盛琦威，俞婷婷，崔冬梅

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310014）

0 前言

傳統(tǒng)的偶聯(lián)反應(yīng)常常需要將反應(yīng)物預(yù)先官能化，這使得原子利用率較低，反應(yīng)的應(yīng)用范圍受到了局限，而通過過渡金屬催化碳?xì)滏I活化來實(shí)現(xiàn)偶聯(lián)反應(yīng)則在很大程度上解決了這一難題。過渡金屬催化碳?xì)浠罨磻?yīng)具有原子經(jīng)濟(jì)性高、合成路線簡短等優(yōu)點(diǎn)[1]，因此，被廣泛應(yīng)用到天然產(chǎn)物、功能材料等的合成中，已經(jīng)成為有機(jī)化學(xué)研究的熱點(diǎn)之一[2-3]。

金屬催化碳?xì)滏I活化反應(yīng)中常用的催化劑是鈀、銠等貴金屬及銅、鐵等廉價金屬。碳?xì)浠罨磻?yīng)中除了催化劑是至關(guān)重要的，另外不可或缺的就是導(dǎo)向基團(tuán)。根據(jù)作用機(jī)制的不同，碳?xì)浠罨磻?yīng)可以分為兩大類：第一類為不含導(dǎo)向基團(tuán)的碳?xì)浠罨?，第二類是有?dǎo)向基團(tuán)的碳?xì)浠罨Ｆ渲?，第二類碳?xì)浠罨磻?yīng)因在導(dǎo)向基團(tuán)的輔助作用可以實(shí)現(xiàn)定向活化，具有更高的區(qū)域選擇性和立體選擇性[4]，越來越受化學(xué)研究者們的青睞。本文對含有導(dǎo)向基團(tuán)的金屬催化芳烴碳?xì)滏I活化反應(yīng)的研究進(jìn)行歸納綜述。

1 碳?xì)滏I活化反應(yīng)

1.1 吡啶導(dǎo)向的碳?xì)滏I活化反應(yīng)

1963年，Dubeck等[5]率先發(fā)表了含氮原子結(jié)構(gòu)作為導(dǎo)向基團(tuán)的相關(guān)報道，接下來的幾十年里，越來越多的含氮結(jié)構(gòu)作為導(dǎo)向基團(tuán)被應(yīng)用到碳?xì)浠罨磻?yīng)中，其中苯基吡啶作為底物的報道相對較多。1968年，Kasahara小組[6]發(fā)現(xiàn)，在鈀作用下，以吡啶為導(dǎo)向基團(tuán)，苯基鄰位發(fā)生碳碳偶聯(lián)反應(yīng)，從這以后，大量關(guān)于吡啶作為導(dǎo)向基團(tuán)的研究被報道出來。

1998年，Qi等[7]以金屬銠為催化劑，2-聯(lián)苯吡啶和有機(jī)錫試劑在120℃下反應(yīng)生成芳基鄰位單取代產(chǎn)物和雙取代產(chǎn)物，主要以單取代產(chǎn)物為主。

圖1

Dick 等[8]在 2004 年報道了 Pd（OAc）2催化苯基鄰位碳?xì)滏I活化的乙?；磻?yīng)，其中PhI（OAc）2為該反應(yīng)的氧化劑，乙酸既是溶劑也是反應(yīng)物，該小組還提出了PdI/PdIV機(jī)理，認(rèn)為過渡金屬先和碳?xì)滏I絡(luò)合形成環(huán)鈀中間體，再在氧化劑作用下二價鈀被氧化成四價鈀，最后經(jīng)還原消除生成目標(biāo)化合物。

緊接著在2005年，Shabashov團(tuán)隊[9]也以醋酸鈀為催化劑，報道了苯基吡啶和碘苯類化合物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)的方法，研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)獗讲煌瑫r，相應(yīng)生成的產(chǎn)物可能是以單芳基化產(chǎn)物為主，也可能以雙芳基化產(chǎn)物為主。

圖2

圖3

除了單取代和雙取代問題的存在，底物自身發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)也是碳?xì)浠罨磻?yīng)研究中值得注意的。Guo小組[10]在2009年就報道了以[Ru（pcymene）Cl2]2為催化劑，F(xiàn)eCl3為氧化劑，2-苯基吡啶自身發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)的研究。

