曲弘辰 王凱 胡濱

女性尿道腺癌是發(fā)病率極低的一類惡性腫瘤，多為臨床行尿道膀胱鏡檢查時偶然發(fā)現(xiàn)，或因尿道滴血就診發(fā)現(xiàn)，其臨床表現(xiàn)與其他類型尿道腫瘤相似。由于女性尿道腺癌發(fā)病率較低，相關(guān)研究較少，因此，女性尿道腺癌的臨床診斷及治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本文檢索并匯總多篇相關(guān)文獻，試圖從女性尿道腺癌的解剖學(xué)、流行病學(xué)、病因?qū)W、病理學(xué)、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、診斷方法、治療方法等多方面做介紹，以為臨床提供診斷及治療建議。

一、解剖學(xué)基礎(chǔ)

女性尿道腺癌通常來源于女性尿道周圍的腺體或腺管[1]，這些腺體或腺管多起源于泌尿生殖竇，目前認(rèn)為其與男性的前列腺同源[2]。關(guān)于女性尿道旁腺體及腺管，首次是由Graaf于1672年報道其存在，并由Skene于1880年正式證實其存在，并予以命名。當(dāng)時Skene的研究認(rèn)為，尿道旁存在的2個腺體，是胚胎組織退化形成的，是無功能的。隨后，通過對女性尿道周圍組織進行免疫組化染色，Tepper等[3]在1984年證實女性的尿道周圍腺體與男性的前列腺組織同源。相關(guān)研究證實，女性尿道腺癌通常起源于女性尿道周圍腺體或腺管[1]。由于其與前列腺組織同源，過去曾將PSA指標(biāo)異常作為判斷女性尿道惡性腫瘤來源于尿道周圍腺體或腺管的依據(jù)[4]。但后續(xù)相關(guān)研究證實，PSA僅在少數(shù)尿道腺癌患者中表現(xiàn)為陽性[5]。

二、流行病學(xué)

尿道腺癌發(fā)病率低，極其罕見，在女性全部惡性腫瘤中，僅占0.003%，而在女性泌尿生殖系惡性腫瘤中，占比不到1%[6]。在全部女性尿道惡性腫瘤中，絕大部分為鱗癌(70%)，其次為尿路上皮癌(20%)，而腺癌占比不到10%[7]。女性尿道腺癌的發(fā)病率隨年齡增長而逐漸增高，65歲以上人群患病率最高[8]。另外，女性尿道腺癌的發(fā)病率與人種相關(guān)。在美國，黑人女性的尿道腺癌發(fā)病率是白人女性的2倍[8]。

三、病因?qū)W

女性尿道腺癌的發(fā)病原因尚不明確。部分導(dǎo)致尿道尿路上皮癌的致病因素，如吸煙、接觸芳香胺類及砷類物質(zhì)、過量使用止痛藥等，尚未被證實是女性尿道腺癌的誘因[9-10]。根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，目前認(rèn)為，女性尿道腺癌的常見誘因包括女性尿道狹窄、間歇性導(dǎo)尿所致慢性刺激、反復(fù)尿路感染、尿道憩室、性傳播疾病以及局部放療[11]。

四、病理學(xué)

女性尿道腺癌通常表現(xiàn)為2 cm以上的腫塊，質(zhì)地一般較硬，常伴有出血及壞死。腫塊常侵犯尿道的上皮下組織，甚至侵犯鄰近的外陰組織[12]。通常，女性尿道腺癌病理學(xué)上分為兩大類：柱狀/黏液狀細(xì)胞型和透明細(xì)胞型。柱狀/黏液狀細(xì)胞型腺癌類似于分化良好的結(jié)腸腺癌和宮頸腺癌。柱狀/黏液狀細(xì)胞型腺癌，其癌細(xì)胞基質(zhì)呈嗜酸性，核仁大[13]。與柱狀/黏液狀細(xì)胞型腺癌不同，透明細(xì)胞型腺癌通常由不規(guī)則的腺體樣結(jié)構(gòu)、乳頭樣結(jié)構(gòu)、薄片樣結(jié)構(gòu)組成。而相關(guān)報道已證實，透明細(xì)胞型腺癌免疫組化CK7、P504S、P63及PSA呈陽性[14-16]。

