方 芳，馬雅斌

(同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200123)

肺炎克雷伯菌是臨床上較為常見的革蘭陰性桿菌，是醫(yī)院內(nèi)引起肺炎、敗血癥、尿道或腹腔感染的重要致病菌[1]。碳青霉烯類抗菌藥物抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)，是治療產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrumβ-lactamase，ESBL)和AmpCβ-內(nèi)酰胺酶肺炎克雷伯菌引起的嚴(yán)重感染最有效的藥物[2]。隨著該類藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae，CRKP)呈不斷增多趨勢(shì)[3-5]。2017年CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示，肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南、美羅培南的耐藥率分別從2005年的3.0%、2.9%升至2017年的20.9%、24.0%，升幅高達(dá)8倍[6]。隨著耐藥菌株的出現(xiàn)，臨床上對(duì)感染的治療和控制面臨巨大的挑戰(zhàn)[7]。目前，臨床上使用的碳青霉烯類抗菌藥物主要有亞胺培南、美羅培南和比阿培南。本研究通過考察同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“該院”)碳青霉烯類抗菌藥物用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)與肺炎克雷伯菌耐藥率的相關(guān)性，以期為臨床合理應(yīng)用抗菌藥物、降低細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)由該院檢驗(yàn)科微生物室提供，為2016—2017年從住院患者標(biāo)本中分離得到的肺炎克雷伯菌(剔除同一患者反復(fù)分離到的相同細(xì)菌)的耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。通過醫(yī)院信息系統(tǒng)，提取2016—2017年該院碳青霉烯類抗菌藥物(亞胺培南、美羅培南和比阿培南)的使用數(shù)據(jù)。

1.2 方法

根據(jù)藥物限定日劑量(defined daily dose，DDD)計(jì)算DDDs。根據(jù)2008年世界衛(wèi)生組織的推薦以及《新編藥物學(xué)》(17版)規(guī)定的日劑量確定DDD，文獻(xiàn)未收載的以藥品說明書規(guī)定的日劑量為準(zhǔn)。DDDs=某藥的總用量(g或mg)/該藥的DDD，反映藥物的使用頻率[8]。計(jì)算碳青霉烯類抗菌藥物各品種的DDDs，匯總碳青霉烯類抗菌藥物的DDDs和抗菌藥物的總DDDs，計(jì)算碳青霉烯類抗菌藥物DDDs占抗菌藥物總DDDs的比例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，根據(jù)Spearman相關(guān)法，對(duì)肺炎克雷伯菌的耐藥率與碳青霉烯類抗菌藥物DDDs占抗菌藥物總DDDs的比例進(jìn)行相關(guān)性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩者之間存在相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 各季度碳青霉烯類抗菌藥物的DDDs及其占抗菌藥物總DDDs的比例

2016—2017年該院各季度碳青霉烯類抗菌藥物的DDDs及其占抗菌藥物總DDDs的比例見表1。

2.2 各季度肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率

2016—2017年該院各季度肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率見表2。

表1 2016—2017年該院各季度碳青霉烯類抗菌藥物的DDDs及其占抗菌藥物總DDDs的比例Tab 1 DDDs of carbapenem antibiotics and its ratio to total DDDs of antibiotics in each quarter in the hospital during 2016-2017

注：“—”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)

Note：“—”means no relevant data

表2 2016—2017年該院各季度肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率Tab 2 Drug resistance rate of Klebsiella pneumonia to carbapenem antibiotics in each quarter in the hospital during 2016-2017

2.3 各季度耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌的變遷及臨床科室分布

2017年該院各季度耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌的變遷及臨床科室分布見表3。

2.4 各季度肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率與碳青霉烯類抗菌藥物DDDs占抗菌藥物總DDDs比例的相關(guān)性

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率與碳青霉烯類抗菌藥物DDDs占抗菌藥物總DDDs比例呈正相關(guān)(r=0.756，P<0.05)，見圖1。

3 討論

碳青霉烯類抗菌藥物是特殊使用級(jí)抗菌藥物，因其抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，覆蓋了某些革蘭陽(yáng)性球菌、幾乎全部革蘭陰性桿菌和大多數(shù)厭氧菌，被稱為是有效治療高產(chǎn)ESBL和AmpC β-內(nèi)酰胺酶多重耐藥菌引起的嚴(yán)重感染的藥物之一[9]，是目前我國(guó)治療革蘭陰性桿菌的最后一道防線，也是治療多重耐藥肺炎克雷伯菌的重要藥物[10]。近年來，隨著碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，CRKP檢出率升高，碳青霉烯類抗菌藥物的療效減弱。肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物耐藥最主要的機(jī)制在于碳青霉烯酶的產(chǎn)生[11-13]；且碳青霉烯酶基因大多位于質(zhì)粒，CRKP可通過質(zhì)粒介導(dǎo)引起耐藥性在細(xì)菌間的水平傳播[14]。這對(duì)臨床治療和防控院內(nèi)感染敲響了警鐘，需采取更積極、有效的應(yīng)對(duì)措施。

