李俊杰，劉志恒

(深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，深圳 518000)

在20世紀50年代，BICKFORD[1]嘗試應(yīng)用腦電圖指導(dǎo)揮發(fā)性麻醉藥物的閉環(huán)控制輸注。此后閉環(huán)控制輸注陸續(xù)應(yīng)用在血管活性藥[2]、肌肉松弛藥[3-4]等方面。隨著腦電監(jiān)測技術(shù)的進步和新型麻醉藥物的出現(xiàn)，特別是腦電雙頻指數(shù)(bispectral index，BIS)和靜脈麻醉藥物——丙泊酚在臨床廣泛使用，使得麻醉科研工作者希望能夠探索更合理地輸注麻醉藥物方法，筆者擬就該方面的最新研究進展進行綜述。

1 丙泊酚輸注技術(shù)的發(fā)展過程

丙泊酚是目前最常使用的靜脈麻醉藥物，經(jīng)過20余年的發(fā)展，丙泊酚的輸注已由最初的勻速發(fā)展到靶控輸注(target controlled infusion，TCI)[5]。TCI是通過預(yù)先設(shè)定丙泊酚目標效應(yīng)室濃度，由控制器按照內(nèi)嵌的程序控制輸注速度，維持丙泊酚處于目標濃度范圍，并以此間接判斷麻醉深度[6]。由于藥物代謝的個體差異，丙泊酚目標效應(yīng)室的濃度與實際的血藥濃度之間存在偏差，且偏差會貫穿整個使用過程。因此臨床為能更好地使用丙泊酚，迫切需要一個監(jiān)測指標能夠精確、迅速地反饋麻醉深度，指導(dǎo)丙泊酚個體化輸注，目前常用的是基于腦電圖監(jiān)測分析技術(shù)而發(fā)展的一系列指標，包括：BIS、麻醉/腦電意識監(jiān)測系統(tǒng)(narcotrend，NT)、腦狀態(tài)指數(shù)(cerebral state index，CSI)、聽覺誘發(fā)電位(somatosensory evoked potentials，SEP)和熵指數(shù)等。研究表明BIS與丙泊酚存在緊密的關(guān)聯(lián)，能夠較為準確地反映鎮(zhèn)靜深度[7-10]，BIS值可用于實時調(diào)節(jié)丙泊酚的輸注速度，維持適宜的鎮(zhèn)靜深度。

既往通常由麻醉醫(yī)生根據(jù)BIS值、血流動力學(xué)和體動反應(yīng)等臨床表現(xiàn)，對丙泊酚靶濃度進行調(diào)整，維持合適的麻醉深度。這種給藥模式也可看成一種閉環(huán)輸注系統(tǒng)，麻醉醫(yī)生充當著控制器的角色，但是，面對著復(fù)雜多變的病情，麻醉醫(yī)生不可能隨時專注于丙泊酚輸注[11-12]，加之藥物代謝的個體差異、醫(yī)師對麻醉深度的判斷缺乏統(tǒng)一標準及疲倦等各種因素的影響，導(dǎo)致丙泊酚輸注速度無法及時調(diào)節(jié)而出現(xiàn)麻醉過深或麻醉過淺的情況。因此臨床迫切需要能夠自動反饋調(diào)節(jié)丙泊酚輸注速度的系統(tǒng)，相對于麻醉醫(yī)生而言，一個合適的反饋控制器則可以更頻繁、更專注、更準確地調(diào)節(jié)藥物輸注，使麻醉更加個體化、實時化。

2 BIS指導(dǎo)丙泊酚閉環(huán)輸注系統(tǒng)的研究進展

最早致力于BIS指導(dǎo)丙泊酚閉環(huán)輸注的研究者是ABSALOM等[13]，他們用比例-積分-微分(proportional-integral-derivative，PID)控制器優(yōu)化調(diào)整丙泊酚目標效應(yīng)室濃度。在麻醉誘導(dǎo)階段所有患者設(shè)置統(tǒng)一的目標效應(yīng)室濃度，麻醉維持階段轉(zhuǎn)用閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)控制。這樣可以避免偏差過大引起的劇烈振蕩，減少誤差的產(chǎn)生。經(jīng)過10余年的發(fā)展，丙泊酚的閉環(huán)輸注應(yīng)用領(lǐng)域得到了拓展，調(diào)控的方式也不斷改變，并且實現(xiàn)與鎮(zhèn)痛、肌松藥物聯(lián)合輸注。