1.2 吡唑?qū)虻奶細(xì)滏I活化反應(yīng)

2004年，Dick等[10]報道了吡唑環(huán)作導(dǎo)向基團(tuán)的碳?xì)浠罨磻?yīng)，反應(yīng)以Pd（OAc）2為催化劑，PhI（OAc）2為氧化劑，與吡咯環(huán)相連的苯環(huán)鄰位碳?xì)浒l(fā)生乙酰化反應(yīng)，反應(yīng)收率中等。同時，該小組還研究了喹啉導(dǎo)向的sp3碳?xì)浠罨磻?yīng)。

圖5

1.3 嘧啶導(dǎo)向的碳?xì)滏I活化反應(yīng)

2009年，Kakiuchi等[11]報道了以 PdCl2為催化劑，2-聯(lián)苯嘧啶與鹵化氫發(fā)生鹵化反應(yīng)的方法，反應(yīng)收率高達(dá)90%。不過值得一提的是該小組采用的是電化學(xué)氧化方法，該方法使碳?xì)浠罨磻?yīng)更高效，且沒有副產(chǎn)物的生成。

圖6

1.4 酰胺導(dǎo)向的碳?xì)滏I活化反應(yīng)

2006年，Daugulis小組[12]以芳基酰胺和碘苯為原料，醋酸鈀作催化劑，在酰胺的導(dǎo)向作用下芳基鄰位發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，該小組發(fā)現(xiàn)通過調(diào)節(jié)溶劑和控制反應(yīng)時間可以選擇性生成單芳基產(chǎn)物或雙芳基產(chǎn)物。

圖7

1.5 磺酰胺導(dǎo)向的碳?xì)滏I活化反應(yīng)

1998年，Miura等[13]以苯磺酰類化合物和烯烴類為原料，磺酰胺作導(dǎo)向基團(tuán)，Pd（OAc）2和Cu（OAc）2共同催化苯環(huán)鄰位碳?xì)滏I活化發(fā)生烯烴化反應(yīng)，生成的化合物最后成環(huán)。該反應(yīng)中磺酰胺起到了輔助作用，所以只有苯環(huán)鄰位發(fā)生反應(yīng)，且合成的產(chǎn)物收率普遍較好。

圖8

1.6 羧基導(dǎo)向的碳?xì)滏I活化反應(yīng)

2009 年，Yu 等[14]報道了以 Pd（OAc）2作催化劑，苯甲酸鄰位引入羥基的研究。同時，經(jīng)同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)證明，氧氣直接氧化芳鈀中間體得到了目標(biāo)產(chǎn)物。

2013 年，Martin 等[15]報道了以 Cu（OAc）2作催化劑，苯甲酸苯基上引入了羥基的方法，該方法反應(yīng)條件溫和，底物適用范圍廣泛。

圖9

圖10

1.7 羰基導(dǎo)向的碳?xì)滏I活化反應(yīng)

1999年，Satoh小組[16]最先報道了Pd催化羰基導(dǎo)向的碳?xì)浠罨磻?yīng)，該反應(yīng)同時有sp2和sp3碳?xì)浠罨杂卸喾N取代化合物生成。

圖11

2 總結(jié)

與傳統(tǒng)的構(gòu)建碳碳、碳雜鍵方法相比，碳?xì)滏I活化反應(yīng)在區(qū)域選擇性和收率等方面都有著明顯的優(yōu)勢，因此通過直接活化碳?xì)滏I的偶聯(lián)反應(yīng)成了有機(jī)化學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。其中常見的導(dǎo)向基團(tuán)有吡啶、酰胺、嘧啶、羥基等，這些結(jié)構(gòu)都有一個共同點(diǎn)：都有具有孤對電子的氮、氧等原子。這些富電子原子可以與金屬催化劑進(jìn)行配位，形成五元或六元環(huán)金屬化中間體，從而達(dá)到選擇性活化碳?xì)滏I的效果。隨著碳?xì)浠罨磻?yīng)的研究越來越成熟，更多含氮、含氧、含硫結(jié)構(gòu)的官能團(tuán)將作為導(dǎo)向基團(tuán)被應(yīng)用到碳?xì)浠罨磻?yīng)中。