李津健

天津市新生醫(yī)院檢驗科 300382

卵巢癌是女性常見惡性腫瘤之一，以高發(fā)病率、高病死率為顯著特征，早期與晚期患者5年生存率分別為90%以上和30%左右[1]。因卵巢癌病情發(fā)展迅速且隱匿，易發(fā)生腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移，就診時多數(shù)患者已發(fā)展為晚期。隨著近年來醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，卵巢癌早期診斷中有多種新型卵巢腫瘤標志物逐漸得到應(yīng)用；CA125即為應(yīng)用最廣泛、最活躍的血清標志物，在卵巢癌術(shù)前診斷與術(shù)后隨訪中有重要地位。

1 CA125分布情況

CA125廣泛分布在人體組織中，主要存在源自體腔的輸卵管、宮頸內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜、陰道基底部等米勒管上皮結(jié)構(gòu)以及心包、胸腔、腹膜間皮細胞等上皮組織結(jié)構(gòu)[2]。正常組織中并無CA125，多見于上皮性卵巢腫瘤患者血清中。在子宮內(nèi)膜癌、透明細胞癌、宮頸癌、胰腺癌等患者機體內(nèi)CA125含量顯著升高。

2 CA125糖鏈修飾差異提高卵巢癌術(shù)前診斷準確率

CA125分子由MUC16基因編碼，其主要定位于染色體19p13.3，由22 152個氨基酸殘基組成蛋白骨架。CA125分子主要由跨膜區(qū)、C端胞內(nèi)區(qū)、巨大的N端高度糖基序列和胞外串重復(fù)序列等4部分組成，C端胞內(nèi)區(qū)內(nèi)有磷酸化位點，可介導(dǎo)CA125相關(guān)生物學(xué)功能的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與細胞膜上CA125剪切脫落[3]。巨大的N端高度糖基序列內(nèi)含有大量的N-糖基化位點。整個CA125氨基酸序列中均含有豐富的蘇氨酸與絲氨酸，為O-糖基化提供了豐富的潛在位點。CA125分子的分子質(zhì)量可受糖激化修飾不同程度的影響，如卵巢組織中含有76 kuCA125分子質(zhì)量，而宮頸黏液中高達4 000ku。來源于卵巢癌的CA125分析N-糖鏈結(jié)構(gòu)中含有豐富的復(fù)雜型與高甘露糖型N-糖鏈；與N-糖鏈相比對CA125 O-糖鏈修飾的研究較為粗淺。糖鏈組成分析與氨基酸序列的分析均提示CA125是高度O-糖基化的黏蛋白。多數(shù)源自卵巢癌的CA125分子O-糖鏈是巖藻糖基化或唾液酸化的；O-糖鏈可分為不含或含唾液酸或藻糖結(jié)構(gòu)的2型核心結(jié)構(gòu)、雙或單唾液酸化的1型核心結(jié)構(gòu)。

大量研究顯示，糖鏈的降解、合成、連接相關(guān)分子的異常改變在惡性腫瘤的發(fā)生與進展中起到關(guān)鍵性作用，可引起其合成的蛋白發(fā)生增加肝癌中甲胎蛋白的核心巖藻糖修飾等異常糖激化狀態(tài)[5-6]。甲胎蛋白是早期肝癌血清中核心巖藻糖修飾，對核心巖藻糖修飾的甲胎蛋白進行監(jiān)測可有效區(qū)分慢性肝炎、肝癌、病毒性肝炎、肝硬化，致使早期肝癌的診斷率提高。在卵巢癌中發(fā)現(xiàn)漿液性卵巢癌中唾液酸轉(zhuǎn)移酶ST6Gal-Ⅰ、ST3Gal-Ⅰ表達上調(diào)，Ⅲ-Ⅵ ST3Gal-表達下調(diào)等多種糖基化修飾相關(guān)蛋白的表達異常，而在惡性腫瘤中蛋白糖激化狀態(tài)改變是一種普遍現(xiàn)象。平分型N-糖鏈增加、N-糖鏈分支增加是常見的糖基化修飾，O-糖基化障礙表現(xiàn)為Tn抗原、T抗原增加等。將上述差異充分利用起來，可進一步對腫瘤血清標志物進行分型。CA125是糖激化修飾必然具有惡性腫瘤細胞所特有的形式。研究顯示，卵巢癌來源的CA125攜帶大量Tn抗原，僅攜帶少量的平分型N-糖鏈修飾[4]。上述差異能有效提高CA125的診斷特異度，進而提高卵巢癌的診斷準確度。