研究表明，相對于開環(huán)靶控輸注，閉環(huán)靶控輸注，BIS變化幅度平緩[14-17]，BIS維持在40～60的時間較長[14-15，17]，使用的丙泊酚劑量較少[14，16]，拔管時間較短[14]。且在老年人的研究中發(fā)現(xiàn)，閉環(huán)組患者術(shù)后認知功能評分高于開環(huán)組，原因可能是在麻醉維持期BIS維持在40～60的時間較長，麻醉過深、過淺和爆發(fā)抑制指數(shù)發(fā)生的情況較少，對認知功能損害較小[14]。閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)可對丙泊酚的輸注速度做出頻繁的調(diào)整，這是開環(huán)調(diào)控難以達到的，在維持穩(wěn)定麻醉深度的同時，可以讓麻醉醫(yī)生把更多的精力用于其他臨床工作[17]。

由于丙泊酚的肝腎清除率受心排血量的影響大，行心臟手術(shù)的患者與健康志愿者的藥動學(xué)有所區(qū)別，應(yīng)用TCI維持麻醉時，容易導(dǎo)致麻醉過深或者麻醉過淺的情況出現(xiàn)[18]。MAHAJAN等[19]將血壓、心率這兩個反饋指標加入其開發(fā)的閉環(huán)麻醉輸注系統(tǒng)(Closed Loop Anaesthesia Delivery System)，在使用前除了需要輸入患者的年齡、性別、身高和體質(zhì)量外，還需要輸入患者的狀態(tài)，如低危(ASA I-III)，高危(ASA III-IV 及NYHA II-III)或超高危(ASA IV-V 及NYHA Ⅲ-Ⅳ)；并可以根據(jù)患者的狀態(tài)對CLADS設(shè)置最大輸注速度。當MAP和HR降低基礎(chǔ)值的25%時，機器會停止運作，等待生命體征平穩(wěn)持續(xù)10 s后再次運行，既可維持穩(wěn)定的麻醉深度，也可避免血流動力學(xué)的劇烈波動。CLADS在行心臟直視手術(shù)患者中應(yīng)用時發(fā)現(xiàn)，閉環(huán)組的BIS更加穩(wěn)定，丙泊酚的使用劑量更少，且均未發(fā)生術(shù)中知曉[19-20]。

由于兒童肝腎功能及其他臟器發(fā)育尚未成熟，體液比例也異于成人，丙泊酚的藥物代謝也異于成人，成年患者中應(yīng)用得到的結(jié)論并不能直接應(yīng)用于兒童。結(jié)合兒童中央室較成人相對較大及清除率較快的特點，ABSALOM等[21]在成人靶控模型的基礎(chǔ)上，對中央室(v1)及清除率(k10)的算法做出了調(diào)整，制造出適合兒童的丙泊酚靶控輸注模型——Paedfusor模型。胡璟等[22]將基于Paedfusor模型的丙泊酚閉環(huán)靶控輸注麻醉應(yīng)用于學(xué)齡前及學(xué)齡患兒體表手術(shù)中發(fā)現(xiàn)，相對于開環(huán)組，閉環(huán)組BIS的波動幅度更小，適宜麻醉深度時間占比升高。與學(xué)齡前患兒閉環(huán)組相比，學(xué)齡患兒閉環(huán)組丙泊酚使用量和BIS的波動幅度較低，適宜麻醉深度時間占比增高。由此可見，丙泊酚閉環(huán)靶控輸注麻醉能安全有效地應(yīng)用于學(xué)齡前及學(xué)齡患兒，且用于學(xué)齡患兒的效果優(yōu)于學(xué)齡前患兒。BISWAS等[23]在CLADS中增設(shè)兒童模式，將其應(yīng)用于擇期行體外循環(huán)心臟手術(shù)的研究對象中發(fā)現(xiàn)，該模式可安全應(yīng)用于行此類高風(fēng)險手術(shù)的患兒。當然，丙泊酚閉環(huán)靶控輸注在患兒中的安全性需要更多相關(guān)的研究加以論證。

