顧瑜尉，原浩杰，李雙雙

(國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作江蘇中心，江蘇 蘇州 215163)

細(xì)菌纖維素(Bacterial Cellulose)是由生長在液態(tài)含糖基質(zhì)中的細(xì)菌產(chǎn)生的，并分泌到基質(zhì)中的纖維素成分，它不是細(xì)菌細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)成分，而屬于一種胞外產(chǎn)物。為了與植物來源的纖維素進行區(qū)分，將其命名為“細(xì)菌纖維素”，或稱為“微生物纖維素”。

英國科學(xué)家Brown于1866年首次報道了木醋桿菌能合成纖維素[1]。近幾十年，科學(xué)家們投入了大量研究之后，細(xì)菌纖維素的性能被開發(fā)出來，逐漸成為世界上公認(rèn)的性能優(yōu)異的新型生物學(xué)材料。由于細(xì)菌纖維素的性能突出，目前細(xì)菌纖維素已成為國內(nèi)外生物材料的研究熱點之一。

能合成纖維素的微生物主要有醋酸菌屬(Acetobacter)，農(nóng)桿菌屬(Agrobacterium)，假單胞桿菌屬(Pseudomonas)，無色桿菌屬(Achromobacter)，產(chǎn)堿桿菌屬(Alcaligcncs)，氣桿菌屬(Aerobacter)，固氮菌屬(Azotobacter)，根瘤菌屬(Rhizobium)和八疊球菌屬(Sarcina)，其中木醋桿菌是合成纖維素能力最強的細(xì)菌[2]。

細(xì)菌纖維素與植物或海藻等產(chǎn)生的天然纖維素化學(xué)組成相似，但它的物理、化學(xué)和機械性能具有許多獨特的性質(zhì)：超細(xì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)；高拉伸強度和彈性模量，機械性能優(yōu)異；高親水性，其內(nèi)部形成許多通道，有良好的透氣、吸水、透水性能，能吸收60～700倍于其干重的水分，具有持水性和高濕強度；較高的生物相容性，適應(yīng)性和良好的生物可降解性；較好的形狀維持能力和抗撕力，比聚乙烯膜和聚氧乙烯膜要強數(shù)倍；生物合成時性能和形狀的可調(diào)控性。采用不同的培養(yǎng)方法和條件，可得到化學(xué)性質(zhì)不同的細(xì)菌纖維素，可作為生物醫(yī)學(xué)材料，可利用廣泛的原料進行生產(chǎn)，提取過程簡單。

由于細(xì)菌纖維素的這些突出性能，細(xì)菌纖維素在生物材料方面的應(yīng)用也非常廣泛，例如可以作為醫(yī)用敷料、組織工程支架、生物支架、人工血管、抗菌材料、器官修復(fù)材料、水凝膠、面膜等。

在專利申請方面，隨著細(xì)菌纖維素發(fā)酵培養(yǎng)技術(shù)的逐漸發(fā)展成熟以及人們對于細(xì)菌纖維素不同性能的訴求，細(xì)菌纖維素的培養(yǎng)方法和產(chǎn)品也不斷創(chuàng)新，科學(xué)家們以不斷的實踐使得細(xì)菌纖維素的培養(yǎng)技術(shù)得到了很大的改進和提高，因此在專利申請領(lǐng)域，專利申請的數(shù)量以及質(zhì)量都在不斷的提高。但是對于精細(xì)化、專業(yè)化程度越來越深的今天來說，無論從培養(yǎng)技術(shù)還是新產(chǎn)品的角度，發(fā)酵生產(chǎn)細(xì)菌纖維素還存在著很多可以細(xì)細(xì)挖掘的空間。所以，從專利技術(shù)領(lǐng)域?qū)?xì)菌纖維素作出全面、準(zhǔn)確的總結(jié)對于將來細(xì)菌纖維素在生物材料中的發(fā)展存在一定的指導(dǎo)意義。

