李宛陽 溫義成

佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江省佳木斯市 154002

據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究署(IARC) 2013年發(fā)布的GLOBOCAN2012癌癥報(bào)告顯示:2012年全球肺癌新發(fā)病例預(yù)測(cè)約180萬例，死亡約160萬例，分別占惡性腫瘤新發(fā)病例及死亡病例的13%及19.4%，居惡性腫瘤第一位。肺部腫瘤生物學(xué)特性極其復(fù)雜，惡性程度也很高，但早期診斷具有一定困難，約80%的患者在診斷時(shí)即屬于局部晚期或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去治療的價(jià)值。放射治療不僅能夠提高生存率，對(duì)大部分晚期病例起到姑息治療效果，還能夠減少或消除腫瘤負(fù)荷，同時(shí)保護(hù)正常組織免受擴(kuò)散的癌細(xì)胞長期損害。然而任何一種治療方式，都會(huì)有它的副反應(yīng)或并發(fā)癥，或輕或重。在放療過程中，由于擺位誤差、呼吸運(yùn)動(dòng)等因素的存在，影響了放射治療的靶區(qū)設(shè)置和治療過程中劑量的準(zhǔn)確性，同時(shí)放射方法、給予患者放射量的差異、放射面積和放射速度也與此有密切的關(guān)系。由于上述多種因素，正常的肺組織不可避免地受到了一定程度的照射從而引起的炎癥反應(yīng)即放射性肺炎(Radiation pneumonitis，RP)。雖然有些患者經(jīng)過積極有效的治療，有機(jī)會(huì)達(dá)到完全康復(fù)，但仍有很多患者由此引發(fā)呼吸衰竭、循環(huán)衰竭等不可逆的致死因素。所以說放射性肺炎一旦發(fā)生，不僅會(huì)影響患者后續(xù)治療，嚴(yán)重者甚至可以危及生命。這些傷害的發(fā)生和性質(zhì)很可能是由許多相互關(guān)聯(lián)的因素決定的。近年來國內(nèi)外較多學(xué)者為了優(yōu)選出既能夠?qū)δ[瘤有最大的控制率又可以保護(hù)周圍正常組織的胸部腫瘤放射治療方案，都在努力根據(jù)其發(fā)病機(jī)制和影響因素嘗試找到可以預(yù)測(cè)放射性肺炎并發(fā)癥發(fā)生概率的相關(guān)參數(shù)或方法，現(xiàn)綜述如下。

1 放射性肺炎概述

放射治療后出現(xiàn)輕到重度呼吸困難是放射性肺炎最常見的癥狀，約60%的患者會(huì)出現(xiàn)咳嗽，一些患者偶爾會(huì)出現(xiàn)低度的短暫發(fā)熱。在嚴(yán)重放射性肺炎時(shí)，患者可能會(huì)出現(xiàn)呼吸功能不全、發(fā)紺、肺動(dòng)脈高壓和急性肺心病。目前國內(nèi)外已提出多種肺毒性的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，以評(píng)價(jià)放射性肺炎的程度。最常用的是美國腫瘤放射治療協(xié)作組和歐洲腫瘤治療研究協(xié)作組(RTOG/EORTC)的診斷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[1]：0級(jí)：無變化，Ⅰ級(jí)：輕度干咳或呼吸困難，Ⅱ級(jí)：輕微活動(dòng)即可出現(xiàn)呼吸困難，休息時(shí)無癥狀，Ⅲ級(jí)：重度呼吸困難，休息時(shí)亦有，并有明顯影像學(xué)改變，Ⅳ級(jí)：嚴(yán)重呼吸功能不全，需要持續(xù)吸氧，嚴(yán)重程度逐級(jí)增加。

