陳星華 朱 凱

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是重癥監(jiān)護室一種常見的疾病，發(fā)生率超過50%，且患者病死率與AKI病情嚴重程度呈正相關[1]。2005年在荷蘭阿姆斯特丹召開的AKI合作研討會，建立了AKI網(wǎng)絡組(AKIN)，將AKI定義修正為：48h內(nèi)血肌酐較基線上升1.5倍(或絕對值上升26.4μmol/L)或尿0.5 ml/(kg·h)，持續(xù)6h[2]。AKI由多種因素引起，同時AKI也會導致其他器官損傷，例如急性肺損傷(acute lung injury，ALI)。根據(jù)1992年歐美ARDS聯(lián)合委員會的意見，ALI的定義為氧合指數(shù)(動脈血氧分壓/吸入氧濃度，PaO2/FiO2)300mmHg(1mmHg=0.133kPa)。急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)的定義為動脈血氧分壓/吸入氧濃度200mmHg，并指出ALI為ARDS的前期，ARDS為ALI的嚴重階段，ALI/ARDS的臨床表現(xiàn)為突發(fā)(7天)的嚴重低氧血癥和雙肺滲出，診斷需排除急性左心力衰竭[3]。美國胸科協(xié)會對動物急性肺損傷的定義為滿足下列4個條件中的3個，即肺組織的病理性損傷證據(jù)、肺泡毛細血管屏障改變導致的肺水腫、炎癥、生理功能的異常[4]。AKI與ALI的關系密切，相互影響，本文對兩者的相互影響及機制做一綜述。

一、ALI對腎臟的影響

1.高碳酸血癥對腎臟酸化反應的影響：人體在氣體交換過程中，肺發(fā)揮著重要的作用，例如氧氣的攝取、CO2的排出。在機體酸堿平衡維持過程中，腎臟也發(fā)揮著重要作用。肺和腎臟均在血氣紊亂、腎臟酸化異常的調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要的生理作用[5]。高碳酸血癥早期，腎臟及血液的緩沖堿發(fā)揮重要的作用。慢性肺病引起的高碳酸血癥中，機體通過腎臟調(diào)節(jié)氨和可滴定酸的生成，血液碳酸氫鹽逐步升高，后續(xù)出現(xiàn)血液CO2分壓升高，機體經(jīng)過代償，臨床表現(xiàn)無明顯異常。但ARDS引起的高碳酸血癥與慢性肺病不同，迅速出現(xiàn)酸堿失衡，腎臟來不及代償，大多需要機械通氣治療[5]。

2.血氣異常對腎血流的影響：機體全身血液變化主要通過心臟調(diào)節(jié)，而腎臟局部血流供應和自身調(diào)節(jié)機制，主要與腎小球-腎小管反饋系統(tǒng)相關，且腎臟是繼心臟之外第二大耗氧臟器，所以腎臟對低氧損傷十分敏感[6]。研究顯示，急性高碳酸血癥可引起全身血管舒張，系統(tǒng)血壓下降，相應神經(jīng)體液因子的分泌，腎臟血流減少，以及腎小球濾過率下降；而當急性高碳酸血癥改善時，腎血流量和腎小球濾過率得到改善[7]。

3.機械通氣對腎臟的影響：AKI/ARDS患者常需要機械通氣治療，機械通氣導致患者AKI的發(fā)生率增加3倍[8]，其發(fā)生機制如下：(1)機械通氣對腎臟血流動力學的影響：呼氣末正壓通氣常伴隨腎血流量降低、腎小球濾過率下降、鈉排泄減少以及尿量減少[5]。機械通氣還會導致腹內(nèi)壓升高，進一步導致腹腔微循環(huán)減弱，腎臟血流減少，其機制類似于大量腹腔積液導致腹腔壓力增加，腹腔臟器微循環(huán)減少，腹腔積液穿刺后腹腔臟器微循環(huán)改善。(2)機械通氣對神經(jīng)體液因子的影響：大多研究認為抗利尿激素、腎素、醛固酮、A型利尿鈉肽等神經(jīng)體液因子的釋放，可導致腎血流量減少，但是也有研究顯示神經(jīng)體液因子對腎臟影響較小，具體作用還需進一步研究證實[5]。(3)機械通氣時細胞因子的改變：機械通氣引起的肺生物性創(chuàng)傷會釋放細胞因子，例如IL-6、IL-8、TNF-α、MCP-1、NO合酶以及黏附分子，這些因子進入血液循環(huán)，可導致AKI。機械通氣可通過細胞因子的釋放誘導腎小管上皮細胞凋亡[9]。

