傅瑞春，黃炳川，洪佳妮，李甄凌，鄭建宇

(泉州市中醫(yī)院藥劑科，福建 泉州 362000)

藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)是指合格藥品在正常用法與用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)。開(kāi)展ADR監(jiān)測(cè)工作是加強(qiáng)藥品全程監(jiān)管的重要手段，有利于降低用藥風(fēng)險(xiǎn)，減少藥源性疾病的發(fā)生，更好地保障患者用藥安全。盡管ADR在一定程度上難以完全避免，但醫(yī)院作為藥品直接使用單位，可以通過(guò)加強(qiáng)ADR監(jiān)測(cè)，尋找引發(fā)ADR的原因，采取相應(yīng)措施減少ADR發(fā)生或降低ADR對(duì)患者造成的傷害。為進(jìn)一步了解泉州市中醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)ADR的發(fā)生特點(diǎn)及規(guī)律，促進(jìn)臨床安全用藥，現(xiàn)對(duì)我院上報(bào)的ADR報(bào)告進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

收集2016—2017年我院通過(guò)國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)上報(bào)的878例ADR報(bào)告。

1.2 方法

對(duì)患者的性別與年齡、給藥途徑、ADR涉及藥物種類、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重的ADR涉及藥物種類等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布

878例ADR中，男性患者423例(占48.18%)，女性患者455例(占51.82%)，男女患者之比為1∶1.08；患者年齡22 d至88歲，見(jiàn)表1。

2.2 引發(fā)ADR的給藥途徑分布

878例ADR涉及多種給藥途徑，見(jiàn)表2。

2.3 發(fā)生ADR的懷疑藥品種類分布

發(fā)生ADR的懷疑藥品種類較多，主要為抗菌藥物，其次為抗腫瘤藥，見(jiàn)表3；其中，抗菌藥物主要涉及其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，其次為氟喹諾酮類抗菌藥物，見(jiàn)表4。

表1 不同年齡段發(fā)生ADR患者的性別分布Tab 1 Distribution of gender and age in ADR cases

表2 引發(fā)ADR的給藥途徑分布Tab 2 Distribution of route of administration that induced ADR

注：部分ADR懷疑藥品數(shù)>1個(gè)，且給藥途徑不同，故總例次數(shù)>878

Note：some ADR may have suspected drugs of >1, and the route of administration were different, so the total number of cases was >878

表3 發(fā)生ADR的懷疑藥品種類分布Tab 3 Distribution of suspected ADR drugs

注：部分ADR懷疑藥品數(shù)>1個(gè)，故總例次數(shù)>878

Note：some ADR may have suspected drugs of >1, so the total number of cases was >878

表4 發(fā)生ADR的抗菌藥物種類分布Tab 4 Distribution of antibiotics that induced ADR

2.4 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

ADR主要累及消化系統(tǒng)，其次為皮膚及其附件，見(jiàn)表5。

表5 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)Tab 5 ADR involved organs and (or) systems and main clinical manifestations

注：部分ADR涉及多個(gè)器官和(或)系統(tǒng)，故總例次數(shù)>878

Note：some ADR may involve multiple organs and(or) systems, so the total number of cases was >878

2.5 ADR的類型分布

878例ADR報(bào)告中，新的ADR和嚴(yán)重的ADR所占比例合計(jì)為43.62%，表明我院ADR報(bào)告表質(zhì)量較高，見(jiàn)表6。

表6 ADR的類型分布Tab 6 Distribution of ADR types

2.6 嚴(yán)重的ADR涉及的藥物種類分布及具體藥品

137例嚴(yán)重的ADR主要涉及抗腫瘤藥，其次為抗菌藥物，見(jiàn)表7。

2.7 ADR的臨床轉(zhuǎn)歸

878例ADR中，痊愈517例(占58.88%)，好轉(zhuǎn)265例(占30.18%)，不詳91例(占10.36%)，未好轉(zhuǎn)5例(占0.57%)，無(wú)死亡病例。

表7 嚴(yán)重的ADR涉及的藥物種類分布及具體藥品Tab 7 Distribution of types of drugs involved in severe ADR and specific drugs

注：部分ADR懷疑藥品數(shù)>1個(gè)，故總例次數(shù)>137

Note：some ADR may have suspected drugs of >1，so the total number of cases was >137

3 討論

3.1 ADR與患者性別、年齡的關(guān)系

女性ADR發(fā)生率略高于男性，原因可能與男女的生理功能和激素水平差異有關(guān)；另外，女性對(duì)藥物敏感性強(qiáng)、耐受性差，觀察事物更仔細(xì)，較易發(fā)現(xiàn)和關(guān)注ADR[1]。由表1可見(jiàn)，ADR可發(fā)生于任何年齡段，發(fā)生ADR中老年人群(41歲及以上)所占比例最高(占68.80%)，特別是51～<61歲的患者。分析其原因，一方面，可能是該年齡段人群的生活工作壓力大，同時(shí)未注意加強(qiáng)鍛煉，身體免疫功能較差；另一方面，隨著年齡增長(zhǎng)，各方面生理機(jī)能發(fā)生改變，臟器代謝功能逐漸減退，自身藥動(dòng)學(xué)因素改變，導(dǎo)致ADR發(fā)生率高[2-3]；此外，該年齡段患者基礎(chǔ)疾病相對(duì)較多，用藥復(fù)雜，聯(lián)合用藥情況多見(jiàn)，較易發(fā)生ADR。因此，臨床用藥過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)中老年人的用藥指導(dǎo)和監(jiān)測(cè)，避免不必要的聯(lián)合用藥，以減少ADR的發(fā)生。

