訴頭痛、睡眠減少，而拒絕繼續(xù)rTMS治療；1例患者在治療3周后脫落，脫落原因：精神癥狀明顯加重，需要調(diào)整精神科用藥。共54例患者完成本研究。研究組共28例,其中男19例，女9例，平均年齡(52.75±7.05)歲，病程(27.68±9.21)年,受教育年限(9.11±1.29)年，均為右利手。28例患者服用抗精神病藥種類及劑量：奧氮平10～20 mg/d、氨磺必利400～800 mg/d、利培酮2～6 mg/d、喹硫平400～800 mg/d、氯氮平125～250 mg/d、阿立哌唑15 mg/d、氯丙嗪200～300 mg/d、氟哌啶醇8 mg/d、齊拉西酮40 mg/d，等效劑量奧氮平(17.88±8.03)mg，服藥時間11～43年，其中有11例聯(lián)用兩種抗精神病藥。對照組共26例,男15例,女11例,平均年齡(53.50±5.50)歲,病程(27.54±9.92)年,受教育年限(9.27±1.82)年，均為右利手。26例患者的抗精神病藥物治療情況為:奧氮平5～20 mg/d、氨磺必利800 mg/d、利培酮2～7 mg/d、喹硫平400～800 mg/d、氯氮平25～400 mg/d、阿立哌唑5～30 mg/d、氯丙嗪250 mg/d、齊拉西酮80～160 mg/d，等效劑量奧氮平(20.84±7.93)mg，服藥時間10～40年，其中有14例聯(lián)用兩種抗精神病藥。兩組間年齡、受教育年限、病程、男女比例、等效劑量奧氮平、聯(lián)合用藥比例比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 實驗設計與評估 受試者按照隨機分組接受相應的rTMS干預(研究組)或偽刺激治療(對照組)，為了確保一致性，由同一位研究人員對所有受試者進行臨床癥狀的評定，兩組受試者在基線及治療后第2、4周末均給予PANSS、個人和社會功能量表(PSP)評估，并同時給予治療后需處理的不良反應癥狀量表(TESS)評估其安全性。

1.2.2 rTMS干預方法 采用丹麥Tonica Elektronik A/S 公司生產(chǎn)的型號Magpro R100重復經(jīng)顱磁刺激治療儀，干預部位為左側(cè)DLPFC，采用80%MT的刺激強度，每日1次，每次20 min。干預4周，每周5次，共20次。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后PANSS評分比較 對兩組間的PANSS總分及各分量表分分別進行重復測量的方差分析，結(jié)果顯示，陽性癥狀分量表分在治療前后比較差異均無統(tǒng)計學意義(F=65.188，P=0.057)，訪視時間與組別之間不存在交互作用(F=1.160，P=0.309)，說明陽性癥狀的改善程度不因分組的不同而不同。組間效應分析，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(F=1.104，P=0.748)，是否進行TBS刺激對陽性癥狀的改善沒有作用。通過球形檢驗的結(jié)果判斷重復測量數(shù)據(jù)之間存在相關(guān)性(P=0.000)，用reenhouse-Geisser對一元方差分析進行校正。PANSS陰性量表分在基線及治療后第2、4周末比較差異有統(tǒng)計學意義(F=138.527，P=0.000)，訪視時間與組別之間存在顯著交互作用(F=75.275，P=0.000)，說明陰性癥狀的改善因是否進行TBS刺激而不同。組間效應分析，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(F=16.759，P=0.000)，表明是否進行TBS刺激對陰性癥狀的改善有影響。見圖1。PANSS總分在基線及治療后第2、4周末比較差異有統(tǒng)計學意義(F=361.723，P=0.000)，訪視時間與組別之間存在交互作用(F=185.857，P=0.000)，說明精神癥狀的改善因是否進行TBS干預而不同。組間效應分析，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(F=24.177，P=0.000)，提示是否進行TBS刺激對精神癥狀的改善有影響。治療后第2、4周末，研究組PANSS總分及陰性癥狀分量表分較基線時下降 (P<0.05)。治療后第2、4周末，研究組PANSS總分及陰性癥狀分量表分均低于對照組(P<0.05)。見表1。

圖1 兩組在基線及治療后第2、4周末陰性量表分變化

2.2 兩組治療前后PSP評分比較 對兩組間的PSP量表給予重復測量的方差分析，結(jié)果顯示：通過球形檢驗的結(jié)果判斷重復測量數(shù)據(jù)之間存在相關(guān)性(P=0.000)，用reenhouse-Geisser對一元方差分析進行校正。在基線及治療后第2、4周末PSP量表評分差異有統(tǒng)計學意義(F=925.100，P=0.000)，線性模型差異有統(tǒng)計學意義(F=1 258.824，P=0.000)，表明有隨時間變化的趨勢，患者社會功能逐漸改善。訪視時間與組別之間存在交互作用(F=732.405，P=0.000)，說明社會功能的改善程度因分組的不同而不同。組間效應分析，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(F=15.113，P=0.000)，表明TBS刺激對社會功能的改善有作用。見圖2。治療后第4周末，研究組PSP評分較基線及治療后第2周末均升高(P<0.05)。治療后第4周末，研究組PSP評分高于對照組 (P<0.05)。見表1。

圖2 兩組在基線及治療后第2、4周末PSP量表分變化

表1 兩組各隨訪時點PANSS、PSP評分比較

注：與基線時比較，*P<0.05；與治療后第2周末比較，△P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.3 研究組PANSS陰性癥狀分量表分減分值與PSP減分值的相關(guān)性分析 PANSS陰性癥狀分量表分的減分值與PSP減分值從兩者的散點圖(見圖3)可見存在負相關(guān)，進一步進行Pearson相關(guān)性檢驗，PANSS陰性癥狀分量表分減分值與PSP減分值呈負相關(guān)(r=-0.574，P<0.01)。

