譚琳娜,譚玉勇,魯嘉熙,劉德良

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院消化內(nèi)科,中國湖南長沙410011)

ULK1(unc-51 like autophagy activating kinase 1)是哺乳動物絲/蘇氨酸激酶,其N端為激酶活性區(qū)域,中間為絲/脯氨酸富含區(qū)域,C端為含有PDZ結(jié)合模序(PDZ-binding motif)的保守區(qū)域[1]。在哺乳動物中,ULK1通常與相對分子質(zhì)量大小為200 kD的黏著斑激酶家族相互作用蛋白(focal adhesion kinase family interacting protein of 200 kD,FIP200)、自噬相關(guān)蛋白-13(autophagy related protein-13,ATG13)及自噬相關(guān)蛋白-101(autophagy related protein-101,ATG101)結(jié)合形成自噬起始復(fù)合物來介導(dǎo)自噬反應(yīng)[2～3]。

在自噬起始復(fù)合物中,FIP200缺失可破壞ULK1的磷酸化、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性以及自噬起始[4];ATG13與ULK1的結(jié)合可加強ULK1的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性,同時促進ULK1對FIP200的磷酸化[2,5]。而ATG101可以直接與ATG13的HORMA結(jié)構(gòu)域結(jié)合并防止ATG13被溶酶體降解,使得ATG13穩(wěn)定存在[6～7]。同時,ATG101的C端結(jié)構(gòu)域起連接ULK1與Ⅲ型磷脂酰肌醇-3激酶復(fù)合體-1(classⅢphosphatidylinositol 3-kinase complex Ⅰ,PI3KC3-C1)的作用[8]。此外,ATG101可招募下游因子聚集在自噬體(autophagosome)周圍,促進自噬體形成和成熟[6]。

在經(jīng)典自噬途徑中,細胞外界營養(yǎng)條件的變化(如葡萄糖、氨基酸和氧氣等)會分別激活腺苷一磷酸活化的蛋白激酶(adenosine monophosphateactivated protein kinase,AMPK)和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物-1(mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC1),這兩個分子可磷酸化ULK1的不同磷酸化位點,分別產(chǎn)生激活自噬和抑制自噬兩個相反的結(jié)果[9]。此外,相關(guān)研究在激活后的ULK1的晶體結(jié)構(gòu)上發(fā)現(xiàn),第180位蘇氨酸有自我磷酸化現(xiàn)象(autophosphorylation),表明ULK1激活除了依賴AMPK和mTORC1的磷酸化之外,還依賴自我磷酸化[10]。

近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn),除了介導(dǎo)經(jīng)典自噬反應(yīng)外,ULK1也介導(dǎo)或參與了許多不依賴自噬途徑的重要反應(yīng),如促進細胞凋亡[11]、強化磷酸戊糖途徑[12]、調(diào)控固有免疫反應(yīng)[13～14]等。而且,ULK1 在應(yīng)激[15～16]、糖脂代謝[12,17～18]、腫瘤[19～33]、神經(jīng)系統(tǒng)疾病[34～40]中也發(fā)揮著重要作用。鑒于ULK1的重要性,本綜述圍繞ULK1蛋白激酶參與的經(jīng)典自噬反應(yīng)和不依賴自噬的反應(yīng)及其介導(dǎo)的生理、病理和疾病過程展開論述。

1 ULK1介導(dǎo)自噬的經(jīng)典通路

1.1 AMPK-ULK1-PI3KC3-C1介導(dǎo)的自噬激活途徑

AMPK是高度保守的真核細胞能量感應(yīng)器/檢查點,當葡萄糖缺乏時,細胞內(nèi)ATP濃度下降,使AMPK被激活,后者會通過調(diào)節(jié)多種代謝酶的活性來抑制合成代謝、促進分解代謝[41]。在此過程中,AMPK會使ULK1第317位和第777位絲氨酸發(fā)生磷酸化,激活ULK1激酶活性[9]。此外,ULK1同時會發(fā)生自我磷酸化[10]并發(fā)揮激酶活性磷酸化自噬起始復(fù)合物的FIP200和ATG13[2]。