二、AKI對肺的影響及分子機制

1.AKI對肺的影響：AKI患者較非AKI患者更容易出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，并且接受腎臟替代治療的AKI患者需要機械通氣的比例更高，接受與未接受機械通氣的AKI患者的病死率分別為81%、29%[10]。AKI患者引起的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥有心源性和非心源性肺水腫，其所致液體潴留最后可導致呼吸衰竭。AKI可引起肺泡上皮細胞的鈉-水轉(zhuǎn)運體、鈉-鉀ATP酶和水通道蛋白-5表達下調(diào)，導致肺血管通透性增加，肺泡液體清除率減少[11]。

2.AKI引起肺損傷的分子機制：(1)細胞因子在AKI引起肺損傷中的作用：越來越多的研究表明，AKI后很多細胞因子促進肺部炎性反應，介導了肺損傷，例如AKI后循環(huán)中IL-6水平升高，直接導致了肺損傷，其他促炎性細胞因子IL-8、TNF、NF-κB等均參與AKI后的肺損傷[12，13]。(2)中性粒細胞的作用：中性粒細胞是一線免疫細胞，最先達到炎癥部位，肺部募集中性粒細胞在ARDS的發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。雖然肺泡毛細血管網(wǎng)是阻斷中性粒細胞從血管側(cè)滲透到肺泡腔的物理性隔膜，但仍有約50%的中性粒細胞能穿過肺泡毛細血管[14]。凋亡細胞、炎性介質(zhì)例如IL-6、IL-8在AKI的炎性反應中也介導白細胞的募集[15]。在ARDS中，中性粒細胞彈性蛋白酶增加血管內(nèi)皮細胞的損傷以及血管通透性[16]。(3)氧化應激：氧化應激及其引起的后續(xù)反應在AKI誘導的肺損傷中發(fā)揮重要作用。目前認為氧化應激源有多種：肺循環(huán)中性粒細胞活化后釋放的大量活性氧自由基、AKI后肺損傷引起巨噬細胞的局部聚集、巨噬細胞發(fā)揮吞噬作用后死亡細胞釋放的活性氧自由基[17]。研究顯示，ARDS接受高濃度氧氣的機械通氣的患者肺組織中的抗氧化活性下降，進一步促進氧化應激在肺損傷中發(fā)揮作用[18]。AKI后的炎性反應可激活氧化應激以及活性氧自由基的釋放，其主要機制有脂質(zhì)過氧化、直接氧化性損傷、DNA突變、氧化酶所致細胞活性的改變等[19]。(4)細胞凋亡：前期研究發(fā)現(xiàn)，AKI激活肺相關的凋亡基因腫瘤壞死因子受體1(TNFR1)引起肺血管內(nèi)皮細胞程序性死亡以及肺微血管屏障的破壞，啟動細胞程序性死亡[20]。肺泡內(nèi)皮細胞損傷，導致液體從血管腔轉(zhuǎn)移到肺泡腔，引起炎性反應。AKI也增加肺凋亡相關基因caspase表達，給予caspase抑制劑，AKI所致肺損傷減輕[21]。

三、同時影響肺和腎的全身性疾病

除了AKI可導致肺損傷，ALI可導致腎損傷外，還有其他全身性疾病可同時導致腎臟和肺損傷。這些“肺腎綜合征”大多時伴有肺泡出血引起咯血、急性腎小球腎炎或其他血管炎。這些全身性疾病包括韋格納肉芽腫病、顯微鏡下多血管炎、混合型冷球蛋白血癥、過敏性紫癜、免疫復合物性腎小球腎炎、寡免疫復合物腎小球腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肺出血-腎炎綜合征(good pasture綜合征)，血栓性血小板減少性紫癜和過敏性肉芽腫性血管炎[22]。

