黨海珍，焦順昌，姜忠華

胃癌是發(fā)病率較高的一種消化道惡性腫瘤，由于起病隱匿，再加上早期缺乏典型癥狀，其檢出率不高，大部分患者確診時，已為進展期胃癌，無法行手術治療，所以5 年生存率不高［1］。手術治療仍是胃癌治療的首選方案， 術后5 年和10 年生存率可達95%以上。胃癌是化療相對敏感的腫瘤，目前已經有很多種抗腫瘤藥物應用于胃癌的治療，但尚無特效的化療藥物，也沒有一個統一的化療方案。 近年來經過大量的臨床與實驗研究，對胃癌的化療已經獲得了比較豐富的經驗，其中許多抗癌藥單藥對胃癌客觀有效率達15%以上，聯合化療的療效也在不斷提高，尤其是近年來發(fā)現了一些有獨特作用機制的新藥，療效已有明顯的提高，Ⅰ～Ⅲ期胃癌術后輔助化療的作用日益重要， 但是因為患者免疫力下降、機體功能減退，化療風險增加，所以合理選擇化療方案尤為重要。 因此，筆者對多西他賽或奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶類藥物治療胃癌術后的臨床價值及預后進行探討，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇在解放軍總醫(yī)院2010 年1月—2011 年6 月行手術治療Ⅰ～Ⅲ期的胃癌病例共42 例為研究對象，按照數字隨機法分為兩組，每組21 例。 對照組21 例，其中男13 例，女8 例；年齡21～86 歲，平均（43．64±22．08）歲；TNM 分期：ⅠA 期3 例，ⅡA 期1 例，ⅡB 期1 例，ⅢA 期3 例，ⅢB 期7 例，ⅢC 期6 例。 觀察組21 例，其中男17 例，女4例；年齡40～81 歲，平均（59．32±11．41）歲；TNM 分期：ⅠA 期2 例，ⅡA 期1 例，ⅡB 期2 例，ⅢA 期4例， ⅢB 期7 例， ⅢC 期5 例。 兩組的基本資料如TNM 分期、年齡等無可比性（P＞0．05）。

1.2 研究方法 對照組采用奧沙利鉑+氟尿嘧啶治療，即采用奧沙利鉑（L-OHP）：130 mg/m2，ivd，d1；5-氟尿嘧啶（FU）：500 mg/m2，ivd，d1～5； 亞葉酸鈣（LV）：200 mg，ivd，d1～5，1 個療程為3 周。 觀察組采用多西他賽+氟尿嘧啶治療， 即給予多西他賽（DTX）：75 mg/m2，ivd，d1；5-氟尿嘧啶（FU）：500 mg/m2，ivd，d1～5； 亞葉酸鈣 （LV）：200 mg，ivd，d1～5，1個療程為3 周。

1.3 觀察指標 觀察以下指標：（1） 將所有病例臨床特征以脈管癌栓、 腫瘤大體形態(tài)、 腫瘤分化、Lauren 分型、T 分 期、N 分期、TNM 分期 為 觀察 指標，錄入EXCEL 表。 （2）對收集病例進行隨訪，分別記錄術后輔助化療時間、方案及次數、輔助化療期間的嚴重不良反應、術后放療時機與劑量、復發(fā)或轉移的時間、 復發(fā)轉移后的基本治療情況及療效、死亡時間等信息，每半年1 次統計隨訪資料，并計算DFS。

1.4 療效判定標準 根據WHO 實體腫瘤近期療效評定標準：（1）完全緩解：病灶完全消失，且維持時間＞4 周；（2） 部分緩解： 病灶體積較治療前縮小30%～50%，且維持時間＞4 周；（3）穩(wěn)定：病灶體積較治療前縮?。?0%；（4）疾病進展：病灶體積較治療前增大≥20%［2］。

