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ICU譫妄藥物治療的研究進(jìn)展

2019-02-24 18:53沈小平張媛莉
醫(yī)學(xué)理論與實踐 2019年11期
關(guān)鍵詞:哌啶樣本量譫妄

沈小平 張媛莉

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,廣東省湛江市 524001

譫妄在重癥監(jiān)護(hù)病房很常見,是指在短時間內(nèi)發(fā)展的注意力和意識的紊亂,與基線相比,在1d中出現(xiàn)嚴(yán)重程度的波動,并伴隨認(rèn)知上的變化。目前分為三種亞型:活動增多、活動減少和混合型。在ICU譫妄中活動減少型占有相當(dāng)大一部分,且活動減少型比活動增多型預(yù)后更差。譫妄的發(fā)生導(dǎo)致了更高的死亡率、更長的ICU停留時間和總住院時間、延長了機(jī)械通氣時間、長期的認(rèn)知障礙以及醫(yī)療保健費用的增加,是ICU患者預(yù)后不佳的危險因素[1-2]。因此,對ICU譫妄的預(yù)防與治療是臨床工作的重點之一。非藥物干預(yù)策略可以安全有效減少譫妄的發(fā)生,在國內(nèi)外最新指南都給予推薦[1-2]。但非藥物干預(yù)策略并不能完全防止譫妄的發(fā)生,且臨床實施難度大、依從性低。而對于藥物的干預(yù)策略,除在有特定條件下推薦使用右美托咪定外,在最新指南中并沒有其他藥物推薦[1-2],這對臨床工作帶來很大挑戰(zhàn)。本文將重點對ICU譫妄的藥物治療進(jìn)行綜述,為ICU譫妄的治療尋找干預(yù)措施提供新思路。

1 ICU譫妄的藥物治療

1.1 中樞性膽堿酯酶抑制劑 中樞性膽堿能神經(jīng)傳遞受損被認(rèn)為是譫妄的病理生理機(jī)制,研究表明抗膽堿能藥物的使用與譫妄癥狀的增加有關(guān),較低的乙酰膽堿酯酶活性是術(shù)后譫妄的獨立危險因素。因此中樞性膽堿酯酶抑制劑成為有吸引力的治療選擇。一項隨機(jī)對照研究分析了多奈哌齊對術(shù)后譫妄的預(yù)防治療[3],研究表明多奈哌齊雖可減少譫妄的發(fā)生率和住院時間、無嚴(yán)重不良反應(yīng),但與安慰相比無顯著差異。該試驗在設(shè)計上存在不足,其納入的研究對象局限于外科術(shù)后患者、年齡偏低,且未進(jìn)行膽堿酯酶測定,因為并不是所有譫妄患者都有乙酰膽堿水平降低,在沒有乙酰膽堿水平降低的患者中使用膽堿酯酶抑制劑顯然是毫無意義的。因此需要進(jìn)行更加嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本的臨床研究進(jìn)一步探討多奈哌齊對譫妄的療效。

1.2 褪黑素和褪黑素受體激動劑 褪黑素是一種神經(jīng)激素,它具有晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)和同步的生物學(xué)效應(yīng),其通過加速睡眠啟動和改善睡眠維持和效率來起到催眠的作用。ICU中經(jīng)常發(fā)生睡眠障礙,其特征是第2階段睡眠增加,第3階段和快速眼動睡眠減少,推薦通過改善睡眠減少ICU譫妄的發(fā)生[1-2]。因此,褪黑素或褪黑素受體激動劑被用于改善睡眠、減少ICU譫妄的臨床研究。目前關(guān)于褪黑素改善睡眠、防治譫妄的研究均為小樣本的試驗,且研究結(jié)果相互矛盾,因此仍需要行多中心隨機(jī)對照研究進(jìn)一步探討。幸運地,目前正在進(jìn)行一項大樣本量、多中心、隨機(jī)、安慰劑對照的關(guān)于褪黑激素預(yù)防性治療ICU譫妄的臨床試驗研究[4],我們期待該研究的結(jié)果。Nishikimi等在最近的一項小樣本量、單中心、三盲、隨機(jī)安慰劑對照研究表明雷美替胺顯著降低譫妄的發(fā)生率和持續(xù)時間[5]。而最近一項回顧性隊列研究就持相反意見[6],因此,認(rèn)為雷美替胺能有效防治ICU譫妄為時尚早,仍需要多中心、大樣本量的隨機(jī)對照研究去證實。