3 基于BIS指導(dǎo)丙泊酚閉環(huán)輸注的多模式麻醉輸注系統(tǒng)

在麻醉中應(yīng)用閉環(huán)控制輸注系統(tǒng)，可以自動維持適宜的藥物輸注，如BIS指導(dǎo)丙泊酚閉環(huán)輸注，四個成串刺激(train-of-four，TOF)指導(dǎo)羅庫溴銨的閉環(huán)輸注等[4]。如果能夠獲得精確反映麻醉狀態(tài)下的鎮(zhèn)痛指數(shù)，那么閉環(huán)控制系統(tǒng)可通過頻繁地對鎮(zhèn)痛指數(shù)進行抽樣，并自動調(diào)整鎮(zhèn)痛藥物輸注速度，穩(wěn)定的鎮(zhèn)痛深度是有可能實現(xiàn)的。鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、肌松藥物的閉環(huán)輸注，其意義不僅是減少麻醉醫(yī)生在藥物輸注中的工作負擔，還可優(yōu)化麻醉藥物的輸注，實現(xiàn)個體化、實時化。

3.1BIS指導(dǎo)丙泊酚和瑞芬太尼聯(lián)合閉環(huán)輸注系統(tǒng) 目前關(guān)于鎮(zhèn)痛藥物閉環(huán)輸注的研究尚少，但有研究表明，鎮(zhèn)靜藥與鎮(zhèn)痛藥有一定的協(xié)同作用，BIS可因鎮(zhèn)痛不足而產(chǎn)生變化。LIU等[24]開發(fā)的一種新型的PID控制器，可以在BIS下指導(dǎo)實現(xiàn)對丙泊酚和瑞芬太尼聯(lián)合閉環(huán)輸注用于全麻誘導(dǎo)和維持。此控制器根據(jù)BIS偏差的大小選擇調(diào)整丙泊酚或者瑞芬太尼；當BIS偏差≤1時，維持原來的輸注速度。當BIS偏差在2～3時，調(diào)整瑞芬太尼的效應(yīng)室靶濃度；當BIS偏差≥4，同時調(diào)整瑞芬太尼與丙泊酚的效應(yīng)室靶濃度。此項研究是一項多中心隨機單盲試驗，其中閉環(huán)組有83例，開環(huán)組83例。結(jié)果表明，閉環(huán)組誘導(dǎo)期顯著短于開環(huán)組；在維持階段，與開環(huán)組比較閉環(huán)組的BIS維持在40～60的時間顯著較長，麻醉過深、麻醉過淺和爆發(fā)性抑制指數(shù)發(fā)生的情況更少，術(shù)后拔管的平均時間更短。而且兩組對肌肉松弛藥、血管活性藥物的需要量，術(shù)中液體的輸注量及術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的使用量均相似，均無術(shù)中知曉發(fā)生。另一項超重患者應(yīng)用閉環(huán)靶控輸注的研究結(jié)果顯示，與正常體質(zhì)量患者比較，丙泊酚的使用劑量無差異，瑞芬太尼則顯著減少，兩組均能維持良好的麻醉深度[25]。由于Minto模型計算瑞芬太尼輸注速度時使用的是去脂體質(zhì)量，當換算成去脂體質(zhì)量比較瑞芬太尼的用藥劑量時，兩組用量差異無統(tǒng)計學(xué)意義。然而這個PID控制器應(yīng)用于支氣管檢查術(shù)中，與開環(huán)組相比，并沒有優(yōu)勢[26]。作者認為造成這樣的結(jié)果可能是由于檢查的時間相對較短，僅為普通手術(shù)的1/4，閉環(huán)靶控的優(yōu)勢未能體現(xiàn)。在減少麻醉醫(yī)生的工作量上，BIS指導(dǎo)丙泊酚與瑞芬太尼雙閉環(huán)靶控輸注麻醉有顯著優(yōu)勢，表現(xiàn)在麻醉醫(yī)生觀察控制器或BIS監(jiān)護儀的次數(shù)以及手動調(diào)控的次數(shù)顯著減少[12]。