被激活的自噬起始復(fù)合物通過磷酸化PI3KC3-C1的自噬相關(guān)蛋白-6(autophagy related protein-6,ATG6/Beclin-1)亞單位上的第 14[42]、30[43]位蘇氨酸激活PI3KC3-C1,后者繼續(xù)磷酸化磷脂酰肌醇以形成1,2-棕櫚酰磷酯酰肌醇-3-磷酸(phosphatidylinositol 3-phosphate,PI3P)[44]。PI3P不僅是雙層膜(phagophore)的基本組成部分,它還可以招募其他自噬相關(guān)的分子,共同促進封閉的自噬體的形成[44]。雙層膜在延伸時,會包裹廢棄的細胞器和蛋白質(zhì),當已經(jīng)封閉的自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體時,被包裹的細胞器和蛋白質(zhì)即被溶酶體內(nèi)的水解酶降解[45]。ULK1可通過招募突觸融合蛋白-17(syntaxin-17,STX17)并增加STX17與突觸體相關(guān)蛋白-29(synaptosomal-associated protein-29,SNAP29)的親和力促進自噬體與溶酶體融合,而蛋白激酶Cα磷酸化ULK1可阻止這一過程[46]。此外,ULK1可以負反饋磷酸化AMPK的3個亞單位以抑制AMPK的活性,從而控制自噬的時間和幅度[47]。AMPK磷酸化ULK1第555位絲氨酸可抑制自噬體形成[48]。

許多輔因子對PI3KC3-C1激酶復(fù)合物的活性必不可少。其中,輔因子Ambra1(activating molecule in Beclin 1 regulated autophagy-1)能與 ULK1、PI3KC3-C1激酶復(fù)合物結(jié)合,維持ULK1的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和激酶活性[49]。此外,Ambra1還能被ULK1磷酸化修飾,從而誘導(dǎo)Ambra1-PI3KC3-C1復(fù)合物從細胞骨架向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)移位[50]。

AMPK磷酸化ULK1還可以使ULK1從胞漿轉(zhuǎn)位至線粒體或溶酶體,促進線粒體自噬(mitophagy)[51]。線粒體自噬是細胞通過自噬消化老化和受損的線粒體的過程。熱休克蛋白-90(hot shock protein-90,Hsp90)與其輔分子伴侶Cdc37(cell division cycle control protein-37)結(jié)合后可與ULK1結(jié)合,以促進其穩(wěn)定性和激酶活性,從而維持線粒體自噬[52]。此外,ULK1可磷酸化線粒體外膜蛋白FUNDC1(FUN14 domain containing 1)的第17位絲氨酸,加強后者與微管相關(guān)蛋白-1輕鏈-3(microtubule associated protein 1 light chain 3 alpha,LC3)的相互作用,促進線粒體自噬[53]。剪切體蛋白 PRPF8(pre-mRNA processing factor 8)可通過維持ULK1 mRNA正確剪切保護正常的線粒體自噬功能[54]。

1.2 mTORC1-ULK1介導(dǎo)的自噬抑制途徑

mTORC1復(fù)合物是重要的能量代謝樞紐,其主要作用是促進合成代謝,如蛋白質(zhì)合成,以促進細胞生長和增殖[55]。當細胞處于正常的營養(yǎng)代謝狀態(tài)下時,mTORC1的Raptor(regulatory associated protein of mTOR complex 1)亞單位會與ULK1結(jié)合,隨后mTORC1的mTOR亞單位磷酸化ULK1的第757位蘇氨酸。該磷酸化可使ULK1失活,并且阻斷ULK1與AMPK的聯(lián)系[55～56]。當細胞氨基酸尤其是谷氨酰胺、亮氨酸和精氨酸缺乏時,mTORC1脫離ULK1,ULK1恢復(fù)自身活性并且與AMPK重新結(jié)合,進而啟動自噬[57]。

此外,ULK1也可以對mTORC1產(chǎn)生負反饋抑制作用。ULK1可以磷酸化Raptor亞單位的第696、792、855、859、863、877 位絲氨酸和第 706 位蘇氨酸,以抑制mTORC1信號通路[58]。ULK1誘導(dǎo)的Raptor亞單位磷酸化和mTORC1信號通路抑制可阻礙細胞增殖[59]。