1 專利申請分布分析

1.1 整體趨勢分析

在中外文專利數(shù)據(jù)庫中，通過檢索共獲得發(fā)酵生產(chǎn)細(xì)菌纖維素材料的相關(guān)專利申請270余篇(截止2018年底)。國外自1982年開始，由強生公司進行了燒燙傷敷料相關(guān)內(nèi)容的申請，之后陸陸續(xù)續(xù)存在少量申請，從2006年至2009年，申請量逐漸增多，2010年后則逐漸維持在相對穩(wěn)定的數(shù)量。而中國最早的專利于2006年由東華大學(xué)進行了人造皮膚用細(xì)菌纖維素濕膜相關(guān)內(nèi)容的申請，并在2008年開始，申請量呈大量增長趨勢，隨后一直維持著較多的申請數(shù)量。

1.2 專利申請出產(chǎn)國分布

在申請的數(shù)量中，排名前三者分別為中國、美國和歐洲，占總標(biāo)引文獻量的77.5%。其中，中國的申請量達59.4%，展現(xiàn)了我國對于新材料研究的熱衷，雖然我國在專利申請的數(shù)量上占優(yōu)，但數(shù)量參差不齊，更多的專利內(nèi)容仍然停滯在基礎(chǔ)研究上，應(yīng)重視提高專利申請質(zhì)量，只有高價值的專利才能將研究成果轉(zhuǎn)換為有效的知識產(chǎn)權(quán)成果，提高我國的核心競爭力。其次，美國申請人占比為9.6%，歐洲申請人占比為8.5%。另外，韓國、巴西、中國臺灣地區(qū)、日本、加拿大等其他國家和地區(qū)對于發(fā)酵生產(chǎn)細(xì)菌纖維素材料也存在著一定的研究。

1.3 專利申請人分布

專利申請人的類型大致可分為科研院所、企業(yè)與個人。中國申請的主體是國內(nèi)的科研院所，其次是企業(yè)和個人。在國外申請人中，企業(yè)和科研院所的占比為60.1%和33.7%，而國內(nèi)申請人中企業(yè)和科研院所的占比為35.3%和58.1%，說明了國內(nèi)從科研成果轉(zhuǎn)化為經(jīng)濟效益的能力還不如國外，也就是說，國外申請人顯然更關(guān)注市場的實際需求，以市場為導(dǎo)向進行技術(shù)開發(fā)，而我國在該領(lǐng)域的研究可能更著眼于理論層面，在技術(shù)本身的改進或者應(yīng)用方面有更系統(tǒng)化的研究。因此，在市場經(jīng)濟為主導(dǎo)的大環(huán)境下，我國亟需加快轉(zhuǎn)型，將真正有用的新技術(shù)、新材料應(yīng)用到實際生產(chǎn)當(dāng)中去。

專利申請人是研發(fā)的主體，對于中國申請而言，排名前幾位的分別是：東華大學(xué)，海南光宇生物科技有限公司和天津大學(xué)。東華大學(xué)為國內(nèi)老牌紡織專業(yè)名校，是國內(nèi)最先涉足細(xì)菌纖維素領(lǐng)域的申請人之一。海南光宇生物科技有限公司主營業(yè)務(wù)為醫(yī)用耗材、創(chuàng)傷燙傷敷料、化妝品等，自公司成立以來，其在生物纖維素的研發(fā)和應(yīng)用上均處于全國領(lǐng)先地位。天津大學(xué)的紡織系也是較為出名的專業(yè)，其在細(xì)菌纖維素的研究上也有一定的深度與創(chuàng)新。相對于國內(nèi)申請人的集中，國外申請人分布較為分散，數(shù)量較多的有法國的歐萊雅、韓國的愛茉莉太平洋、法國的SOFRADIM公司，前兩者主要研究了發(fā)酵生產(chǎn)細(xì)菌纖維素材料在化妝品中的應(yīng)用，后者主要研究了在支架、組織修復(fù)材料中的應(yīng)用。

2 專利申請中的技術(shù)分析

2.1 發(fā)酵生產(chǎn)細(xì)菌纖維素的主要應(yīng)用

根據(jù)應(yīng)用種類的不同，細(xì)菌纖維素在生物材料中的應(yīng)用主要可以分為敷料、組織工程材料或支架、化妝品、水凝膠和人工血管。其中，醫(yī)用敷料、組織工程材料或支架兩者所占的比例最大，其次為化妝品，水凝膠、人工血管、以及其他類型的應(yīng)用占較小比例。組織工程材料或支架主要由科研院所申請，其合成工藝復(fù)雜、造價高，尚處于實驗室研發(fā)階段，轉(zhuǎn)化為實際應(yīng)用還有很長的路要走。而醫(yī)用敷料和化妝品等因為制備合成相比而言較為簡單，因此目前已經(jīng)走向產(chǎn)業(yè)化。所以就申請量最多的醫(yī)用敷料以及化妝品為例，進行較為細(xì)致的分析。