2 放射性肺炎的發(fā)病機(jī)制

對(duì)放射性肺炎發(fā)病機(jī)理的研究始于20世紀(jì)50年代,當(dāng)時(shí)多為病理形態(tài)學(xué)觀察。歸納起來有幾種學(xué)說:(1)肺泡上皮損傷;(2)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷;(3)肺泡巨噬細(xì)胞生長因子;(4)免疫反應(yīng);(5)淋巴管受累;(6)巨細(xì)胞病毒參與[2]。組織受照射后的直接影響是產(chǎn)生活性氧(Ros)和氮(Rns)物種，從而對(duì)DNA、脂類和蛋白質(zhì)產(chǎn)生氧化損傷，導(dǎo)致細(xì)胞損傷甚至死亡[3]。DNA損傷的后果之一是Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞的凋亡，尤其是Ⅱ型。肺泡上皮由Ⅰ型和Ⅱ型上皮細(xì)胞組成，Ⅰ型細(xì)胞覆蓋約90%的肺泡表面，Ⅱ型肺泡細(xì)胞代表Ⅰ型細(xì)胞的復(fù)制因子前體。肺組織受照射后，人們認(rèn)為Ⅰ型細(xì)胞被剝脫，同時(shí)Ⅱ型肺細(xì)胞的增殖也受到了刺激。刺激細(xì)胞生長促進(jìn)生長因子和蛋白酶的分泌，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，從而使細(xì)胞通過正常的過程凋亡[4]。放射性肺炎的另一個(gè)特點(diǎn)是由于上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及血管完整性受到破壞而導(dǎo)致屏障功能的喪失。這些損傷刺激各種炎癥細(xì)胞向損傷部位聚集繼而開始修復(fù)過程。肺組織受照射后還可降低微血管密度和肺灌注程度，并導(dǎo)致缺氧[5]。綜上所有可能會(huì)導(dǎo)致長期組織損傷和慢性炎癥的形成。

3 預(yù)測(cè)放射性肺炎相關(guān)參數(shù)

所以說肺作為人體中對(duì)電離輻射最敏感的組織之一，對(duì)正常肺組織的損傷仍然是治療多種癌癥的主要障礙。Mackie等[6]研究發(fā)現(xiàn)圖像引導(dǎo)放射治療(Image guide radiation therapy,IGRT)放療精度更高，對(duì)正常組織損傷率更小 。IGRT充分考慮了解剖組織及呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)治療計(jì)劃的影響，使照射野緊緊“追隨”靶區(qū)，并能提供相應(yīng)的評(píng)估手段在一定程度上能降低并發(fā)癥的發(fā)生概率，即劑量體積直方圖(Dose-volume histogram,DVH)。它不僅可以提供圖形和數(shù)字表示靶區(qū)設(shè)定，還可以識(shí)別和制定最優(yōu)的DVH參數(shù)指標(biāo)以助于放射性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)分層和風(fēng)險(xiǎn)修正。為了將DVH的復(fù)雜性簡化為一個(gè)參數(shù)，可以用來預(yù)測(cè)放射性肺炎風(fēng)險(xiǎn)，目前國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)研究出了幾個(gè)重要的參數(shù)。

3.1 Vdose與放射性肺炎 Vdose(即V5Gy、V20Gy、V30Gy)被定義為接受照射肺總體積的百分比≥閾值劑量(5、20、30Gy)。肺被認(rèn)為是一個(gè)除去腫瘤組織(Gross tumor volume，GTV)的獨(dú)立器官，屬于“平行組織”(parallel organ)。肺的功能是由無數(shù)個(gè)亞單位以網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的形式組成,如果一部分亞單位遭到破壞,并不損害其他“亞單位”的功能[7]。由此可見,發(fā)生放射性肺炎的嚴(yán)重程度與超過Vdose的大小有密不可分的關(guān)系。部分肺組織受到照射后所發(fā)生放射性肺炎的閾值要遠(yuǎn)高于全肺受到照射時(shí)發(fā)生放射性肺炎的閾值,一般為20～30Gy[8]。華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Graham等[9]前瞻性分析了99例術(shù)后行3D-CRT治療的非小細(xì)胞肺癌患者，多因素分析了包括V20，有效肺活量(Veff)，總肺活量平均劑量(Dmean)和腫瘤原發(fā)位置，結(jié)果揭示V20可作為預(yù)測(cè)放射性肺炎發(fā)生率的獨(dú)立指標(biāo)同時(shí)也能判斷其發(fā)生的嚴(yán)重程度。當(dāng)V20<20%及22%～30%時(shí)，2級(jí)RP的發(fā)生率分別為0和8%，無3級(jí)RP發(fā)生，當(dāng)V20達(dá)到30%及以上時(shí)，會(huì)發(fā)生3～5級(jí)RP，甚至?xí)霈F(xiàn)死亡。由此可見V20可能有助于評(píng)估放射性肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，也可能是一個(gè)有用的參數(shù)來幫助制定有效的治療計(jì)劃。杜克大學(xué)的Hernando等[10]回顧性分析了201例不能手術(shù)采用放射治療的非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料及DVH圖。結(jié)果顯示201例患者中有39例(19%)出現(xiàn)1級(jí)或以上RP。其中V30比例越高放射性肺炎的損傷程度越大，故V30與放射性肺炎發(fā)生之間同樣息息相關(guān)。綜上所述，雖然研究參數(shù)大相徑庭，但其結(jié)果相同，Vdose與放射性肺炎發(fā)生高度相關(guān)。