五、臨床表現(xiàn)

目前認(rèn)為，女性尿道腺癌缺乏特異性的臨床表現(xiàn)。常見的臨床癥狀包括反復(fù)發(fā)作的下尿路感染、排尿刺激癥狀、恥骨后或尿道疼痛癥狀[17]。少數(shù)患者表現(xiàn)為排尿困難及血尿癥狀[5，18]。女性尿道腺癌的早期診斷需要結(jié)合仔細(xì)而完整的查體，包括詳細(xì)的婦科檢查與直腸指診，仔細(xì)觸診尿道及會陰[9]。同時，需仔細(xì)檢查患者雙側(cè)腹股溝，以確診是否存在可疑的腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。還應(yīng)仔細(xì)檢查患者是否同時存在尿道-陰道瘺、尿道憩室、尿道周圍膿腫、局部組織壞死等并發(fā)癥[12]。

六、影像學(xué)表現(xiàn)

對于尿道惡性腫瘤的診斷與定位，MRI的診斷特異性比彩超和CT更高[19]，是首選影像學(xué)診斷方法。女性尿道腺癌在T1加權(quán)圖像上表現(xiàn)為低信號，而在T2加權(quán)圖像上表現(xiàn)為高信號。有研究報道，女性尿道腺癌患者病變的MRI信號強度低于非腺癌[20]。另外，相關(guān)研究證實，對于納入研究的女性尿道腺癌患者，MRI提示存在陽性淋巴結(jié)者，93%術(shù)后病理證實為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[21]。然而，目前總體上影像學(xué)檢查對于女性尿道腺癌的診斷存在諸多不足，仍需更精確的診斷方法，以鑒別尿道良性腫瘤與惡性腫瘤[11]。

七、診斷

尿道膀胱鏡檢查并取病理組織活檢是女性尿道腺癌確診的重要手段。尿道膀胱鏡檢查可以明確腫瘤的大小、位置，同時除外膀胱腫瘤存在。而病理學(xué)可確定腫瘤的病理組織學(xué)類型及分級[3，22]。

八、治療

1.早期女性尿道腺癌的治療：目前，關(guān)于早期女性尿道腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案尚無定論。有研究認(rèn)為，手術(shù)治療仍是早期尿道腺癌的主要治療方式，尤其是對于體積較小、表淺的遠(yuǎn)端尿道腫瘤[13]。對于這部分患者，手術(shù)應(yīng)完整切除腫瘤并盡可能多的保留尿道，以保證術(shù)后患者排尿功能良好[23]。過去的觀點認(rèn)為，淋巴結(jié)清掃術(shù)對于改善早期女性尿道腺癌患者的預(yù)后生存并無意義。但目前已有研究證實，部分早期患者，即使其局部腫瘤尚未侵及尿道外層，仍可能存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[24]。Kang等[23]報道了韓國地區(qū)女性尿道腺癌患者的診治情況，19例患者中有6例患者行局部腫塊切除。其中，4例患者預(yù)后良好并且無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，1例患者因局部腫塊復(fù)發(fā)而補充放療，1例患者因術(shù)后病理分級高而補充化療及放療。Garden等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，女性尿道腺癌患者僅行局部腫瘤切除，術(shù)后的中位局部復(fù)發(fā)時間為13個月，其中，97%的患者于術(shù)后2年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。曾有研究比較單一手術(shù)治療與多模式治療的治療效果，結(jié)果證實，僅行單一手術(shù)治療的患者，術(shù)后局部復(fù)發(fā)率高達60%[26]。因此目前認(rèn)為，僅行局部腫瘤切除，是這部分患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的重要原因[27]。對于這部分患者，應(yīng)考慮行區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)，但仍需相關(guān)研究進一步證實區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)的意義及必要性。目前，EAU指南推薦，在保證切緣陰性的前提下，保留尿道的局部腫瘤切除術(shù)對于局限性尿道腺癌是首選[28]。