本研究結(jié)果顯示，2016—2017年8個(gè)季度中，隨著亞胺培南、美羅培南及比阿培南DDDs的增加，肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率也升高了20個(gè)百分點(diǎn)左右，這種現(xiàn)象值得高度關(guān)注，應(yīng)及時(shí)采取相應(yīng)措施，以遏制細(xì)菌耐藥的發(fā)展。隨著該院收治的住院患者和重癥感染疾病患者不斷增多，碳青霉烯類抗菌藥物的DDDs也呈增長(zhǎng)趨勢(shì)；品種構(gòu)成方面，以比阿培南、亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南為主。比阿培南對(duì)腸道和非發(fā)酵銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌活性強(qiáng)于亞胺培南，具有對(duì)人腎脫氫酶穩(wěn)定及血漿半衰期長(zhǎng)的特點(diǎn)[15]，且價(jià)格相對(duì)較低，故其在臨床上的消耗量最大，但微生物室未能提供病原菌對(duì)比阿培南的耐藥率檢測(cè)數(shù)據(jù)。本研究結(jié)果顯示，該院分離的耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌主要來自重癥加強(qiáng)護(hù)理病房，可能與重癥加強(qiáng)護(hù)理病房患者常同時(shí)具備多種危險(xiǎn)因素有關(guān)，如病情重、長(zhǎng)期住院、機(jī)體免疫功能差、有侵襲性操作及前期使用過其他抗菌藥物等，且重癥加強(qiáng)護(hù)理病房中有較高比例的患者由其他科室轉(zhuǎn)入，入科時(shí)?？赡芤延心退幘腥尽Ｆ浯蝸碜陨窠?jīng)外科和急診內(nèi)科病房，上述2個(gè)科室接收的住院患者也多為長(zhǎng)期住院、反復(fù)感染的急危重癥患者。

表3 2017年該院各季度耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌的變遷及臨床科室分布Tab 3 Changes and distribution of clinical departments of Carbapenems-resistant Klebsiella pneumonia in each quarter in the hospital in 2017

注：“—”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)

Note：“—”means no relevant data

圖1 2016—2017年該院各季度肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率與碳青霉烯類抗菌藥物DDDs占抗菌藥物總DDDs比例的相關(guān)性Fig 1 Correlation between resistance rate of Klebsiella pneumonia to carbapenems antibiotics and and the ratio of DDDs of carbapenem antibiotics to total DDDs of antibiotics in the hospital during 2016-2017

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，碳青霉烯類抗菌藥物的DDDs與肺炎克雷伯耐藥率的增長(zhǎng)呈正相關(guān)，提示應(yīng)加強(qiáng)碳青霉烯類抗菌藥物合理應(yīng)用監(jiān)管，藥劑科、醫(yī)務(wù)部、檢驗(yàn)科和臨床科室需多方協(xié)同合作，規(guī)范碳青霉烯類抗菌藥物的臨床使用。(1)嚴(yán)格掌握碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用適應(yīng)證。根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》，碳青霉烯類抗菌藥物的適應(yīng)證為：多重耐藥但對(duì)本類藥物敏感的需氧革蘭陰性桿菌所致嚴(yán)重感染；脆弱擬桿菌等厭氧菌與需氧菌混合感染的重癥患者；病原菌尚未查明的嚴(yán)重免疫缺陷患者感染的經(jīng)驗(yàn)治療。同時(shí)，應(yīng)注重病原學(xué)檢查，做到有指征、有依據(jù)用藥，不預(yù)防性用藥；如需使用，須有嚴(yán)格的適應(yīng)證；用藥前留取標(biāo)本，做好微生物送檢、細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)；及時(shí)評(píng)價(jià)藥物療效。(2)加大醫(yī)院感染防控力度，遏制耐碳青霉烯類抗菌藥物菌株的播散；同時(shí)，加強(qiáng)落實(shí)碳青霉烯類抗菌藥物的專檔管理。(3)嚴(yán)格執(zhí)行《抗菌藥物分級(jí)管理制度》，對(duì)于敏感的肺炎克雷伯菌，盡量選用低級(jí)別的敏感藥物，如β-內(nèi)酰胺酶+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑頭孢哌酮舒巴坦鈉、哌拉西林他唑巴坦鈉及頭霉素類與氨基糖苷類聯(lián)合治療。根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果及時(shí)調(diào)整抗菌藥物，不盲目用藥，不擴(kuò)大甚至全覆蓋用藥，以更好地控制多重耐藥菌株的產(chǎn)生、降低細(xì)菌耐藥性、減少不良反應(yīng)的發(fā)生和降低醫(yī)療費(fèi)用。