陳煜鋒 田軍

患者，男，85歲，因“前列腺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移內(nèi)分泌治療后6個月，PSA升高1個月”入院。既往有高血壓、腦梗塞、焦慮癥病史?；颊呷朐簳r精神狀況佳，無腦轉(zhuǎn)移等影響精神狀況的相關(guān)疾病，診斷轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌，于2017年9月13日開始口服醋酸阿比特龍，1 000 mg，1次/d；聯(lián)合潑尼松，5 mg/次，2次/d。9月14日上午發(fā)現(xiàn)患者呈嗜睡狀，可喚醒、雙目上視、面部肌肉震顫、口齒不清、流涎，體溫36.5 ℃,心率92次/min，呼吸20次/min，血壓155/96 mmHg，血氧飽和度100%，格拉斯哥昏迷評分13分，查頭顱CT、MRI未發(fā)現(xiàn)異常。追問病史，患者近1周因睡眠不佳自行服用奮乃靜，2 mg/次，3次/d。請臨床藥學(xué)部會診，綜合患者病史、臨床表現(xiàn)、輔助檢查，結(jié)合阿比特龍藥品使用說明書對藥物相互作用影響的說明，會診考慮奮乃靜過量引起患者嗜睡，予停用阿比特龍、奮乃靜，并給予心電監(jiān)護、吸氧、補液等支持治療，嚴密觀察患者生命體征，9月15日患者嗜睡消失，此后未再出現(xiàn)類似臨床表現(xiàn)。

討論本例患者自服奮乃靜過程中，使用阿比特龍治療1 d后即出現(xiàn)嗜睡表現(xiàn)，停用奮乃靜后病情隨即改善。奮乃靜是多巴胺受體阻斷藥物，適用于器質(zhì)性精神病、老年性精神障礙癥，其主要經(jīng)肝臟CYP2D6酶代謝[1]；而阿比特龍具有抑制CYP2D6活性的作用，可導(dǎo)致奮乃靜代謝延緩，使血藥濃度明顯增加[2]，引起藥物過量的表現(xiàn)。奮乃靜血藥濃度過高可引起嗜睡等錐體外系反應(yīng)[2]。因奮乃靜是非窄治療窗監(jiān)測藥物，本例患者未抽血檢測其血藥濃度。劉謀澤等[3]指出，服用阿比特龍時當(dāng)盡量避免與CYP2D6底物合用。在聯(lián)合用藥不可避免的情況下，應(yīng)適當(dāng)降低這類底物藥物的劑量，并實時監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，及時進行干預(yù)。目前暫無關(guān)于聯(lián)合用藥時奮乃靜等劑量調(diào)整方面的相關(guān)指導(dǎo)意見及臨床試驗，僅在阿比特龍藥品使用說明書對藥物代謝的影響一節(jié)中提到：右美沙芬( CYP2D6底物)，與阿比特龍1 000 mg、1次/d及潑尼松5 mg、2次/d合并用藥時，右美沙芬的血藥峰濃度和血藥濃度-時間曲線下面積分別增加2.8和2.9倍。同時，Chi等[4]開展的一項研究，評價阿比特龍聯(lián)合潑尼松對單次給予右美沙芬HBr(CYP2D6底物)的藥代動力學(xué)的影響，其結(jié)果顯示，合并給予右美沙芬HBr +醋酸阿比特龍+潑尼松后，右美沙芬HBr的系統(tǒng)暴露量較右美沙芬HBr單用高約100%。綜合以上數(shù)據(jù)建議使用阿比特龍聯(lián)合經(jīng)CYP2D6酶代謝藥物時，應(yīng)當(dāng)適當(dāng)降低后者劑量，并實時監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，條件許可時可聯(lián)合藥物濃度檢測以指導(dǎo)用藥。此外還應(yīng)注意，阿比特龍也是CYP3A4酶的底物[5]，當(dāng)其與強CYP3A4誘導(dǎo)劑,如利福平、苯巴比妥等合用時，阿比特龍的暴露量會顯著降低；阿比特龍與吡格列酮聯(lián)用時，由于吡格列酮是CYP2C8的代謝底物，阿比特龍抑制CYP2C8的活性從而使吡格列酮暴露量增加46%[4]。據(jù)研究報道，阿比特龍還可能抑制CYP17A1的活性，致鹽皮質(zhì)激素過量導(dǎo)致低鉀血癥、高血壓和水腫[6-7]。

本例患者阿比特龍聯(lián)合奮乃靜正常劑量用藥后導(dǎo)致后者藥物代謝延遲，出現(xiàn)藥物過量的不良反應(yīng)，建議其服用阿比特龍期間盡量避免同時使用奮乃靜以及其他通過CYP2D6代謝的藥品[4]，如美托洛爾、普萘洛爾、地昔帕明、文拉法辛、氟哌啶醇、利培酮、普羅帕酮、氟卡尼、可待因、羥考酮、曲馬多等。前列腺癌患者多為老年人，伴隨疾病較多，可能同時使用多種藥物治療。隨著阿比特龍越來越廣泛的應(yīng)用，應(yīng)當(dāng)重視藥物間的相互作用，以避免聯(lián)合用藥產(chǎn)生的不良事件。