馬為，劉獻軍

(邵陽學院 基礎(chǔ)醫(yī)學院，湖南 邵陽，422000)

腫瘤作為一種常見疾病，嚴重危害人們的健康和生命。中國城市居民死亡原因中居第一位的就是惡性腫瘤引起的死亡[1]。外界致癌因素和機體內(nèi)在因素共同構(gòu)成了腫瘤的病因，其中起決定性作用的是機體內(nèi)在因素。肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸癌、直腸癌、食管癌、乳腺癌、白血病、子宮頸癌、鼻咽癌、淋巴瘤等是我國最常見的惡性腫瘤。雖然在研究腫瘤的病因、發(fā)病機制、基本生物學特征、診斷、治療等方面取得了巨大進步，但至今仍未找到很好的攻克中晚期腫瘤的治療方法，轉(zhuǎn)移是影響惡性腫瘤預后的主要因素[2]。齒狀蛇葡萄(稱為“藤茶”)廣泛分布于中國南方，1996年周天達和周雪仙[3]從藤茶的莖葉中分離出來二氫楊梅素(dihydromyricetin，DHM)，化學名為3，5，7，3’，4’，5’，-六羥基-2，3雙氫黃酮醇。作為一種天然黃酮類化合物，DHM主要存在于葡萄科蛇葡萄屬植物中，尤其在藤茶的幼莖和葉中含量最高，達到37.4%～40.0%，在民間它被廣泛用作藥物和食物[4]。研究證實，DHM具有多種功能，包括對抗腫瘤、降低血糖、降低血脂、保護肝臟、抗氧化、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)痛、光譜抗菌、增強人體免疫力等，并且毒副作用小[5]。目前，腫瘤的主要治療方法是手術(shù)、放療和化療。然而，放療和化療給患者帶來了一系列毒副作用和并發(fā)癥，所以人們更希望使用低毒，高效的天然藥物來治療疾病，因此DHM抗腫瘤作用越來越受到人們的重視，成為研究的熱點[6]。本文主要從DHM的4種抗腫瘤作用機制來介紹其在治療腫瘤研究上的進展。

1 DHM概述

DHM外觀表現(xiàn)為白色針狀結(jié)晶樣物質(zhì)，在熱水、熱乙醇、甲醇中溶解度高，而在溫水和冷水中溶解度較低[7]。DHM的穩(wěn)定性受溶劑、金屬離子、pH值、溫度等多種因素的影響[8]。DHM在pH<7的酸性和中性環(huán)境下更適宜保存。隨著溫度的升高，DHM越容易出現(xiàn)不可逆性氧化反應(yīng)。金屬離子Al3+、Fe3+、Cu2+能誘導催化DHM發(fā)生氧化。另外，DHM的穩(wěn)定性也跟溶劑是否含水有關(guān)。通過采用超臨界CO2萃取、微波技術(shù)、超聲技術(shù)、酶法、有機溶劑、堿液、熱水等多種方法都可以提取DHM。

2 DHM與腫瘤

從各種細胞和動物實驗結(jié)果可以看出，DHM可明顯抑制肝癌細胞HepG2、黑色素瘤細胞、SW480結(jié)腸癌細胞、乳腺癌細胞及胃癌SGC7901細胞的生長，誘導骨肉瘤細胞、乳腺癌細胞MCF-7、肺癌A549細胞、人白血病Jurkat細胞的凋亡，并能抑制乳腺癌細胞MDA- MB-231和骨肉瘤細胞的侵襲。

2.1 誘導腫瘤細胞周期阻滯，抑制其生長

細胞分裂、生長和死亡都受細胞周期調(diào)節(jié)機制的影響。腫瘤的發(fā)生是由于細胞調(diào)節(jié)機制的紊亂，導致細胞不受控制的生長。因此，可以通過尋找能夠誘導細胞周期停滯的藥物來達到預防和治療腫瘤的目的。有研究發(fā)現(xiàn)DHM通過Chk1/Chk2/Cdc25C途徑，誘導G2/M期細胞周期阻滯，從而抑制肝癌細胞的生長[9]。

王佑權(quán)等[10]研究發(fā)現(xiàn)DHM通過上調(diào)微囊蛋白1(Caveolin-1)表達從而以劑量依賴的方式使人胃癌異種移植物的生長受到抑制。 DHM還可抑制肝癌細胞HepG2的生長[11]并抑制小鼠B16黑色素瘤細胞的生長和增殖[12]。張明亮等[13]研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌荷瘤小鼠口服DHM后其腫瘤生長受到明顯抑制，并且心、肝、腎功能也沒有明顯受影響。馬林偉等[14]研究證實SW480 結(jié)腸癌細胞的增殖和體內(nèi)生長能明顯被DHM所抑制，其原因可能是由于DHM抑制鳥嘌呤核苷酸解離抑制因2(RhoGDI2)蛋白的表達。