3.2 MLD與放射性肺炎 MLD(即肺平均劑量)是指全肺受照射的平均劑量值。在臨床實(shí)踐中，MLD可以用來預(yù)測(cè)治療方案的肺毒性以及估測(cè)治療的劑量值可能導(dǎo)致的副作用。但其預(yù)測(cè)價(jià)值并沒有Vdose高。Milan大學(xué)的Rancati等[11]分析了MLD與放射性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，84例接受胸部放射治療的患者中有14例(17%)出現(xiàn)2級(jí)以上RP。單因素分析未發(fā)現(xiàn)MLD與放射性肺炎風(fēng)險(xiǎn)之間的顯著關(guān)聯(lián)，可能與病例數(shù)不足有關(guān)。Hernando等[10]將肺作為成對(duì)器官來分析，得出結(jié)果201例患者中有39例(19%)出現(xiàn)1級(jí)或以上RP。而且放射性肺炎發(fā)生概率隨MLD的增加而增加，當(dāng)MLD<10Gy、11～20Gy、21～30Gy、>30Gy，發(fā)生RP的概率分別是10%、16%、27%以及45%。當(dāng)病例數(shù)達(dá)到一定數(shù)目，經(jīng)單因素分析，MLD與放射性肺炎存在顯著的相關(guān)性。

3.3 NTCP與放射性肺炎 NTCP是指正常組織放射并發(fā)癥的概率，會(huì)隨劑量的變化而變化。因?yàn)镹TCP經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｊ接?jì)算極其復(fù)雜，所以計(jì)算出來的數(shù)值并不是臨床治療發(fā)生放射性肺炎的絕對(duì)概率，但NTCP仍然是一個(gè)比較理想的預(yù)測(cè)放射性肺炎的獨(dú)立因素。德國癌癥中心的Oetzel等[12]同時(shí)利用Lyman NTCP模型和Kutcher NTCP模型對(duì)66例進(jìn)行過胸部腫瘤放射治療的患者放射性肺炎發(fā)生率進(jìn)行了分析，分別以肺作為配對(duì)器官和單一器官進(jìn)行分析，其中10例(15%)發(fā)生了1級(jí)以上放射性肺炎。當(dāng)同側(cè)肺NTCP<30%，放射性肺炎發(fā)生率為10%，而當(dāng)其>30%時(shí)，發(fā)生率可達(dá)到29%。密歇根州的Martel等[13]回顧性分析了42例非小細(xì)胞肺癌患者的放射治療計(jì)劃，并采用Lyman NTCP模型對(duì)RP進(jìn)行預(yù)測(cè)。結(jié)果顯示42例患者中有9例(21%)出現(xiàn)1級(jí)以上RP。其中NTCP>20%和<20%所致放射性肺炎的概率分別為37%和9%。綜上所有，NTCP雖還未完全達(dá)到理想中的準(zhǔn)確無誤，但它與放射性肺炎的相關(guān)性仍然較可觀。

以上各種DVH參數(shù)均為與放射性肺炎相關(guān)的獨(dú)立因子，完全可以提高預(yù)測(cè)放射性肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的能力。

4 治療與展望

目前對(duì)放射性肺炎的治療尚沒有確切的標(biāo)準(zhǔn)，各種藥物的使用更多是經(jīng)驗(yàn)性的。很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)把使用大劑量的腎上腺皮質(zhì)激素作為治療放射性肺炎的中流砥柱，其作用機(jī)制可能與類固醇的抗炎作用有關(guān)[14]，建議劑量范圍為60～100mg/d，為期2周，待癥狀緩解，在3～12周內(nèi)逐漸縮減，治療中也可同時(shí)使用抗生素、祛痰劑、支氣管舒張劑等配合治療。也有報(bào)道用中藥滋陰養(yǎng)肺、活血化淤治療可以有明顯的臨床效果，緩解患者癥狀[15]。同時(shí)也有嘗試使用己酮可可堿和/或維生素E和高壓氧來治療放射性肺炎，但這些方法的好處是微乎其微的[16]。

放射性肺炎是一個(gè)腫瘤放射治療中經(jīng)常出現(xiàn)的問題，可能導(dǎo)致相當(dāng)多的發(fā)病率，并限制可用于胸部惡性腫瘤的治療劑量。盡管在了解其基本機(jī)制和劑量學(xué)參數(shù)上取得了進(jìn)展，但仍需開展更多工作，以制定安全和有效的預(yù)防和治療這一疾病的手段。未來的研究需要集中在完善劑量學(xué)參數(shù)的制定上，確定所涉及的所有參數(shù)，并明確有效的預(yù)防策略，為癌癥患者提供更好的治療效果。