3 CA125應(yīng)用于卵巢癌治療中

3.1 早期診斷 有80%卵巢上皮癌患者血清內(nèi)CA125水平顯著上升，50%～60%Ⅰ期卵巢上皮癌患者存在CA125水平上升，90%～95%晚期患者也伴有CA125水平上升[7]。

3.2 療效評價與預(yù)后評估 對血清 CA125水平進行動態(tài)監(jiān)測，對評價卵巢癌患者的療效與預(yù)后評估意義重大，卵巢可結(jié)合CA125轉(zhuǎn)陰時間與半衰期綜合評價卵巢癌病情。

3.3 復(fù)發(fā)的早期發(fā)現(xiàn) CA125是監(jiān)測卵巢癌患者復(fù)發(fā)的重要指標之一，檢測血清CA125水平可及時發(fā)現(xiàn)卵巢癌復(fù)發(fā)，預(yù)警性較好。卵巢癌患者治療后機體內(nèi)CA125水平降低后又升高，可能存在腫瘤復(fù)發(fā)。何巍等[8]研究顯示CA125在預(yù)測與監(jiān)測卵巢癌療效中意義重大，高水平CA125提示卵巢癌患者復(fù)發(fā)率高、預(yù)后不良。

3.4 預(yù)測腫瘤細胞減滅術(shù)效果 源自卵巢癌細胞的CA125水平高低與卵巢癌體積大小存在一致性，癌細胞一旦被清除，則腫瘤細胞數(shù)量會大大降低，進而造成CA125轉(zhuǎn)陰。故對CA125水平實施動態(tài)監(jiān)測可有效評價腫瘤細胞減滅術(shù)。馬宇毅等[9]分析血清CA125水平動態(tài)變化與上皮性卵巢癌新輔助化療后腫瘤細胞減滅術(shù)效果及預(yù)后的關(guān)系，術(shù)前CA125水平<110U/ml者與CA125水平≥110U/ml者無進展生存期分別為23個月、16個月；CA125半衰期<15d的中位總生存期29個月、無進展生存期為23個月；而CA125半衰期≥15d分別為23個月、16個月；CA125下降率<70%與CA125下降率≥70%患者無進展生存期和中位總生存率分別為23個月、16個月與35個月和21個月，均有顯著差異，CA125下降率與患者無進展生存時間和總生存時間有相關(guān)性。

4 其他腫瘤標志物診斷卵巢癌效果

血清腫瘤標志物是診斷腫瘤的常用手段之一，目前已鑒別出200多種潛在的腫瘤生物標志物，在卵巢癌發(fā)病時表達程度有一定的差異[10]。臨床應(yīng)用較多的還有癌胚抗原(CEA)、人附睪蛋白4(HE4)、骨橋蛋白(OPN)、人類激肽緩釋酶、間皮素、CA153、微RNA等，是除了CA125之外應(yīng)用較多的腫瘤標志物。

4.1 CEA CEA為特異性糖基類抗原，其在消化系統(tǒng)腫瘤中有較高的表達率，且在子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢非上皮性癌和上皮性癌中也有一定程度的表達。早期乳腺癌中約有40%患者可檢測出CEA水平升高，中期患者的CEA值也顯著增高。但因CEA診斷卵巢癌患者的特異性相對較差，不適合行單獨診斷，多作為聯(lián)合的輔助判斷。

4.2 HE4 HE4屬于蛋白酶抑制劑，女性表達于生殖道上皮，男性表達于附睪中。HE4是除了CA125應(yīng)用價值最高的生物標志物，早期診斷鑒別卵巢癌及對其預(yù)后評估等方面發(fā)揮重要的作用。

4.3 OPN OPN屬于磷酸化的糖蛋白，廣泛分布于機體組織中，有分泌性與黏附性。OPN可有效促進細胞黏附與轉(zhuǎn)移，含量與多種腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、進展、預(yù)后密切相關(guān)。腫瘤組織中與血液中OPN的表達水平，利于對腫瘤患者的篩選，且對預(yù)測惡性腫瘤患者的病情發(fā)揮重要的作用。