2.2 醫(yī)用敷料技術(shù)走向分析

第一篇燒燙傷敷料的應(yīng)用由強生公司于1982年申請(公開號：US4588400A)，在由葡萄糖、蛋白胨、酵母提取物、磷酸氫二鈉、檸檬酸、去離子水，調(diào)節(jié)pH值=6.0得到的培養(yǎng)基中培養(yǎng)木醋桿菌所獲得，并直接用作燒燙傷敷料。之后類似的醫(yī)用敷料還有波蘭羅茲工業(yè)大學(xué)(公開號：PL212003B1)、美國XYLOS公司(公開號：US2004142019A1)、上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院(公開號：CN101509026A)等的申請。2006年加拿大AXCELON公司的申請(公開號：US2009220560A1)首次將細(xì)菌纖維素浸漬于含有納米銀的溶液，而獲得了負(fù)載納米銀的抗菌敷料。通過浸漬負(fù)載不同功能性成分而制備具有相應(yīng)作用的細(xì)菌纖維素敷料的技術(shù)逐漸發(fā)展起來，類似的技術(shù)還有美國UT-巴特勒公司(公開號：US2009209897A1)、東華大學(xué)(公開號：CN101264335A)、天津科技大學(xué)(公開號：CN101348813A)、北京科技大學(xué)(公開號：CN101586309A)等的申請。隨后2010年臺灣財團法人紡織產(chǎn)業(yè)綜合研究所的申請(公開號：TW201138869A)首次將細(xì)菌纖維素與磷酸、亞氯酸鈉氧化溶液進行氧化，制備獲得氧化度在7-20%之間的氧化細(xì)菌纖維素敷料，對傷口愈合有促進作用；同年該研究所的申請(公開號：TW201212955A)通過向培養(yǎng)基中添加水包油微乳液或微膠囊而制備得到了孔徑可調(diào)的細(xì)菌纖維素，開創(chuàng)了細(xì)菌纖維素改性的先河。之后不同的制備或改性方法如雨后春筍般涌現(xiàn)而出，例如海南光宇生物科技有限公司鐘春燕的申請(公開號：CN102631261A)采用靜電紡絲法制備了含殼聚糖的細(xì)菌纖維素敷料；北京鼎瀚恒海生物科技發(fā)展有限公司的申請(公開號：CN103990171A)使用細(xì)菌纖維素與殼聚糖、交聯(lián)劑進行交聯(lián)反應(yīng)，獲得了具有提高負(fù)載與穩(wěn)定性的醫(yī)用敷料；天津大學(xué)的申請(公開號：CN105734093A)采用在細(xì)菌纖維素膜表面多次添加微量培養(yǎng)液，進行膜液界面培養(yǎng)，獲得了超薄多層透氣性好的醫(yī)用敷料；波蘭羅茲科技園的申請(公開號：PL412810A1)通過逐漸提高空氣壓強，制備得到了三層空間結(jié)構(gòu)的細(xì)菌纖維素膜，具有高透氣性與載液能力等等。

國內(nèi)外在醫(yī)用敷料領(lǐng)域中的研究趨勢可以總結(jié)為三個階段，第一階段是簡單合成階段，將微生物發(fā)酵獲得的細(xì)菌纖維素直接當(dāng)作敷料使用；第二階段是簡單功能化階段，前期主要是將微生物發(fā)酵獲得的細(xì)菌纖維素成品浸漬于活性成分溶液中，獲得負(fù)載有活性成分的醫(yī)用敷料，第二階段后期主要有在培養(yǎng)基中添加活性成分，而直接制備獲得包載有該活性成分的醫(yī)用敷料，該方法制備獲得的細(xì)菌纖維素包載率以及包載均勻度等均要大于直接浸泡獲得的產(chǎn)品，然而活性成分會對微生物的發(fā)酵產(chǎn)生影響，因此該方法對活性成分的要求更高；第三階段是改性階段，主要通過調(diào)整不同的培養(yǎng)方法而獲得了性質(zhì)各異的醫(yī)用敷料。