1.5 統計學分析 運用SPSS 17．0 軟件分析數據，組間比較計數和計量資料分別行χ2和t 檢驗，以P＜0．05 為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 病例資料的臨床病理特點及預后分析 對42例胃癌術后患者臨床病理特點脈管癌栓、 手術切緣、Lauren 分型、腫瘤分化程度、TNM 分期、化療方案、化療周期、不良反應、有無放療與無癥狀生存時間（DFS）相關的單因素分析，TNM 分期、化療方案、化療周期、 手術切緣、 化療不良反應與DFS 相關。TNM 分期Ⅰ期/Ⅱ期、 Ⅲ期中位DFS 分別22 和16個月（圖1），DFS 生存率分別為100%與72．73%（P＜0．01）；患者手術切緣陰性與陽性中位DFS 為17 和5 個月（圖2），DFS 生存率分別為77．27%與12．20%（P＜0．05）； 患者化療方案中含DTX 方案與含OXA方案中位DFS 分別20 和16 個月（圖3），DFS 生存率分別為90．91%與72．73%（P＜0．01）； 患者化療周期≤2 與≥4 中位DFS 分別3 和18 個月 （圖4），DFS 生存率分別為13．64%與81．82%（P＜0．01）；化療中有嚴重不良反應與無不良反應中位DFS 分別為5 及18 個月 （圖5），DFS 生存率分別為12．20%與81．82%（P＜0．05）。其他如脈管癌栓、Lauren 分型、分化程度、放療等因素對DFS 的影響均無顯著性差異。 見表1。

圖1 TNM 分期與DFS

圖2 手術切緣與DFS

圖3 化療方案與DFS

圖4 化療周期數與DFS

圖5 化療不良反應與DFS

表1 胃癌術后患者輔助化療特點與DFS 的單因素分析

2.2 DFS 的COX 多因素分析 選擇手術切緣、TNM 分期、 化療方案、 化療周期數目 （≤2/≥4 周期）、不良反應等因素進行COX 回歸分析。 結果顯示，手術切緣、TNM 分期、化療方案、化療周期數目是DFS 的獨立預后因素。 化療周期數≥4 者的復發(fā)轉移風險是化療周期少者的4．2%； 手術切緣陽性、Ⅲ期、含OXA 化療方案較手術切緣陰性、Ⅰ～Ⅱ期、含DTX 化療方案疾病復發(fā)轉移風險分別增加41．434、13．141、2．581 倍。 見表2。

表2 臨床特征對DFS 影響的COX 生存分析

3 討 論

胃癌是目前常見的消化系統腫瘤，有效的手術治療配合術后輔助化療可獲得較好的臨床療效。 理論上講，腫瘤術后在體內仍然存在亞臨床灶和原處微小轉移灶。 胃癌的根治性治療后也同樣存在這一問題。 手術操作時癌細胞可能脫離于手術野或離開原發(fā)灶而流入血液循環(huán)。 所以，胃癌術后進行全身化療或局部給予抗癌藥物化療對術中腫瘤的轉移和復發(fā)是非常必要的。 多數臨床研究表明，輔助性化療是提高胃癌手術治療效果的有效途徑。 胃癌術后輔助化療的方法有全身和局部用藥，在臨床上通常以全身給藥方式為主。 而局部化療有術后早期腹腔內化療和持續(xù)腹腔熱灌注化療等。 胃癌對放射治療不甚敏感，在綜合治療中作為補救措施有一定價值，尤其是中晚期胃癌，為提高手術切除率可行術前放療，術中放療可控制不能切除癌灶和殘留亞臨床癌灶，姑息切除術后局限癌灶和局限殘留淋巴結轉移灶也可放射治療。 由于該組研究對象為能手術切除的Ⅰ～Ⅲ期胃癌， 較OS 相比，DFS 更能準確反映術后輔助治療的療效， 因此作為主要觀察指標；而OS 的影響因素較多，故僅作為次要觀察指標。