四、AKI合并ALI的治療

1.機械通氣：有效的機械通氣是指足夠的氧氣攜帶入血和CO2的充分排出。合適的機械通氣促進肺部疾病的修復，錯誤的機械通氣可能會增加患者病死率。20世紀80年代研究者認為傳統(tǒng)的機械通氣可能加速肺損傷，為了減少機械通氣對肺的損傷，最大程度發(fā)揮肺保護作用，ARDS網(wǎng)絡工作組通過病例回顧性分析對機械通氣的參數(shù)提出了一些要求，例如小氣道和肺泡的最大壓力需低于30mmH2O(1mmH2O=9.807Pa)，允許患者出現(xiàn)高碳酸血癥，潮氣量推薦為6ml/kg體重，最低可設置為4ml/kg體重，維持動脈血pH值7.15以上即可[23]。ARDS網(wǎng)絡工作組隨后開展了臨床試驗，證實相對于高通氣量、中等通氣量的機械通氣治療，低通氣量患者病死率下降26%，機械通氣時間明顯縮短，ICU入住時間縮短，肺外臟器功能衰竭減少[24]。這種保護性的機械通氣可改善ALI和AKI患者的結(jié)局。輕度的高碳酸血癥，可避免AKI進展，具有抗炎性反應以及細胞保護作用[25]。

2.液體管理：傳統(tǒng)觀點認為，ALI/ARDS時為改善腎臟低灌注，往往靜脈大量輸注液體，但是較多研究發(fā)現(xiàn)，對于不伴休克的ALI/ARDS患者，不能改善腎功能，反而延緩肺功能的恢復[12]。AKI合并ALI時常合并液體潴留，液體潴留對血肌酐有一定的稀釋作用，以至于ALI時AKI不易診斷。AKI合并ALI時液體管理較復雜，因為保證腎臟血液灌注需要一定的液體量，不必嚴格限制液體入量；而保守的方案建議使用利尿劑減輕肺水腫。一項納入1000例患者的研究比較了兩種液體方案對患者預后的影響，結(jié)果顯示使用利尿劑減輕肺水腫，可改善患者的預后，包括機械通氣時間、ICU住院時間[26]。另外一些研究也顯示，液體超負荷的ALI/ARDS患者機械通氣時間更長、ICU住院時間更長[12]。

3.鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療：傳統(tǒng)觀點認為對于保護性機械性肺通氣患者，早期為減少患者對呼吸機的抵抗，往往短暫使用鎮(zhèn)靜劑；近年來，為了更好地評估重癥患者的病情和神經(jīng)肌肉狀態(tài)，主張減少鎮(zhèn)靜劑劑量及使用時間。有研究顯示，間段日間使用鎮(zhèn)靜劑，可以減少患者機械通氣以及ICU住院時間。但是過量使用鎮(zhèn)靜劑，需要考慮藥物對患者的呼吸抑制作用，盡管有些新型鎮(zhèn)靜劑、麻醉劑應用于臨床，但是仍需考慮鎮(zhèn)靜、麻醉藥物對患者神經(jīng)肌肉功能的影響，對于ALI/ARDS患者，目前主張早期使用鎮(zhèn)靜劑，一旦患者病情好轉(zhuǎn)，及時停止使用鎮(zhèn)靜劑[12]。

4.藥物治療：臨床多項研究顯示，使用糖皮質(zhì)激素、表明活性劑、吸入一氧化氮、抗氧化劑、蛋白酶抑制劑、β2激動劑治療ARDS，但是以上藥物均不能降低患者病死率、ICU住院時間、機械通氣時間等[12]。在AKI誘導ALI的過程中，中性粒細胞彈性蛋白酶發(fā)揮著重要的致病作用，中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑Sivelestat可阻止ARDS和AKI的進展[27]。維生素A、維生素C、維生素E、微量元素鋅、硒等抗氧化劑的治療可使ARDS合并AKI患者獲益[28]。

五、展 望

AKI患者常出現(xiàn)肺部損傷，ALI患者也常出現(xiàn)腎損傷，兩種臟器損傷通過機械通氣、神經(jīng)體液因子、細胞因子、氧化應激等作用機制相互影響，兩者同時發(fā)生時增加了患者病死率。肺-腎串話是復雜的生物學過程，早期識別并及時阻斷其惡性循環(huán)，可阻止多臟器功能不全的發(fā)生，改善患者預后。盡管多種藥物應用于ARDS，但均未顯示這些藥物可以降低患者病死率，減少機械通氣時間。支持治療、保守的液體治療策略、最少的短時鎮(zhèn)靜治療可以降低ARDS患者的病死率。研究者還需設計更多的臨床試驗，將基礎研究結(jié)果應用于臨床，尋找AKI后的ALI、以及ALI后的AKI早期診斷標志物，針對干預靶點治療。