3.2 ADR與給藥途徑的關(guān)系

本調(diào)查結(jié)果顯示，相對(duì)于其他給藥途徑，靜脈給藥更易引發(fā)ADR，可能與我院收集的ADR報(bào)告大部分來(lái)自于住院患者，而住院患者使用靜脈給藥較多有關(guān)。靜脈給藥，未經(jīng)過(guò)肝臟的首關(guān)效應(yīng)，藥物起效迅速，因此，臨床上存在傾向于靜脈給藥的用藥習(xí)慣，而不少住院患者也存在認(rèn)識(shí)誤區(qū)，往往認(rèn)為靜脈給藥效果快，為縮短住院時(shí)間而要求采用靜脈滴注、靜脈注射等方式。但靜脈給藥途徑中，藥物的毒素、pH、不溶性微粒及滲透壓等均可增加ADR發(fā)生概率[4]。此外，配置液體放置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、滴注速度過(guò)快等也可能導(dǎo)致ADR的發(fā)生。臨床應(yīng)遵循“能口服不注射，能注射不靜脈滴注”的用藥原則，必須靜脈給藥時(shí)，應(yīng)密切觀察是否發(fā)生ADR；配置液體最好現(xiàn)配現(xiàn)用，并控制合適的滴注速度，盡可能減少或避免ADR的發(fā)生。同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者的用藥教育，提高其對(duì)靜脈用藥潛在風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)。

3.3 ADR涉及藥物種類

抗菌藥物致ADR發(fā)生率最高，原因除患者自身體質(zhì)和藥物因素外，可能還與臨床應(yīng)用廣泛且存在不合理應(yīng)用情況有關(guān)[5]，如無(wú)指征用藥、不必要的聯(lián)合用藥及用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)等會(huì)加快細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。此外，接受抗菌藥物治療的患者通常免疫功能較弱，如不恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用抗菌藥物，極易造成體內(nèi)微生態(tài)紊亂，引發(fā)ADR，如毒性反應(yīng)、真菌感染等[6]?？咕幬镆l(fā)ADR 240例次，主要涉及其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物(尤以拉氧頭孢為主)，該類藥物抗菌譜廣、作用效果強(qiáng)，臨床應(yīng)用較多，故引發(fā)的ADR也較多。臨床使用該類藥物前，應(yīng)詳細(xì)了解患者有無(wú)過(guò)敏史，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、用法與用量，嚴(yán)密觀察病情及用藥后反應(yīng)，一旦發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，密切監(jiān)測(cè)患者的生命體征，必要時(shí)積極治療。拉氧頭孢所致ADR主要表現(xiàn)為腹瀉、皮疹和過(guò)敏，其中腹瀉約占50%，可能是使用后引起腸道菌群失調(diào)所致，故應(yīng)重點(diǎn)加強(qiáng)對(duì)拉氧頭孢的用藥監(jiān)測(cè)。

抗腫瘤藥致ADR發(fā)生率也較高，分析其原因，一方面，該類藥物在抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也對(duì)人體某些正常的細(xì)胞、組織和器官產(chǎn)生不同程度的傷害；另一方面，近年來(lái)腫瘤的發(fā)病率呈升高趨勢(shì)，臨床上抗腫瘤藥的使用率較高。該類藥物所致ADR主要表現(xiàn)為血液系統(tǒng)損害，特別是骨髓抑制，與其他報(bào)道相符[7-8]。臨床上應(yīng)重視該類藥物的ADR監(jiān)測(cè)并積極預(yù)防，用藥過(guò)程中密切關(guān)注患者用藥后反應(yīng)及實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查等，避免出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p害。

