方昱 王靜至 王開明

摘 要 糖尿病是一種由于胰島素分泌不足或外周組織對胰島素不敏感引起以持續(xù)的高血糖狀態(tài)為特征的代謝性疾病。當單純生活方式干預(yù)不能使血糖控制達標時，即需要開始藥物治療。就目前形勢而言，除胰島素外口服降糖藥物的發(fā)展相當迅速，新藥也是層出不窮，我們將結(jié)合此類治療藥物的藥理作用分類，來了解目前口服降糖藥的應(yīng)用情況并介紹其研究進展。

關(guān)鍵詞 糖尿病 口服降糖藥物 應(yīng)用進展

中圖分類號：R977.15 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）01-0017-03

New progress in oral hypoglycemic drugs

FANG Yu*， WANG Jingzhi， WANG Kaiming

（Department of Pharmacy， Shanghai Tongji Hospital， Shanghai 200065， China）

ABSTRACT Diabetes mellitus is a metabolic disease characterized by a persistent hyperglycemic state due to inadequate insulin secretion or peripheral insulin sensitivity. When lifestyle intervention alone does not allow glycemic control to be achieved， medications need to be started. As far as the current situation is concerned， oral hypoglycemic drugs except insulin have been rapidly developed and new drugs are emerging one after another. We will combine the classification of pharmacological effects of these therapeutic drugs to understand the current application of oral hypoglycemic drugs and introduce their research progress.

KEy WORDS diabetes； oral hypoglycemic drugs； application progress

糖尿病是目前威脅人類健康的主要疾病之一。2016年4月6日，世衛(wèi)組織（WHO）首次發(fā)布了全球糖尿病報告，結(jié)果令人震驚。報告顯示：全世界有超過4億人患有糖尿病，占全球總?cè)丝诘?.5%；成年患者近40年內(nèi)增加了3倍，其中多數(shù)在發(fā)展中國家[1]。我國學(xué)者報道的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示我國糖尿病患病率約為9.7%[2]。糖尿病是治療費用非常昂貴的疾病之一，一旦發(fā)現(xiàn)患病，必須終身服用藥物，因為目前無法根治該疾病。糖尿病可分為胰島素依賴型糖尿病（IDDM，1型）和非胰島素依賴型糖尿?。∟IDDM，2型）。在數(shù)量急劇增加的糖尿病患者中，2型糖尿病至少占患者的90%以上，他們以口服降糖藥物治療為主。本文將簡單綜述一下目前口服降糖藥物應(yīng)用方面的新進展。

1 降糖藥類別

1.1 磺酰脲類

磺酰脲類藥物是應(yīng)用最早、品種最多、臨床應(yīng)用也最廣泛的口服降糖藥，近年研制的格列美脲則以其用藥劑量小、具有一定的改善胰島素抵抗作用、減少胰島素用量而被稱為第三代磺酰脲類藥物。目前常見的種類有格列本脲、格列吡嗪、格列奇特、格列喹酮、格列美脲等。

磺酰脲類的作用機制是刺激胰島β細胞釋放胰島素，當這類藥物和胰島β細胞上的磺酰脲受體結(jié)合后，可以阻滯和受體相偶聯(lián)的ATP敏感鉀通道從而阻止鉀外流，導(dǎo)致細胞膜去極化，增強了電壓依賴性鈣通道的開放，促進了胞外鈣內(nèi)流。胞內(nèi)游離鈣濃度增加之后，進而可觸發(fā)胰島素的釋放[3]。除此之外，磺脲類藥物近年來被證實可以在胰腺外起效，促進人體對葡萄糖的利用。格列美脲可以插入脂肪細胞和肌肉細胞細胞膜上的特定脂筏區(qū)域，引起細胞內(nèi)蛋白磷酸化酶的活化，進而激活糖原合成酶，促進周圍組織利用葡萄糖[4]。

相對而言，磺脲類藥物易引發(fā)低血糖，并可增加體質(zhì)量，而且這些癥狀往往與藥物本身的特性相關(guān)，研究顯示格列本脲導(dǎo)致的低血糖風險較高[5]，而格列吡嗪引起的體質(zhì)量增加較多[6]。而相對于糖尿病患者來說，體重增加和低血糖是禁忌，所以在使用此類藥物時，需密切注意血糖和體重；并且，長時間使用此類藥物或許會出現(xiàn)繼發(fā)性失效。由于磺脲類藥物主要通過刺激β細胞釋放胰島素起效，而長期的刺激可能會使β細胞功能繼發(fā)性衰竭[7]，致使該類藥物刺激無效。因為磺酰脲類降糖藥物降糖機制主要是刺激胰島素分泌，所以對有一定胰島功能者療效較好。