1.3 右美托咪定 右美托咪定通過作用于藍(lán)斑核α2受體及激動內(nèi)源性促睡眠通路而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用,使患者維持非快動眼3期自然睡眠狀態(tài),這種鎮(zhèn)靜催眠狀態(tài)的特點是患者可以被刺激或語言喚醒,并且在鎮(zhèn)靜催眠過程中不會產(chǎn)生呼吸抑制。目前右美托咪定已經(jīng)廣泛在ICU中使用。關(guān)于右美托咪定對ICU譫妄的治療效果仍有爭議[7-8],我國最新指南[1]推薦使用右美托咪定預(yù)防或治療ICU譫妄,認(rèn)為右美托咪定可減少術(shù)后譫妄的發(fā)生,對活動增多型譫妄也可降低譫妄持續(xù)時間。而美國最新指南[2]只在機(jī)械通氣的成人中有條件地推薦使用右美托咪定治療譫妄,不建議使用右美托咪定預(yù)防譫妄、改善睡眠。因此,仍需對具有不同高危因素的人群進(jìn)行大樣本量的臨床試驗,進(jìn)一步探索對譫妄預(yù)防治療的療效和安全性。

1.4 苯二氮卓類 苯二氮卓類經(jīng)常用于ICU的鎮(zhèn)靜治療,但苯二氮卓類藥物的使用是ICU譫妄的危險因素,因此國外最新指南已經(jīng)不推薦苯二氮卓類藥物用于ICU的鎮(zhèn)靜治療[1-2]。

1.5 抗精神病藥 抗精神病藥物用于譫妄的治療是目前藥物治療研究的重點之一,其理論支持依據(jù)為多巴胺亢進(jìn)假說。目前抗精神病藥物仍被國外廣泛應(yīng)用于ICU譫妄的治療。典型性抗精神病藥氟哌啶醇是最早用于譫妄治療的抗精神病藥,被認(rèn)為是治療ICU譫妄的首選藥物。 然而,國內(nèi)外最新指南并未支持常規(guī)使用氟哌啶醇,因為關(guān)于氟哌啶醇預(yù)防及治療譫妄的有效性證據(jù)則是相互矛盾的,Santos E等通過對氟哌啶醇預(yù)防治療ICU譫妄的薈萃分析認(rèn)為在譫妄的高危重癥患者中,氟哌啶醇預(yù)防性干預(yù)可能有助于減少重癥監(jiān)護(hù)病房中重癥患者的譫妄,但需平衡預(yù)防治療的獲益和帶來的不良作用[9]。

相對于氟哌啶醇,非典型抗精神病藥(奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮)具有不良反應(yīng)較少的特點,因此,有研究評估非典型精神病藥的療效。Han等在一項雙盲試驗中比較了氟哌啶醇和利培酮治療譫妄的療效[10],兩組譫妄指數(shù)評分顯著下降,兩組療效或不良反應(yīng)無顯著差異。該研究存在同時納入ICU和非ICU患者、樣本量小、缺乏客觀評價系統(tǒng)和兩種藥物劑量遠(yuǎn)低于ICU譫妄的常用劑量等局限性。Devlin等在比較喹硫平和安慰劑治療ICU譫妄一項多中心、隨機(jī)對照的試驗中發(fā)現(xiàn)喹硫平治療組譫妄的緩解速度顯著快于對照組[11],但這項研究同樣局限于樣本量小、推廣范圍小。Skrobik等在一項前瞻性隨機(jī)試驗中比較了奧氮平與氟哌啶醇治療重癥監(jiān)護(hù)室譫妄的療效[12],研究表明譫妄的嚴(yán)重程度均降低,兩組間沒有差異,但奧氮平組不良反應(yīng)更少,但該研究存在隨機(jī)化方法不足、樣本量小、缺乏盲法和安慰劑對照組的局限。禚傳君等比較了阿立哌唑與利培酮治療綜合醫(yī)院ICU譫妄的治療療效[13],認(rèn)為阿立哌唑與利培酮療效相當(dāng)而不良反應(yīng)小,但該研究沒有采用盲法,存在一定的局限性。Girard等評估氟哌啶醇和齊拉西酮在ICU機(jī)械通氣患者中預(yù)防和治療譫妄的療效和安全性[14],與上述研究結(jié)果相反,其研究表明氟哌啶醇和齊拉西酮均不能有效預(yù)防和治療ICU患者譫妄。