圖3 PANSS陰性癥狀量表分減分值與PSP減分值相關(guān)散點圖

2.4 兩組TESS評分結(jié)果 在基線及治療后第2、4周末兩組TESS評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。在整個研究過程中,未見有誘發(fā)癲癇發(fā)作或類癲癇發(fā)作等嚴重不良反應，兩組患者治療期間出現(xiàn)的不良反應主要為頭痛或刺激部位疼痛，共12例，其中研究組7例(23.33%)，對照組5例(16.67%)，包括因此脫落的兩例在未經(jīng)處理的情況下停止治療后的1周內(nèi)，頭痛均得以緩解直至消失。

3 討論

rTMS是無創(chuàng)的腦刺激模式，無痛、不衰減、操作簡便，具有優(yōu)異的耐受性和安全性[6]，并且對精神分裂癥多種癥狀均有效，目前已成為研究熱點。TBS較常規(guī)模式更符合神經(jīng)元的放電模式，能對突觸可塑性產(chǎn)生更快、更持久的影響[7]，對精神分裂癥陰性癥狀具有改善作用[8]。

神經(jīng)生化和腦影像學研究提示，陰性癥狀可能與執(zhí)行功能紊亂和額葉皮質(zhì)活動減少有關(guān)，同時與多巴胺(Dopamine，DA)、去甲腎上腺素功能降低以及5-HT功能增強等亦有密切聯(lián)系。Vaiva G等[9]進行了一項研究，對62例精神分裂癥患者進行了SPECT檢測，結(jié)果顯示，以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者兩側(cè)額葉背外側(cè)皮質(zhì)靜息態(tài)大腦局部血流量(rCBF)下降。目前多數(shù)學者認為，左側(cè)前額葉背外側(cè)皮層DA功能低下與患者陰性癥狀有關(guān)。本研究結(jié)果提示：TBS治療精神分裂癥療效確切，特別是對陰性癥狀的改善比較明顯。究其原因，可能與TBS刺激左側(cè)前額葉背外側(cè)皮層，使局部代謝水平增高，多巴胺釋放增多，影響額葉皮質(zhì)局部興奮性和血流，使rCBF增加，進而改善陰性癥狀有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，在應用TBS模式干預4周后，從陽性癥狀來看兩組受試者并沒有差異，但研究組精神分裂癥患者的陰性癥狀卻有明顯改善，同時PANSS總分亦有明顯下降，陰性癥狀的組間比較差異有統(tǒng)計學意義。有研究顯示，TBS模式刺激精神分裂癥患者左側(cè)背外側(cè)前額葉(DLPFC)治療4周，PANSS總分、陰性癥狀分均有明顯下降[10～12]，支持本研究結(jié)果，說明TBS模式在改善陰性癥狀方面有良好的效果。本研究還發(fā)現(xiàn)，TBS模式在治療后第2周末PANSS陰性癥狀分較基線降低，說明TBS模式刺激治療2周起效，這與甘景梨等[12]所做的研究結(jié)果一致。另外，近年來，低頻經(jīng)顱磁刺激可以有效緩解精神分裂癥患者頑固性幻聽[13～15]已經(jīng)得到越來越多的證實。從本研究的結(jié)果來看，TBS模式的rTMS對精神分裂癥患者的陽性癥狀既沒有緩解，也沒有進一步惡化，這與鄭麗娜等[16]所做的研究結(jié)果一致。

本研究采用PSP來評定慢性精神分裂癥患者的社會功能。PSP是基于DSM-Ⅳ中“社會和功能障礙標準”開發(fā)的，是評估精神分裂癥患者社會功能的專業(yè)量表[17]。司天梅等[18]考察了PSP中文版在精神分裂癥患者中的信度和效度，結(jié)果表明PSP能夠有效評估急性期和穩(wěn)定期精神分裂癥患者的個人和社會功能，并且操作簡單，是一個簡潔、穩(wěn)定的工具，無論是在臨床實踐還是研究中都適用。從本研究可以發(fā)現(xiàn)，研究組和對照組的PSP評分，在治療4周后差異有統(tǒng)計學意義，提示TBS模式的rTMS能改善慢性精神分裂癥患者的社會功能。本研究用Pearson相關(guān)性檢驗發(fā)現(xiàn)，陰性癥狀分量表分減分值與PSP減分值呈負相關(guān)，提示精神分裂癥患者陰性癥狀改善程度與社會功能存在正相關(guān)。這與既往的大量研究結(jié)果一致。比如有學者曾對101例社區(qū)康復期精神分裂癥患者進行基線和6個月后的測評，發(fā)現(xiàn)陰性癥狀改善是精神分裂癥患者短期社會功能改善的最大預測因素[19]。本研究中陰性癥狀的改善在2周末起效，而PSP在治療4周后方有顯著性差異，提示TBS模式的rTMS對精神癥狀尤其是陰性癥狀的改善有助于患者社會功能的改善，從而使精神分裂癥患者更好地適應社會生活、回歸社會。

本研究樣本量相對不足，今后有必要進一步擴大樣本量，在刺激的部位、參數(shù)設置等方面進一步調(diào)整和優(yōu)化，開展多中心、大樣本的隨機對照試驗研究。同時本研究缺乏隨訪研究，對TBS模式的經(jīng)顱磁刺激治療陰性癥狀的效應持續(xù)時間缺乏了解，未來的研究中可以加入隨訪研究，以了解TBS模式的rTMS治療效果能否持續(xù)存在，能持續(xù)多久等問題。