目前，關(guān)于早期女性尿道腺癌采用放療治療的報道相對較少。放療對于早期女性尿道腺癌的治療，其作用主要體現(xiàn)在控制血尿等并發(fā)癥方面[29]。部分研究報道，單純使用放療治療早期女性尿道腺癌，其5年生存率約為30%～40%[25-26，30]。近20年來，放療技術(shù)迅猛發(fā)展，從外放射治療到近距離照射，各項技術(shù)均大幅提升。但放療對于女性尿道腺癌的治療價值，仍尚存爭議。Korytko等[31]曾報道1例患者，因不愿承擔(dān)術(shù)后并發(fā)癥而選擇接受局限性放療，根據(jù)男性前列腺癌的放療經(jīng)驗，最終選擇73.8 Gy的放療劑量，患者放療后效果較好。Peyton等[32]曾報道其單中心關(guān)于女性尿道惡性腫瘤的治療經(jīng)驗。其中，1例68歲T2期尿道腺癌患者行局部放療聯(lián)合順鉑化療，治療后2個月即出現(xiàn)盆腔轉(zhuǎn)移，最終患者生存期僅為4個月。

2.進展期女性尿道腺癌的多模式綜合治療：對于進展期的女性尿道腺癌患者，治療方式應(yīng)選擇多模式綜合治療，即手術(shù)治療、放療及化療等綜合治療[11-12]。

手術(shù)治療：傳統(tǒng)的觀點認(rèn)為，進展期的女性尿道腺癌應(yīng)行擴大切除術(shù)，即根治性尿道切除術(shù)[11]，其切除范圍應(yīng)包括尿道周圍組織以及陰道前壁的廣泛切除。該術(shù)式對于尿道腺癌的局部控制效果良好[4，12]。既往研究報道，行根治性尿道切除術(shù)(保留膀胱)的T2期患者，其隨訪過程中無盆腔腫物復(fù)發(fā)[11，30]。而對于T3～T4期的患者，即使行根治性尿道切除術(shù)，其術(shù)后的無疾病生存情況仍較差，且腫瘤復(fù)發(fā)率較高，據(jù)報道，大約有63%的患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)[12，18]。因此，對于局部腫瘤臨床分期較高的患者，在行根治性尿道切除術(shù)的基礎(chǔ)上，應(yīng)考慮同時行盆腔淋巴結(jié)切除[28]，因為盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)后病理證實為陽性的患者，其腫瘤復(fù)發(fā)率往往較高，而生存期較短[11，30]。EAU指南認(rèn)為，對于影像學(xué)懷疑淋巴結(jié)陽性或局部進展期的腫瘤患者，盆腔淋巴結(jié)清掃應(yīng)推薦[28]。

放療：既往，曾將放療作為進展期女性尿道腺癌的單一治療方案，但研究證實，單純放療對于局部腫瘤的控制效果不佳[27，30]，因此，目前不推薦將放療作為進展期尿道腺癌的單一治療方案。但更多研究轉(zhuǎn)而嘗試將放療作為綜合治療的一部分，即將放療應(yīng)用于術(shù)前新輔助及術(shù)后輔助治療，但其效果仍有待商榷。Dimarco等[24]的研究認(rèn)為，術(shù)后輔助放療對于提高患者生存率和控制腫瘤復(fù)發(fā)并無明顯意義。而相關(guān)研究結(jié)果顯示，單純手術(shù)、單純放療和手術(shù)聯(lián)合放療治療局部進展期女性尿道腺癌的生存率并無明顯差別[18]。