4.4 CA153 CA153是存在于肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等多種腺癌內(nèi)的多形態(tài)上皮糖蛋白。CA153在卵巢癌中水平上升，臨界值為32 000U/L，單獨檢測時特異度、敏感度、準確度分別為93.9%、57.1%、94.6%[11]。

5 CA125與其他標志物的聯(lián)合應(yīng)用

臨床治療中，在卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展中腫瘤標志物發(fā)揮重要的蹤影，但單獨指標在實際應(yīng)用中具有特異度不強、敏感性較低等不足。為提高卵巢癌的診斷準確度，臨床多實施聯(lián)合檢測，可降低漏診率。

5.1 CA125與HE4聯(lián)合檢測 王蘭蘭等[12]選擇70例卵巢良性腫瘤患者(良性腫瘤組)、100例卵巢癌患者(卵巢癌組)、30例健康體檢女性(對照組)為研究對象，分析HE4與CA125聯(lián)合檢測卵巢的價值，結(jié)果顯示，卵巢癌組CA125、HE4水平明顯高于良性腫瘤組；CA125、HE4聯(lián)合檢測的準確性顯著高于單純CA125、HE4檢測，認為聯(lián)合CA125、HE4檢測可使卵巢癌診斷的準確性顯著提高。蘭慶站等[13]分析HE4、CA125聯(lián)合檢測卵巢癌的價值，結(jié)果顯示，HE4、CA125聯(lián)合檢測可明顯提高早期卵巢癌的檢出率，前者血清含量與卵巢癌癌灶大小有顯著相關(guān)性。

5.2 HE4、CA125、OPN聯(lián)合檢測 樂嫣等[14]選擇66例卵巢癌(觀察組)、58例卵巢良性囊腫(卵巢囊腫組)、60例健康體檢婦女(正常對照組)為研究對象，分析HE4、CA125、OPN聯(lián)合檢測卵巢癌患者的價值，結(jié)果顯示，卵巢癌患者血清HE4、CA125、OPN水平明顯高于正常對照組、除卵巢癌Ⅰ期的卵巢囊腫患者；與單一檢測相比，三者聯(lián)合檢測能有效提高診斷卵巢癌的靈敏度和(除HE4)特異度。

5.3 CA125、HE4、CEA聯(lián)合檢測 張艷麗等[15]檢測112例卵巢盆腔腫塊患者、94例卵巢癌患者、106例健康對照人群血清，分析CA125、HE4、CEA單一檢測與聯(lián)合檢測卵巢癌的價值，結(jié)果顯示，CA125、HE4、CEA聯(lián)合檢測可使診斷卵巢癌的價值提高。付安[16]分析顯示，CA125、HE4、CEA在卵巢癌組中的含量顯著高于卵巢良性疾病組和健康對照組；CA125、HE4、CEA聯(lián)合檢測卵巢癌Ⅰ期陽性率為81.2%、Ⅱ期為92.1%、Ⅲ期為97.4%、Ⅳ期為100.0%；CA125、HE4、CEA單一指標檢測卵巢癌不同分期的陽性率明顯低于三者聯(lián)合檢測，提示CA125、HE4、CEA聯(lián)合檢測診斷卵巢癌與分期判斷價值顯著。血清CA125升高并非卵巢癌患者特有，其他婦科疾病如子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌等也會致使CA125水平改變。卵巢癌具有多階段發(fā)生、多因素誘導(dǎo)、機制復(fù)雜的生理病理過程，此復(fù)雜過程行單一腫瘤標志物檢測難以客觀地反映出來。隨著臨床逐漸鑒別出有潛在價值作用的腫瘤標志物，多種標志物聯(lián)合檢測是對卵巢癌實施診斷與鑒別的必然趨勢。此外，CA125存在復(fù)雜的糖基化修飾形式，充分利用CA125糖基化修飾在良惡性疾病之間的差異，以便尋找有更高應(yīng)用價值的CA125亞型，提高診斷的特異度，進而使篩查健康人群的實用性和卵巢癌術(shù)前診斷鑒別的準確度進一步提升。