研究顯示，相對于BIS、心率、血壓等指標，心率變異率對疼痛刺激更加敏感[27]，但LIU等[25]認為手術(shù)過程中，干擾心率因素很多，如血管活性藥物的使用、心律失常、心力衰竭，腹腔鏡手術(shù)氣腹的影響等，都會對鎮(zhèn)痛藥物的輸注造成影響，因此使用BIS反應(yīng)疼痛刺激更為恰當，而影響B(tài)IS的因素，如電刀的使用、電極片的脫落等，會影響藥物輸注系統(tǒng)的準確性，因此閉環(huán)輸注系統(tǒng)的發(fā)展在未能引進抗干擾能力強的監(jiān)測指標時，麻醉醫(yī)生在藥物輸注中的角色并不能完全脫離。

3.2BIS指導(dǎo)丙泊酚聯(lián)合鎮(zhèn)痛肌松藥物全自動化麻醉系統(tǒng) HEMMERLING等[28]研發(fā)了世界首例全自動化的麻醉輸注系統(tǒng)McSleepy。該系統(tǒng)可同時控制鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、肌松三種藥物的輸注，并可應(yīng)用于麻醉誘導(dǎo)、麻醉維持和麻醉復(fù)蘇三個階段。其中使用BIS值指導(dǎo)丙泊酚的輸注，痛覺缺失分數(shù)表(analgoscore)指導(dǎo)鎮(zhèn)痛藥物使用，TOF指導(dǎo)肌松藥物使用。目前，在麻醉狀態(tài)下仍然缺乏疼痛的量化指標，HEMMERLING等[29]通過整合心率和血壓來評估疼痛刺激的水平，如心率和血壓升高的時候，痛覺缺失分數(shù)表增大，反之則減小。痛覺缺失分數(shù)表的范圍是-9(鎮(zhèn)痛過度)～+9(鎮(zhèn)痛不足)，當數(shù)值處于-3～+3時，表示鎮(zhèn)痛充分；-6～-3和+3～+6表示鎮(zhèn)痛良好；-9～-6和6～9表示鎮(zhèn)痛不足或鎮(zhèn)痛過度。當心率增快，血壓不變時，表示容量不足導(dǎo)致的低血壓；心率下降，血壓不變時，則定義為迷走神經(jīng)反射。出現(xiàn)這兩種情況的時候，瑞芬太尼以0.01 μg·kg-1·min-1的速度輸注。其他情況根據(jù)痛覺缺失分數(shù)表調(diào)整瑞芬太尼的輸注速度，即痛覺缺失分數(shù)表≤-2時，瑞芬太尼停止輸注；在-1～+1時，維持原來輸注速度；≥2時，在原基礎(chǔ)上以10%的比例逐級增加輸注速度。以提高McSleepy對血壓、心率變化的抗干擾能力。在研究應(yīng)用過程中，相對開環(huán)調(diào)控而言，McSleepy能夠維持更加穩(wěn)定的鎮(zhèn)靜深度和鎮(zhèn)痛深度[28]，并可應(yīng)用于復(fù)雜的心臟外科手術(shù)[30]。

如上所述，閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)能連續(xù)地對反饋信號進行評估，并能及時調(diào)整藥物輸注速率，在維持穩(wěn)定的麻醉深度上展現(xiàn)出巨大優(yōu)勢。與此同時，能讓麻醉醫(yī)生有更多的時間去執(zhí)行更高級的臨床任務(wù)與決策，優(yōu)化臨床工作，提高患者的安全性。

4 結(jié)束語

目前丙泊酚的閉環(huán)輸注僅以BIS或聽覺誘發(fā)電位等單一指標為反饋信息，但實際上麻醉醫(yī)生并不是根據(jù)這單一信息作出臨床決策，而是綜合手術(shù)的進程、患者的生命體征等全面評估后才進行決策。因此在設(shè)計控制算法時，應(yīng)盡可能綜合運用各種指標，避免單指標受到影響后對系統(tǒng)做出錯誤的反饋。同時，系統(tǒng)設(shè)備等組件的安全性與穩(wěn)定性也應(yīng)不斷論證，減少麻醉過程中的變異性，確保患者的安全。這些都有賴于麻醉醫(yī)生與工程師之間更為密切的合作。相信不久的將來，完全自動化的閉環(huán)輸注系統(tǒng)將在日常麻醉實踐中得到廣泛應(yīng)用。