目前研究數(shù)據(jù)是互相沖突的,這可能是藥物選擇(抗精神病藥對各種受體具有不同親和力)、譫妄評估工具、研究納入排除標(biāo)準(zhǔn)、疾病的基線嚴(yán)重程度差異或主要研究結(jié)果之間的差異(多項研究未評估最重要的臨床結(jié)果:ICU住院時間、總住院時間、機(jī)械通氣持續(xù)時間或死亡率)等導(dǎo)致的。此外,除了的研究藥物之外,在大多數(shù)研究中還允許使用其他抗精神病藥物,這使結(jié)果可能受到潛在偏倚的影響。因此,需要更大的臨床試驗來評估抗精神病藥對譫妄的療效和預(yù)后的影響,包括ICU后神經(jīng)認(rèn)知和生存結(jié)果。

1.6 他汀類藥物 神經(jīng)炎癥假說是解釋譫妄發(fā)生的病理生理機(jī)制之一。HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥物)由于其抗炎,免疫調(diào)節(jié)和抗血栓形成藥理作用而具有中樞神經(jīng)保護(hù)作用。因此,他汀類藥物被用于預(yù)防譫妄。一項多中心、前瞻性隊列研究表明他汀類藥物的使用與ICU譫妄減少有關(guān),特別是在膿毒癥早期[15]。另一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗評估了辛伐他汀對譫妄的治療,結(jié)果不支持改善譫妄的發(fā)生率[16]。目前的研究結(jié)果是相互矛盾、有限的,且各研究高度異質(zhì)性,因此,仍需要大量的設(shè)計合理、多中心、大樣本量研究進(jìn)一步探討各種他汀類藥物對ICU譫妄的影響。

1.7 其他 此外還有很多其他藥物用于改善譫妄發(fā)生的報道,比如:Gagnon等在一項回顧性研究評估了丙戊酸鈉在活動增多型譫妄中使用,結(jié)果表明丙戊酸開始治療后48h內(nèi)的躁動,譫妄和伴隨的精神活性藥物使用減少有關(guān)[17];Volz等在一項前瞻性非隨機(jī)觀察隊列研究發(fā)現(xiàn)與咪達(dá)唑侖或異丙酚相比,使用美索比妥治療可使通氣ICU患者的譫妄發(fā)生率降低50%以上[18]、Mohammadi 等一項試點研究中發(fā)現(xiàn)賽庚啶顯著降低了術(shù)后譫妄的發(fā)生率,但并不能減輕譫妄的嚴(yán)重程度[19];Suvorexant一種選擇性的食欲素受體拮抗劑,回顧性研究使用suvorexant可降低ICU患者譫妄的發(fā)生率[20]。以上四種藥物防治譫妄的相關(guān)研究較少,但仍均需進(jìn)一步行多中心、隨機(jī)對照、大樣本量研究來進(jìn)一步證實。

2 總結(jié)

由于ICU譫妄與嚴(yán)重不良預(yù)后相關(guān),安全有效的藥物學(xué)干預(yù)對ICU患者的管理是重要。在使用非藥物預(yù)防等常規(guī)措施無效的活動增多型譫妄時可考慮使用非典型抗精神病藥物控制譫妄癥狀。目前不少小樣本量、前瞻性臨床研究結(jié)果表明藥物干預(yù)可以降低譫妄的發(fā)生率,但證據(jù)級別仍不充分。因此,需要進(jìn)行更多的大樣本量、多中心、隨機(jī)對照研究來探索藥物治療的安全性、有效性以及遠(yuǎn)期結(jié)局??紤]到譫妄可能涉及到不同疾病、高危因素和不同臨床亞型,未來的譫妄治療研究應(yīng)該側(cè)重于更均質(zhì)的高風(fēng)險、相同疾病、同一亞型的ICU譫妄患者,而不是所有的譫妄患者。其次,譫妄為涉及多學(xué)科領(lǐng)域的課題,需要組建多學(xué)科協(xié)作的研究小組來實施研究。最后,需要進(jìn)行研究方法創(chuàng)新,應(yīng)該對譫妄評估工具、譫妄干預(yù)結(jié)果的評判、研究的藥劑、給藥方案、給藥劑量、患者群體的年齡等進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化,便于不同研究之間的比較。

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