1.2 雙胍類

雙胍類降糖藥治療2型糖尿病已經(jīng)有50多年，目前常見的代表藥有二甲雙胍和苯乙雙胍，臨床上常用的是二甲雙胍。雖然有許多新型降糖藥的產(chǎn)生，但是二甲雙胍依舊是治療糖尿病的一線治療藥物。雙胍類的作用機制是促進脂肪組織攝取葡萄糖，降低葡萄糖在腸的吸收及糖原異生，抑制胰高血糖素釋放等。

臨床上首選雙胍類降糖藥是因為，該類藥物不像磺酰脲類藥物一樣需要刺激胰島β細胞分泌胰島素，并且可以降低糖合血紅蛋白，但卻充分利用了內(nèi)源性胰島素，所以針對依賴胰島素的患者也是可以和胰島素合用的。二甲雙胍可降低糖化血紅蛋白（HbA1c），英國所做的一項前瞻性研究證實：二甲雙胍具有降低HbA1c的能力，與磺脲類藥和胰島素相同但不增加體重[8]。有研究表明二甲雙胍可以降低糖尿病前期人群發(fā)展為2型糖尿病的風險[9]。

1.3 胰島素增敏劑

此為一類具有2，4-二酮噻唑烷結(jié)構(gòu)的化合物，包括吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮等，是一類新型的胰島素增敏劑，能顯著改善胰島素抵抗及相關(guān)代謝紊亂，對2型糖尿病及其心血管并發(fā)癥均有明顯療效。可以單用，也可用磺脲類，雙胍類或胰島素聯(lián)用。有肝臟病或心功能不全者者不宜應(yīng)用。目前臨床上使用較多的藥物為吡格列酮。

1.4 α-葡萄糖苷酶抑制劑與餐時血糖調(diào)節(jié)劑

α-葡萄糖苷酶抑制劑通過抑制小腸黏膜刷狀緣的α-葡萄糖苷酶以延緩碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖。主要特點包括平穩(wěn)降糖、安全性高，以及可降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生率，是少數(shù)可干預(yù)糖耐量受損的口服降糖藥之一。常用的α-葡萄糖苷酶抑制劑主要是阿卡波糖、伏格列波糖。

瑞格列奈1998年作為“第一個餐時血糖調(diào)節(jié)劑”上市。它是一種促胰島素分泌劑，最大的優(yōu)點就是能夠促進患者胰島素生理性分泌曲線的恢復(fù)。其作用機制是通過與胰島β細胞膜上的特異性受體結(jié)合，促進與受體偶聯(lián)的ATP敏感性鉀離子通道關(guān)閉，抑制鉀離子從β細胞外流，使細胞膜去極化，從而開放電壓依賴的鈣離子通道，使細胞外鈣離子進入胞內(nèi)，促進儲存的胰島素分泌。該類藥物要比磺酰脲類起效快，但作用時間短，因此可以模仿胰島素的生理性分泌，進而有效地控制餐后高血糖。據(jù)臨床試驗，該藥物單藥的降糖效果不如磺酰脲類藥物，所以該類藥物經(jīng)常和其他降糖藥一起使用。代表藥物瑞格列奈餐前即刻口服，每次主餐時服，不進餐不服。另外，還有那格列奈作用與瑞格列奈相似。

1.5 DPP-4抑制劑

口服降糖藥物發(fā)展到今天，新藥也是層出不窮，DPP-4抑制劑就是比較具有代表性的一類藥物。DPP-4抑制劑即二肽基肽酶-4抑制劑，是一類治療2型糖尿病的藥物，代表藥物有西格列汀（sitagliptin）、維格列?。╲ildagliptin）、沙格列?。╯axagliptin）等。

在對2型糖尿病臨床治療研究過程中，發(fā)現(xiàn)胰高糖素樣肽1可以保護患者的心血管功能，也可以降低心血管疾病的風險，并且提高患者的生存質(zhì)量。將DPP-4抑制劑應(yīng)用于2型糖尿病的臨床治療不但能起到降糖的作用，而且可有效改善患者心血管功能，具有抗炎，降壓的作用[10]。雖然DPP-4抑制劑是以控制患者血糖水平指標為目的，但也會使患者出現(xiàn)低血糖的風險[11-12]。

2 聯(lián)合用藥

2型糖尿病的治療方案在全世界的范圍之內(nèi)基本是統(tǒng)一的，每隔幾年就會有新版本的診療指南出現(xiàn)。聯(lián)合用藥就是在過去指南版本提倡的單藥階梯式治療基礎(chǔ)上發(fā)展而來，它是對糖尿病不斷深入認識的結(jié)果[13-15]。聯(lián)合用藥的好處可以用兩句話概括：協(xié)同加強效果，互補完善機制。臨床上經(jīng)常聯(lián)合兩種藥物來治療，也會使用三種藥物聯(lián)合，但后者很少用。