中藥注射劑致ADR的發(fā)生原因較復(fù)雜，就藥物自身因素而言，一方面，該類制劑的主要成分為中藥材提取的有效物質(zhì)，制備過(guò)程中雖經(jīng)過(guò)一定純化，但仍可能含有未除盡的雜質(zhì)，如淀粉、蛋白質(zhì)及鞣質(zhì)等，進(jìn)入人體后引起過(guò)敏反應(yīng)[9-10]；另一方面，該類制劑添加的輔料如助溶劑、穩(wěn)定劑及增溶劑等也會(huì)產(chǎn)生影響[11-12]。此外，中藥注射劑一般用0.9%氯化鈉注射液或葡萄糖注射液稀釋，易受輸液pH的影響，導(dǎo)致微粒增加、滲透壓改變等，進(jìn)而引發(fā)ADR[13]。臨床上使用中藥注射劑時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按照《中藥注射劑臨床使用基本原則》，詳細(xì)詢問(wèn)患者的過(guò)敏史和用藥史，用藥前仔細(xì)觀察藥液有無(wú)渾濁、結(jié)晶及沉淀等發(fā)生，盡量現(xiàn)配現(xiàn)用；同時(shí)，根據(jù)患者情況，參照藥品說(shuō)明書選擇適宜劑量和正確溶劑，并避免與其他藥物配伍應(yīng)用。中藥致ADR共79例次，其中新的ADR 47例次(占59.49%)，占比較高，可能是因?yàn)橹兴庍M(jìn)入臨床使用前的臨床研究少或者沒(méi)有前期研究資料，故藥品說(shuō)明書“不良反應(yīng)”項(xiàng)下描述較少，現(xiàn)有藥品說(shuō)明書特別是中成藥的藥品說(shuō)明書“不良反應(yīng)”項(xiàng)多描述為“尚不明確”。中藥雖是天然物質(zhì)，但也是通過(guò)物質(zhì)中的化學(xué)成分發(fā)揮治療作用，同樣存在ADR。臨床用藥中，除進(jìn)一步加強(qiáng)關(guān)注中藥注射劑致ADR外，還應(yīng)加強(qiáng)對(duì)中成藥、中藥飲片及顆粒(特別是長(zhǎng)期服用患者)的用藥監(jiān)測(cè)。

3.4 嚴(yán)重的ADR涉及藥物種類

嚴(yán)重的ADR主要涉及抗腫瘤藥，原因與該類藥物的特點(diǎn)有關(guān)，主要表現(xiàn)為Ⅲ或Ⅳ度骨髓抑制，嚴(yán)重的白細(xì)胞、粒細(xì)胞或血小板計(jì)數(shù)降低，重度貧血及肝功能異常等。此外，順鉑引發(fā)過(guò)敏性休克、注射用奧沙利鉑引發(fā)過(guò)敏樣反應(yīng)、注射用吉西他濱引發(fā)高熱及紫杉醇注射液+卡鉑注射液引發(fā)急性腎衰竭各1例。臨床用藥過(guò)程中，應(yīng)重視實(shí)驗(yàn)室檢查并積極預(yù)防，加強(qiáng)觀察患者用藥后反應(yīng)，一旦出現(xiàn)ADR，及時(shí)停藥積極治療，將傷害降至最低。

嚴(yán)重的ADR其次涉及抗菌藥物，與其他報(bào)道相符[14-15]。尤其是β-內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類抗菌藥物，分析其原因，一方面，上述2類藥物品種較多，抗菌譜廣，使用廣泛；另一方面，與抗菌藥物濫用、超范圍及超量用藥等不合理現(xiàn)象嚴(yán)重有關(guān)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)抗菌藥物使用的監(jiān)管，促進(jìn)合理用藥，降低ADR發(fā)生率。

激素與調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能藥引發(fā)的嚴(yán)重的ADR中，6例為抗甲狀腺藥(甲巰咪唑片、丙硫氧嘧啶片)引發(fā)的肝功能異常，該類藥物致肝損傷的機(jī)制尚不明確，可能與機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng)相關(guān)。免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷或變態(tài)反應(yīng)可能參與了藥物性肝損傷的發(fā)生[16]。臨床應(yīng)用抗甲狀腺藥時(shí)要加強(qiáng)警惕，密切關(guān)注患者用藥期間的肝功能，一旦出現(xiàn)異常，及時(shí)采取相應(yīng)處理措施，避免出現(xiàn)嚴(yán)重后果。

3.5 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

ADR主要累及消化系統(tǒng)、皮膚及其附件，原因可能是上述器官和(或)系統(tǒng)損害的癥狀較多且較明顯，易于觀察和判斷，容易確認(rèn)相關(guān)性，也不易與其他疾病相混淆。對(duì)于無(wú)癥狀或癥狀不明顯、須通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查而發(fā)現(xiàn)的ADR，如血液系統(tǒng)損害、肝腎損害等，往往因不易察覺(jué)而被忽略，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者用藥后反應(yīng)，并加強(qiáng)關(guān)注實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。

綜上所述，我院ADR發(fā)生特點(diǎn)及規(guī)律與國(guó)內(nèi)多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)監(jiān)測(cè)結(jié)果總體一致。臨床應(yīng)密切監(jiān)測(cè)中老年人群用藥后反應(yīng)，合理選擇給藥途徑，并將抗菌藥物、抗腫瘤藥作為ADR重點(diǎn)監(jiān)測(cè)藥物，同時(shí)加強(qiáng)中藥致ADR的監(jiān)測(cè)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為發(fā)現(xiàn)ADR的第一現(xiàn)場(chǎng)，醫(yī)務(wù)人員往往是發(fā)生ADR患者的直接接觸者和主要救治者，加強(qiáng)和重視ADR監(jiān)測(cè)，能最大程度地減少ADR發(fā)生，提高合理用藥水平，保障患者用藥安全。