2 ULK1蛋白激酶的降解

泛素化(ubiquitination)是最常見的蛋白質(zhì)降解途徑之一。目前,人們發(fā)現(xiàn)的ULK1降解都是經(jīng)過泛素-蛋白酶體途徑。去泛素化酶抑制劑WP1130可促進ULK1泛素化及轉(zhuǎn)移至聚集小體[60]。在長期營養(yǎng)剝奪條件下,泛素連接酶Cul3-KLHL20(cullin 3-kelch like family member 20)[61]可通過 kelch重復(fù)結(jié)構(gòu)域直接泛素化ULK1,導(dǎo)致ULK1通過泛素-蛋白酶體途徑降解和自噬終止[62～63]。E3泛素連接酶NEDD4L(neural precursor cell expressed,developmentally down-regulated 4-like)通過泛素化ULK1第925、933位賴氨酸使得ULK1通過泛素-蛋白酶體途徑降解[64]。E3泛素連接酶腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子-6(TNF receptor associated factor 6,TRAF6)在依賴Ambra1的條件下可以泛素化ULK1第63位賴氨酸,使ULK1通過泛素-蛋白酶體途徑降解,而mTORC1的mTOR亞單位對Ambra1第12位蘇氨酸的磷酸化可阻止這一進程[49]。此外,在線粒體自噬中,ULK1轉(zhuǎn)移到線粒體后,可被線粒體外膜上的E3泛素連接酶MUL1(mitochondrial E3 ubiquitin protein ligase 1)泛素化降解[65]。反之,去泛素化酶USP1(ubiquitin specific peptidase 1)[66]、USP20(ubiquitin specific peptidase 20)[67]可結(jié)合并穩(wěn)定ULK1,防止其被泛素化降解。

3 ULK1參與的生理過程

3.1 糖代謝和脂代謝

葡萄糖和多種氨基酸的缺乏都可激活ULK1介導(dǎo)的自噬反應(yīng)。除此之外,活化的ULK1可直接結(jié)合并磷酸化幾個糖酵解關(guān)鍵酶,如己糖激酶、磷酸果糖激酶-1、果糖-1,6-二磷酸酶和烯醇酶-1。此作用可強化磷酸戊糖途徑,提供大量NADPH,為細胞各種反應(yīng)提供還原劑[12],提高細胞生存能力。

相關(guān)研究顯示,心臟特異性ULK1敲除小鼠模型出現(xiàn)了心肌脂蛋白脂酶的堆積,而加強肥胖小鼠模型心肌細胞的自噬能力后可有效降低心肌脂蛋白脂酶的堆積,減少甘油三酯[17]。脂肪細胞特異性ULK1敲低同樣可降低基礎(chǔ)脂解能力,并且還會降低脂肪酸攝入及合成[18]?？傊?ULK1介導(dǎo)的自噬反應(yīng)可幫助維持細胞脂解能力。

因此,ULK1除了受到內(nèi)環(huán)境中營養(yǎng)物質(zhì)波動的影響之外,還可以直接影響糖代謝和脂代謝,并且活化的ULK1可強化細胞供能、降低脂肪堆積,提高細胞活力。

3.2 網(wǎng)織紅細胞成熟

ULK1介導(dǎo)的線粒體自噬可能在網(wǎng)織紅細胞向成熟紅細胞發(fā)育的過程中參與了線粒體的清除。網(wǎng)織紅細胞的成熟勢必伴隨著線粒體、核糖體以及其他細胞器的清除。研究發(fā)現(xiàn),隨著正染性成紅細胞以及成紅細胞的比例升高,ULK1的表達量也升高。并且,ULK1敲除導(dǎo)致網(wǎng)織紅細胞線粒體清除延遲或不清除,同時RNA滯留以及CD71 表達消失[68]。