二甲雙胍除與常用的胰島素聯(lián)用外，其他常見組合如下。

1）二甲雙胍與磺酰脲類組合 這兩種藥物的聯(lián)合協(xié)同加強了降低血糖的強度，十分常見并且很經(jīng)濟實惠。如：二甲雙胍和格列本脲、二甲雙胍和格列齊特、二甲雙胍和格列吡嗪等。單單服用二甲雙胍一般是不會產(chǎn)生低血糖的，但是磺酰脲類經(jīng)常會產(chǎn)生低血糖，所以這兩種藥物聯(lián)用后，雖然降低血糖得到了加強，與此同時，低血糖的發(fā)生率可能會變高。近年研制的第三代磺酰脲類藥物格列美脲很少會發(fā)生低血糖的現(xiàn)象，所以這兩種藥物的聯(lián)合值得提倡。除此之外，二甲雙胍還有有減少體重的作用，磺酰脲類可以增加體重，這兩種聯(lián)用可以平衡一下體重。

2）二甲雙胍與胰島素增敏劑組合 比如與羅格列酮或吡格列酮。二甲雙胍可以提高胰島素敏感性，而且具有改善胰島素抵抗的作用，這兩類藥物的聯(lián)用主要針對肥胖的以胰島素抵抗為病因的患者。所以，臨床上研究出二甲雙胍與吡格列酮的復(fù)方制劑，目的是為了加強改善胰島素敏感性，便利患者。

3）二甲雙胍與阿卡波糖聯(lián)合 這兩種藥物聯(lián)用有一個明顯的優(yōu)點是抑制食欲，可以很全面的控制體重及血糖。不過也有缺點，臨床上反映胃腸道反應(yīng)比單藥使用要明顯，導(dǎo)致有些患者不耐受從而停藥。

4）二甲雙胍與DPP-4抑制劑組合 DPP-4抑制劑可以使DPP-4失活，減少對胰高血糖素樣肽（GLP）的降解，從而發(fā)揮積極的降糖作用[16-17]。西格列汀能夠單獨應(yīng)用于2型糖尿病的治療，還可與基礎(chǔ)胰島素或其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用，口服生物利用度較好，并且日常進食對藥物吸收并無明顯影響[18-19]。此外在藥效學(xué)方面，因其具有較長的半衰期，可抑制DPP-4酶的活性，2型糖尿患者只需每天給藥1次[20]。經(jīng)過多項多中心臨床研究結(jié)果的驗證，DPP-4抑制劑的藥物不良反應(yīng)較小，患者應(yīng)用時不發(fā)生明顯的胃腸道反應(yīng)和機體其他系統(tǒng)的不良反應(yīng)[21]。在各項試驗階段，退出試驗的病例數(shù)很少，用藥順應(yīng)性較好[22]。因為西格列汀80%原型經(jīng)腎臟排泄，因此在中重度腎功能不全患者中，推薦適當調(diào)整西格列汀劑量[23]。維格列汀與西格列汀禁用于嚴重肝功能不全患者，在輕、中度肝功能不全患者中使用無需調(diào)整劑量[24]。目前臨床已開始應(yīng)用西格列汀與二甲雙胍的復(fù)方制劑。

3 結(jié)語與展望

近年來，糖尿病的藥物治療趨于平緩和規(guī)律，這與部分研究結(jié)果也相吻合[25]。大部分治療手段都較成熟，所以臨床上因糖尿病急性并發(fā)癥引起的死亡已不多見，而其慢性并發(fā)癥則成為對糖尿病患者健康和生命構(gòu)成嚴重威脅的主要禍首。在眾多慢性并發(fā)癥中，心血管疾病是糖尿病患者的主要死因，大慶隨訪23年的研究發(fā)現(xiàn)，心血管死亡約占所有原因?qū)е滤劳龅?0%[26]。2017年9月，新型口服降糖藥鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體2（SGLT-2）抑制劑恩格列凈（empagliflozin）已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準在中國大陸上市，成為目前唯一被嚴格循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實能顯著降低患者心血管風險的口服降糖藥。其大規(guī)模心血管安全性循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果表明，與安慰劑組相比，伴心血管疾病的2型糖尿病患者應(yīng)用恩格列凈治療可顯著降低主要復(fù)合心血管終點事件的發(fā)生率14%，降低心血管死亡率38%[8]。綜上所述，隨著我國醫(yī)療事業(yè)的壯大，各種新型藥物的產(chǎn)生為糖尿病的治療開辟了新的途徑，改善了各種舊藥存在的一些隱患。在如今，糖尿病患者每天都在增長，相信在不久的將來，更多新型的糖尿病治療藥物會不斷產(chǎn)生，使糖尿病的治療更加合理，更加安全。

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