2.2 誘導腫瘤細胞凋亡

細胞凋亡，也稱為“程序性細胞死亡”，是細胞生理性的“主動的自殺行為”，而非病理性死亡。細胞凋亡作為機體清除受損細胞的機制，有效地維持了人體自身的發(fā)育，組織和器官的動態(tài)穩(wěn)定性。過去的研究表明，腫瘤發(fā)生與細胞凋亡的調(diào)控密切相關(guān)。腫瘤細胞凋亡受到抑制，增殖和凋亡失衡導致瘤細胞無限增殖。細胞凋亡涉及腫瘤的發(fā)生并且負性地調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)展。癌前細胞由于對細胞凋亡更敏感，所以更容易被清除。吳倩和江波[15]研究發(fā)現(xiàn)DHM調(diào)節(jié)JAK2/STAT3信號通路中相關(guān)蛋白的表達水平。例如，抑制細胞周期蛋白D1表達，抑制 JAK2酪氨酸1007和 STAT3的磷酸化，抑制抗凋亡基因 BCL-XL，促進 BAX和 BAK的表達以誘導骨肉瘤細胞的凋亡。李楊等[16]研究發(fā)現(xiàn) DHM可通過下調(diào)解聚素金屬蛋白酶17(a disintegrin and metalloprotease 17，ADAM17)、 JAK2和STAT3的表達，促進乳腺癌細胞MCF-7凋亡。孫大永等[17]研究發(fā)現(xiàn)，DHM可增加肺癌 A549細胞凋亡因子BAX蛋白的表達，降低 BCL-2蛋白這種抗凋亡因子的表達水平，在體外誘導A549細胞凋亡。隨著DHM濃度的增加，A549細胞凋亡也逐漸增加。李雄[18]研究發(fā)現(xiàn)，DHM能抑制人白血病 Jurkat細胞的增殖，并誘導其凋亡，其機制可能與 DHM下調(diào) mTOR表達和誘導自噬有關(guān)。武彥芳等[19]研究發(fā)現(xiàn)，DHM能夠以濃度依賴的方式抑制人胃癌細胞系SGC7901的增殖，促進細胞凋亡。

2.3 抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤最重要的生物學特征是它們不僅可以在原發(fā)部位浸潤和生長，累及鄰近的組織或器官，并且還可以通過各種方式擴散到身體的其他部位，這是腫瘤患者治療失敗和死亡的主要原因[20]。所以治療的關(guān)鍵在于有效地抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。腫瘤相關(guān)巨噬細胞有2種極化類型，分別為M1型和M2型。腫瘤發(fā)生早期以M1型為主，腫瘤中晚期以M2型為主。如果M1型向M2型發(fā)生轉(zhuǎn)化，則會促使腫瘤轉(zhuǎn)移加速。已有研究[21]表明，DHM通過抑制腫瘤相關(guān)巨噬細胞的M2型極化來抑制腫瘤相關(guān)巨噬細胞誘導的骨肉瘤細胞侵襲。?；盏萚22]研究發(fā)現(xiàn) DHM可通過抑制mTOR信號通路及下游蛋白4EBP1、S6K70、eIF4B的活化，來有效抑制乳腺癌細胞MDA- MB-231的遷移和侵襲。

2.4 增強腫瘤細胞對化療藥物的敏感性

目前，化療仍是治療腫瘤的常用方法，但許多癌細胞已對某些化療藥物產(chǎn)生耐藥性，這極大地影響了化療的效果。研究發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長因子1受體過度激活可導致乳腺癌SKBR3細胞對赫賽汀耐藥，DHM可以通過抑制胰島素樣生長因子1受體下游的PI3K/ PKB信號傳導途徑的活化，恢復腫瘤細胞對赫賽汀的敏感性，并具有協(xié)同抗腫瘤作用[23]。耐藥惡性黑素瘤細胞對卡鉑敏感性的提高也可由DHM通過SIRT1/JNK 途徑來實現(xiàn)[24]。DHM與依托泊苷聯(lián)合使用顯著抑制絨毛膜癌細胞JAR的生長，并且可以減少依托泊苷的用量。其抑制腫瘤細胞作用可能與下調(diào)B淋巴細胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)、 c-IAP2蛋白的表達有關(guān)[25]。DHM通過FoxO1-Bim/Noxa途徑增強順鉑對前列腺癌細胞的體外殺傷活性[26]。DHM聯(lián)合奈達鉑通過激活p53/Bcl-2信號通路，導致線粒體功能障礙并誘導肝癌細胞出現(xiàn)生長抑制和細胞死亡[27]。 DHM還可以通過下調(diào)survivin逆轉(zhuǎn)卵巢癌細胞的耐藥性[28]。

3 總結(jié)和展望

腫瘤作為一種常見疾病，嚴重危害人們的健康和生命。由于這樣嚴峻的形勢，研究腫瘤的治療方法迫在眉睫。雖然目前腫瘤的治療手段多種多樣，但各種治療方法都存在明顯的毒副作用，并且效果不理想。中草藥和天然草藥在研發(fā)成本和醫(yī)療成本等方面相比西藥有明顯優(yōu)勢，逐漸被越來越多的國家接受并重視，需求也逐漸增加。DHM通過誘導腫瘤細胞周期阻滯，抑制其生長、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移、使腫瘤細胞對化療藥物的敏感性提高等機制來實現(xiàn)抗腫瘤作用。它毒副作用小，具有較高的藥用價值，在臨床實踐中具有廣闊的應(yīng)用前景。

盡管很多學者通過研究證實DHM對各種腫瘤具有明顯的抑制作用，但這僅僅只是停留在動物或細胞實驗階段，臨床試驗和分析還未開展，因此DHM要真正成為臨床一線抗腫瘤藥物還需要未來深入地研究和探索實踐。