4 ULK1參與的病理和疾病過程

4.1 線粒體氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

在線粒體自噬過程中,當ULK1進入線粒體后,可抑制錳超氧化物歧化酶的活性并促進活性氧(reactive oxygen species,ROS)產(chǎn)生,甚至可進一步誘導(dǎo)凋亡[11]。進一步研究發(fā)現(xiàn),線粒體ROS積累可降低胞漿p70S6K激酶的磷酸化,抑制p53第392位絲氨酸的磷酸化,進而減少p53蛋白對ULK1的轉(zhuǎn)錄激活作用,降低自噬反應(yīng)[69]。這表明線粒體的氧化應(yīng)激程度越高,細胞越傾向于凋亡而非自噬。此外,氧化應(yīng)激可促進ULK1入核,穩(wěn)定并且激活DNA損害修復(fù)蛋白聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1(poly(ADP-ribose)polymerase 1,PARP1)的轉(zhuǎn)錄后修飾活性[70],加速ATP消耗和細胞凋亡[71]。值得注意的是,無論是抑制錳超氧化物歧化酶活性還是入核后激活PARP1,都是ULK1獨立于經(jīng)典自噬過程發(fā)揮的促凋亡作用。

多種細胞內(nèi)外環(huán)境的變化,如缺氧、低糖、酸中毒等,可使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白質(zhì)及錯誤折疊蛋白質(zhì)的數(shù)量增多,從而引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)折疊功能超負荷,導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ER stress)[72]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可降低糖原合成酶激酶-3β (glycogen synthase kinase 3 beta,GSK3β)第9位絲氨酸的磷酸化,使得TIP60(Tat interactive protein 60 kD)第86位絲氨酸的磷酸化增強。而該位點的磷酸化可促進TIP60的乙酰轉(zhuǎn)移酶活性,引起ULK1乙?；せ?加強自噬反應(yīng),使廢棄或受損的蛋白質(zhì)、細胞器被及時消化、降解,維持細胞生存[15～16]。

總之,無論是線粒體氧化應(yīng)激還是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,都是由于內(nèi)外界刺激導(dǎo)致細胞內(nèi)環(huán)境紊亂,根據(jù)刺激程度不同,ULK1發(fā)揮的作用不同。當刺激程度較輕時,ULK1介導(dǎo)的自噬活動增強,清除受損細胞器,維持細胞生存。然而當刺激程度較高時,細胞內(nèi)錯誤折疊的蛋白質(zhì)增多,蛋白質(zhì)負荷超過自噬清除能力極限,ULK1開始激活細胞調(diào)亡程序,促進細胞死亡,降低能量浪費。

4.2 Ⅰ型干擾素相關(guān)固有免疫反應(yīng)

人體固有免疫系統(tǒng)發(fā)揮的入侵病毒清除作用主要依賴于Ⅰ型干擾素(typeⅠinterferon,typeⅠIFN)。TypeⅠIFN已被用來治療病毒感染、調(diào)節(jié)免疫,甚至治療腫瘤[73～74]。在 AKT(AKT serine/threonine kinase 1)存在的情況下,typeⅠIFN誘導(dǎo)ULK1第757位絲氨酸的磷酸化和激活,并且在p38 MAPK(p38 mitogen-activated protein kinase)存在的條件下,ULK1活化進一步促進IFN刺激基因(IFN-stimulated gene,ISG)的轉(zhuǎn)錄激活,如IRGM2(immunity-related GTPase family M member 2)、GCH1(GTP cyclohydrolase 1)、IFIT3(interferon induced protein with tetratricopeptide repeats 3)、OASL2(2′-5′oligoadenylatesynthetase-like 2)、IRF7(interferon regulatory factor 7)、IRF9 和 IFIT2,進而發(fā)揮IFN的固有免疫作用[9]。ULK1介導(dǎo)的MAP-3K11(mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11)和MAPK7活化同樣對typeⅠIFN的抗病毒作用必不可少[13]。此外,ULK1缺失可抑制typeⅠIFN的抗病毒、抗增殖能力[14]。

IFN基因刺激因子(stimulator of interferon gene,STING)可以察覺核內(nèi)異常DNA并直接轉(zhuǎn)錄激活typeⅠIFN、IFN調(diào)節(jié)因子-3(interferon regulatory factor 3,IRF3)和 NF-κB[75～78]。當出現(xiàn)持續(xù)性 DNA損傷時,ULK1可以通過磷酸化STING的第366位蘇氨酸抑制STING活性,降低typeⅠIFN和IRF3 的表達[79]。