用于治療胃癌的化學藥物較多，單藥化學治療胃癌的有效率較低，不良反應也較輕，所以胃癌的化療常用聯合化療方案。 聯合化療用藥中常加入生化調節(jié)劑（biochemical modulation），如CF/5-FU 協同，CF（亞葉酸鈣，Leucovorin）本身無細胞毒作用，為生化調節(jié)劑， 在腫瘤細胞內與5-FU 的活化物脫氧氟脲苷酸及胸苷酸合成酶結成三聯復合物，從而增強阻止尿苷酸向胸苷酸的轉化， 最終影響DNA的合成。 氟尿嘧啶為細胞周期特異性藥物，可單獨應用化療，也可聯合其他化療藥物進行治療，單獨應用的臨床有效率可達到20%［3］， 化療中聯合氟尿嘧啶治療可有效地抑制腫瘤生長、轉移和復發(fā)的同時，還可明顯提高氟尿嘧啶生物活性，明顯增加患者的遠期生存率［4］。 奧沙利鉑作為第3 代的一種鉑類化合物，能夠生成烷化結合物，在15 min 內完全結合DNA，形成鏈間、鏈內交聯，能夠對DNA 的復制和合成進行抑制，并且具有抗癌譜廣、毒性低、水溶好等諸多優(yōu)點，與其他化療藥物聯合運用，能夠使治療效果增強，使不良反應減輕，與順鉑不存在交叉耐藥性，能夠提高抗癌活性［5］。多西他賽為半合成的紫衫類衍生物，屬于廣譜的抗腫瘤藥物，其作用機制與紫杉醇相同， 但是其活性約為紫杉醇的2倍， 對多種腫瘤均具有較好的治療及抑制效果，王燕［6］研究顯示運用多西他賽聯合卡培他濱化療方案對進展期胃癌術后患者實施治療可以提高臨床治療的有效性，提高患者1 年和3 年的生存率，降低不良反應的發(fā)生率，具有理想效果及安全性。 該研究納入的42 例胃癌術后患者， 其中21 例選擇含DTX、5-FU 方案，21 例選擇含OXA、5-FU 的方案，化療＜2 周期的有8 例，主要原因是不能耐受化療的不良反應，或術后恢復較差，不能耐受化療；10 例術后輔助放療，放療總劑量為4000 cGy。 輔助化療選用DTX、5-FU 方案DFS 優(yōu)于含OXA、5-FU 的方案，差異有統計學意義（P＜0．05）；化療≥4 周期DFS明顯優(yōu)于＜2 周期（P＜0．05）；輔助放療對DFS 的影響不明顯（P＞0．05）。

對42 例胃癌術后進行臨床病理特點與預后（DFS）相關的單因素分析，研究結果顯示：TNM 分期、化療方案、化療周期、手術切緣、化療不良反應與DFS 相關（P＜0．05、P＜0．01）；其他如伴隨疾病、腫瘤形態(tài)、手術方式、放療等因素對DFS 的影響均無顯著差異。 選擇年齡、確診時有無癥狀、手術切緣、TNM 分期、 化療方案、 化療周期數目 （≤2/≥4 周期）、不良反應等因素進行COX 回歸分析。 結果顯示，在該組病例中，手術切緣、TNM 分期、化療方案、化療周期數目是DFS 的獨立預后因素。 化療周期數≥4 者的復發(fā)轉移風險是化療周期少者的4．2%；手術切緣陽性、TNM 分期Ⅲ期、含OXA 化療方案較手術切緣陰性、TNM 分期Ⅰ～Ⅱ期、 含DTX 化療方案 疾 病 復 發(fā) 轉 移 風 險 分 別 增 加41．434、13．141、2．581 倍。

綜上所述， 在Ⅰ～Ⅲ期手術切除胃癌的臨床治療中，多西他賽聯合氟尿嘧啶化療方案與奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶化療方案相比，DFS 明顯延長， 不良反應少，不僅提高綜合治療效果，還能改善患者的預后生存質量，促進疾病轉歸，具有一定的推廣價值。