化療：化療目前作為女性尿道腺癌綜合治療的一部分。對于進展期的尿道腺癌患者(pT3b、T4以及部分高危pT2、pT3a期患者)，可考慮術(shù)前行新輔助化療；對于盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)后病理證實為淋巴結(jié)陽性的患者，可于術(shù)后行全身化療[28]。目前，應(yīng)用于尿道腺癌治療的化療方案主要包括包括CGI方案(順鉑、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺)[33]及GFLP方案(吉西他濱、5-氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、順鉑)[34]。Gakis等[35]曾報道一項關(guān)于女性尿道腺癌術(shù)前新輔助化療的多中心臨床研究。研究共納入了38例T3期患者(伴或不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，評估術(shù)前新輔助化療的治療效果。其研究結(jié)果證實，相較于單純行手術(shù)治療，術(shù)前行新輔助化療的女性尿道腺癌患者，其術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯下降，而總生存時間明顯提高。既往曾認(rèn)為，術(shù)后輔助化療對尿道腺癌無明確的腫瘤治療效果[36]。但最新的研究結(jié)果顯示，術(shù)后輔助化療對于女性尿道腺癌有明確的治療意義。Dayyani等[33]報道了28例女性尿道腺癌患者，術(shù)后使用鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療。28例中，98%為T3～T4期，59%存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)后行鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療后，11%的患者完全有效，56%的患者部分有效，22%的患者疾病穩(wěn)定，患者的中位總生存時間為32個月。

其他：目前，尚無靶向治療及免疫治療應(yīng)用于女性尿道腺癌的病例報道及相關(guān)研究。隨著基因檢測、免疫治療等精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)的推廣，期待靶向治療及免疫治療更多應(yīng)用于女性尿道腺癌，為臨床醫(yī)生提供更多治療選擇。

九、預(yù)后

盡管女性尿道腺癌的發(fā)病率較低，但本病惡性程度高，預(yù)后差[23]，其5年生存率極低[13]。由于女性尿道短，因此進展期的女性尿道腺癌極易出現(xiàn)局部組織侵襲，并出現(xiàn)其他并發(fā)癥[5]。部分女性尿道腺癌的病例常與原發(fā)陰道腺癌相混淆[12]。另外，大部分女性尿道腺癌患者就診時已發(fā)展為局部進展期腫瘤，因此很難鑒別患者為原發(fā)性尿道腺癌還是膀胱腫瘤局部進展浸潤尿道[7，22]。由于以上原因，如不能早期、及時、準(zhǔn)確地鑒別出女性尿道腺癌，將對患者后續(xù)治療方案產(chǎn)生影響，進而影響預(yù)后。影響女性尿道腺癌預(yù)后的因素很多，主要包括年齡、種族、病理類型、臨床分期、是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移[12-13]。其中，最重要的影響因素包括患者的臨床分期、原發(fā)腫瘤的局部侵襲情況及是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[11]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的位置、大小以及侵犯尿道長度均為影響女性尿道腺癌預(yù)后的重要因素。 Bracken等[37]的研究觀察了81例女性尿道腺癌患者，其中腫瘤大于4 cm患者的5年生存率明顯低于腫瘤小于2 cm的患者(13% vs 60%)。而相比于尿道遠(yuǎn)端腺癌，近端腫瘤更易侵犯全尿道，其預(yù)后更差[37-38]。另外，臨床中，約有30%的患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這部分患者的5年及10年中位生存率分別為44%和29%[14]。

十、小結(jié)

女性尿道腺癌在女性泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤中，屬于罕見類型。MRI結(jié)果有助于判斷腫瘤的臨床T分期，而疾病的確診取決于尿道膀胱鏡取病理活檢。對于體積較小、表淺的遠(yuǎn)端尿道腫瘤，治療方式常選擇完整切除腫瘤并保留尿道的手術(shù)方式。而對于進展期的女性尿道腺癌，多選擇根治性尿道切除術(shù)(包括陰道前壁的切除)，并對適當(dāng)病例行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。對于盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)后病理證實為淋巴結(jié)陽性的患者，常于術(shù)后行全身化療，化療方案包括CGI方案及GFLP方案。總之，女性尿道腺癌的治療，尤其是進展期女性尿道腺癌，應(yīng)合理選擇手術(shù)、放療、化療相結(jié)合的綜合治療。但由于女性尿道腺癌發(fā)病率低，所以目前尚缺乏大樣本的臨床研究，很多治療方案仍有待進一步研究。