綜上所述,ULK1不僅介導(dǎo)了typeⅠIFN的固有免疫作用,當免疫作用過強引起持續(xù)性DNA損傷時,ULK1還可以通過STING間接抑制typeⅠIFN的內(nèi)源性表達,減少細胞的免疫傷害。

4.3 神經(jīng)系統(tǒng)疾病

小鼠在受到創(chuàng)傷性腦損傷后,下丘腦中ULK1的表達會上調(diào),而敲除ULK1能改善小鼠的認知能力和下丘腦神經(jīng)元的存活能力,降低神經(jīng)炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元凋亡,減少膠質(zhì)細胞增生[34]。在小膠質(zhì)細胞炎癥模型中,p38α MAPK可磷酸化ULK1并抑制其激酶活性,阻止其與ATG13的結(jié)合,進而抑制自噬反應(yīng)[35]。

第九號染色體的第72個開放閱讀框(chromosome 9 open reading frame 72,C9orf72)包含一段六核苷酸重復(fù)序列GGGGCC,該重復(fù)序列在脊髓側(cè)索硬化和額顳癡呆患者中出現(xiàn)特征性突變,即GGGGCC可重復(fù)數(shù)百至數(shù)千次[36～37]。C9orf72蛋白可與 SMCR8(SMCR8-C9orf72 complex subunit)、WDR41(WD repeat domain 41)和ATG101結(jié)合形成復(fù)合物。研究表明,C9orf72在保持與SMCR8結(jié)合的狀態(tài)下可與ULK1結(jié)合,C9orf72、SMCR8缺失都可減弱自噬反應(yīng)[38]。因此ULK1介導(dǎo)的自噬反應(yīng)可能在脊髓側(cè)索硬化和額顳癡呆的病程中也發(fā)揮著一定作用。

此外,精神分裂癥患者的外顯子測序顯示ULK1基因有4個無義突變[39]。ULK1激動劑33i(BL-918)通過自噬反應(yīng)在帕金森病小鼠模型中起到多巴胺神經(jīng)元保護作用[40]。

總之,以上多項研究表明ULK1可在神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的預(yù)后中發(fā)揮多重作用,如抑制自噬可能改善腦損傷患者預(yù)后,而激活自噬可能保護帕金森病患者的多巴胺神經(jīng)元。

4.4 腫瘤

已有研究報道,ULK1抑制劑SBI-0206965顯著抑制神經(jīng)母細胞瘤[19]、腎透明細胞癌[20]的細胞生長并促進其凋亡,ULK1敲低可延長神經(jīng)母細胞瘤、腎透明細胞癌裸鼠模型的生存期;ULK1抑制劑MRT 68921增強了人間皮瘤體外3D模型的化療敏感性[21]。這些實驗結(jié)果提示,抑制腫瘤細胞自噬活性可能會改善神經(jīng)母細胞瘤、腎透明細胞瘤及間皮瘤患者的預(yù)后。此外,在前列腺癌[22]、食管鱗狀細胞癌[23～24]、肝細胞癌[25]、腎透明細胞癌[26]中,腫瘤組織ULK1的表達量與患者預(yù)后呈負相關(guān),表明ULK1及其介導(dǎo)的各種生理病理過程在這些腫瘤類型中可能發(fā)揮促癌作用。

在非轉(zhuǎn)移侵襲性乳腺癌組織中,ULK1表達量下降,且其表達量與腫瘤大小、腫瘤病理分級和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負相關(guān),與患者生存期正相關(guān)[27]。此外,ULK1激動劑LYN-1604可促進乳腺癌細胞死亡[28～29]。在胃癌中,ULK1表達量與患者生存期正相關(guān)[30]。因此,ULK1在乳腺癌、胃癌中可能發(fā)揮著與在神經(jīng)母細胞瘤和腎透明細胞癌中不同的作用。這一發(fā)現(xiàn)表明,一方面,ULK1介導(dǎo)的各種生理病理過程可能在不同腫瘤中占不同的權(quán)重;另一方面,ULK1可能在特定腫瘤類型中由不同的癌蛋白/抑癌蛋白激活,且發(fā)揮著一些尚未被發(fā)現(xiàn)的作用。比如:在DNA損傷的情況下,抑癌蛋白p53可直接轉(zhuǎn)錄激活ULK1,產(chǎn)生持久的自噬反應(yīng)[69,31];然而,癌蛋白PPM1D(protein phosphatase,Mg2+/Mn2+dependent 1D)可以通過磷酸化p53第15位絲氨酸使p53降解,同時使ULK1第673位的絲氨酸去磷酸化,進而抑制ULK1活性,減弱自噬反應(yīng)[32]。