2.3 化妝品技術(shù)走向分析

發(fā)酵生產(chǎn)細(xì)菌纖維素在化妝品中的首次應(yīng)用出現(xiàn)于2006年，海南光宇生物科技有限公司鐘春燕的申請(公開號：CN1872022A)由木醋桿菌在椰子水中靜置培養(yǎng)產(chǎn)膜，所得到的膜經(jīng)過熱堿水處理、酸中和后，洗滌得到細(xì)菌纖維素凝膠，將其裁剪成面膜的形狀后用作美容面膜。之后法國歐萊雅于2007年提出了5件申請，分別在細(xì)菌纖維素上負(fù)載了活性成分、植物提取成分制備了用于消除眼袋貼布，負(fù)載了香水而制備了長效香水，負(fù)載了活性粉末而制備了面膜，負(fù)載了染料而制備了唇部護理貼，負(fù)載了指甲硬化活性成分，而制備了指甲貼。隨后便出現(xiàn)了負(fù)載各種活性成分的貼膜，例如美國寶潔公司的申請(公開號：CA2715652A1)和美國吉列公司的申請(公開號：US2011039744A1)在細(xì)菌纖維素膜中負(fù)載了陰離子、陽離子、非離子或兩性離子表面活性劑而制備了個人清潔組合物；日本立教大學(xué)的申請(公開號：JP2011011992A)在細(xì)菌纖維素膜中負(fù)載了紫外活性成分而制備獲得了防紫外基材；南京理工大學(xué)的申請(公開號：CN102212208A)在細(xì)菌纖維素膜中負(fù)載了透明質(zhì)酸而制備了美白面膜；海南光宇生物科技有限公司鐘春燕的申請(公開號：CN102178639A)在細(xì)菌纖維素膜中負(fù)載了桃仁、冬瓜子等中藥組分而制備了具有淡化色斑功效的濕膜；此外，還有負(fù)載蝦青素、原花青素、黃酮類化合物、魚膠原蛋白、生物防腐劑等活性成分的申請。

國內(nèi)外在化妝品領(lǐng)域中的研究趨勢與醫(yī)用敷料類似，同樣是先將微生物發(fā)酵獲得的細(xì)菌纖維素直接當(dāng)作面膜使用，之后便將微生物發(fā)酵獲得的細(xì)菌纖維素成品浸漬于活性成分溶液中，獲得負(fù)載有活性成分的化妝品面膜、貼片，或者從培養(yǎng)基入手，將活性成分直接添加于培養(yǎng)基中，制備性能更加卓越的化妝品面膜、貼片。與醫(yī)用敷料的對比可以發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌纖維素在化妝品領(lǐng)域的發(fā)展還停留在第二階段，究其原因，可能是目前方法制備獲得的細(xì)菌纖維素面膜已經(jīng)能夠滿足使用需求，或者改性制備的細(xì)菌纖維素成本過高，用作作為日用品的化妝品來說，消費者很難負(fù)擔(dān)。但不可否認(rèn)，細(xì)菌纖維素的改性可以帶來大量性能上的改進，日后企業(yè)可能仍會在這方面進行研發(fā)，并將其應(yīng)用于高端美妝產(chǎn)品。

3 結(jié)語

通過對發(fā)酵生產(chǎn)細(xì)菌纖維素材料的應(yīng)用進行系統(tǒng)的梳理，揭露了細(xì)菌纖維素的生產(chǎn)手段和發(fā)展趨勢，以便于研究者進一步發(fā)掘細(xì)菌纖維素的應(yīng)用潛力。從專利的角度出發(fā)，無論是國內(nèi)申請人還是國外申請人，對于專利技術(shù)的發(fā)展正在逐步加快，在這種形式下，更要加大布局力度，合理保護自身的利益。與此同時，更要進一步強化自身的研發(fā)能力，針對細(xì)菌纖維素的改性還僅處于起步階段，開發(fā)不同的制備工藝，獲得性能各異的細(xì)菌纖維素材料是當(dāng)下研究的主旋律。最重要的是，還需要進一步加強產(chǎn)、學(xué)、研一體化，將研究成果轉(zhuǎn)化為適應(yīng)市場需求的產(chǎn)品，做到以產(chǎn)養(yǎng)研、以研助產(chǎn)的良性循環(huán)。