總之,ULK1介導(dǎo)的各種生理病理過程在不同的腫瘤種類、不同時間節(jié)點扮演著不同的角色,既可發(fā)揮促癌作用亦可發(fā)揮抑癌作用。一方面,在細胞癌變早期,當細胞面臨缺氧、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等應(yīng)激反應(yīng)時,增強的自噬反應(yīng)可加快有毒物質(zhì)、錯誤折疊蛋白質(zhì)及破損細胞器的降解,減少癌變發(fā)生。另一方面,當腫瘤已經(jīng)形成時,腫瘤的高復(fù)制、多突變、高代謝狀態(tài)會增大腫瘤細胞的蛋白質(zhì)負荷,通過升高 ULK1以及增強ULK1介導(dǎo)的經(jīng)典自噬反應(yīng)降解錯誤折疊的蛋白質(zhì)和破損細胞器,腫瘤細胞可以維護自身的生存[33]。因此,是否能通過調(diào)節(jié)ULK1以及在何時點調(diào)節(jié)ULK1能夠有效改善腫瘤患者預(yù)后仍有相當大的研究空間。

4.5 其他

ULK1在其他系統(tǒng)中也發(fā)揮著特殊作用,目前的研究雖尚未成系統(tǒng),但也做了一些初步的探索。比如:中波紫外線照射可下調(diào)人角質(zhì)細胞ULK1表達,進而減少細胞自噬[80];AMPK激活的ULK1有助于維持胚胎干細胞的自我更新和多能性[81];ULK1可磷酸化Wnt信號通路中Dsh(dishevelled)的多個位點,可能對Wnt信號產(chǎn)生影響[82];ULK1可磷酸化腎閏細胞鹽皮質(zhì)激素受體配體結(jié)合區(qū)域的第843位絲氨酸,從而維持水鹽平衡[83]。

此外,在病理活動中,雷帕霉素誘導(dǎo)的mTORC1-ULK1-ATG13通路的激活有可能緩解慢性非菌性前列腺炎大鼠模型的炎癥反應(yīng)[84]。肝特異性ULK1敲除可減少對乙酰氨基酚引起的肝損傷[85]?？偟膩碇v,ULK1在多種臟器的病理活動中發(fā)揮的作用仍等待著進一步的研究。

5 總結(jié)與展望

自噬反應(yīng)廣泛存在于人體的各種細胞中,無論是ULK1通過自噬-溶酶體途徑發(fā)揮的經(jīng)典自噬反應(yīng),還是其發(fā)揮的獨立于自噬之外的穩(wěn)定氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、降脂、促進紅細胞成熟、調(diào)控固有免疫反應(yīng)等作用,都說明了ULK1在正常生理活動和調(diào)控病理、疾病進程中不可替代的地位。然而,ULK1在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的具體作用仍然未知,能否通過抑制自噬改善腦損傷患者預(yù)后或通過激活自噬改善帕金森病患者預(yù)后仍需進一步的動物實驗證實。而且,ULK1顯然在不同腫瘤中發(fā)揮著多重作用,能否針對特定腫瘤的特定發(fā)展階段開發(fā)ULK1靶向藥物進而延緩腫瘤進程,仍是未來一段時間的研究方向。此外,針對ULK1在皮膚、腎、肝等組織器官的特殊作用的研究仍較少,尚未成系統(tǒng)。因此,繼續(xù)進行更多的針對ULK1的細胞、動物、臨床試驗以及開發(fā)更多靶向ULK1的有效藥物仍然是未來很長一段時間的研究方向。