紀(jì) 勇

(1.國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100070； 2.天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津 300350)

健康是人類永恒的追求。沒(méi)有全民健康，就沒(méi)有全面小康。一個(gè)人的健康，關(guān)系一個(gè)家庭的命運(yùn)；14億人的健康，決定一個(gè)國(guó)家和民族的前途。21世紀(jì)是人口老齡化的時(shí)代。目前，世界上所有發(fā)達(dá)國(guó)家都已經(jīng)進(jìn)入老齡社會(huì)，許多發(fā)展中國(guó)家正在或即將進(jìn)入老齡社會(huì)。1999年，中國(guó)也進(jìn)入了老齡社會(huì)，是較早進(jìn)入老齡社會(huì)的發(fā)展中國(guó)家之一，現(xiàn)在人口老齡化已經(jīng)成為我國(guó)一個(gè)極為嚴(yán)峻的社會(huì)問(wèn)題，嚴(yán)重影響著我國(guó)社會(huì)、經(jīng)濟(jì)等各方面的發(fā)展。中國(guó)65歲以上的人口約為1.66億，且每年增加 700萬(wàn)～1 000萬(wàn)老年人口[1]。阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)，也叫老年性癡呆或早老性癡呆，是老年期癡呆的主要類型，是一種可引起腦功能逐漸衰退的神經(jīng)退行性疾病。患者以記憶障礙為最初表現(xiàn)，此后漸漸出現(xiàn)語(yǔ)言和定向障礙，最終不能獨(dú)立生活。 在美國(guó)，AD成為僅次于心血管病、癌癥和腦卒中的第四大死亡殺手。隨著人們生活水平的提高，人口結(jié)構(gòu)的改變，迅速發(fā)展的老年化社會(huì)，解決影響老年人的主要健康問(wèn)題癡呆也刻不容緩；同時(shí)對(duì)于癡呆的深入研究也是解明腦功能的重要途徑。

1 癡呆的概念與歷史

癡呆是由于神經(jīng)系統(tǒng)病變引起的認(rèn)知功能障礙，且影響到日常生活能力的一組疾病的總稱。癡呆是一個(gè)嚴(yán)重的社會(huì)和醫(yī)療衛(wèi)生問(wèn)題，是繼心血管病、腦血管病和癌癥之后的危害老年人健康的第四大殺手。癡呆的概念最早于公元2000年前由古埃及醫(yī)師提出。中醫(yī)學(xué)將其列入“呆病”“文癡”“善忘”“郁證”“癲證”“狂證”等范疇。明朝張景岳(1563—1640年)在《景岳全書(shū)·雜證謨》[2]中首次對(duì)其病因病機(jī)和證治進(jìn)行了較為詳細(xì)的論述。清朝的王清任(1768—1831年)在其《醫(yī)林改錯(cuò)》[3]中提出“靈機(jī)記性不在心在腦”“小兒無(wú)記性者，髓海未滿；高年無(wú)記性者，髓海漸空”。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中“癡呆”即英文“dementia”，起源于法國(guó)著名醫(yī)生Philippe Pinel博士。Pinel于1801年首先報(bào)告了1例34歲女性患者，該患者表現(xiàn)出一些奇怪的臨床癥狀，例如記憶力嚴(yán)重減退、言語(yǔ)功能喪失、不能行走，且忘記如何使用日常用品如梳子、刀、叉等；Pinel描述其病情為“demence”或腦功能失調(diào)。該患者最終死亡，尸檢發(fā)現(xiàn)其腦組織中“充滿液體，大腦明顯萎縮”。鑒于當(dāng)時(shí)顯微鏡等技術(shù)的限制，并無(wú)詳細(xì)的病理報(bào)告。但這是第一例關(guān)于AD的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)描述。后來(lái)德國(guó)Alois Alzheimer醫(yī)生于1907年報(bào)道了此疾病的病理特點(diǎn)：老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)，1911年德國(guó)的著名現(xiàn)代精神學(xué)家 Kraepelin稱此類疾病為Alzheimer′s Disease (即AD)。

隨著世界范圍的迅速老齡化，21世紀(jì)的主要社會(huì)經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療健康問(wèn)題是如何應(yīng)對(duì)不斷增長(zhǎng)的AD。2019年報(bào)告，世界上目前有5 000萬(wàn)癡呆患者，約30年后即2050年將增加到1.52億人[4]。在中國(guó)等發(fā)展中國(guó)家將增加140%，而發(fā)達(dá)國(guó)家將只增加51%[5]。2018年世界總體在AD上的費(fèi)用達(dá)到世界總產(chǎn)值的1%[6]。雖然過(guò)去30年對(duì)AD神經(jīng)生物和其他慢性神經(jīng)變性疾病的研究取得了很大的進(jìn)步，但是對(duì)不斷增長(zhǎng)的老年人群和缺乏有效的干預(yù)措施，所以神經(jīng)變性疾病仍是廣泛的公共衛(wèi)生重大問(wèn)題。

2 世界癡呆的發(fā)展史

首例AD報(bào)告以后，世界各地的病例逐漸增多，但直至20世紀(jì)80年代美國(guó)才陸續(xù)建立了29所老年癡呆中心，解明了構(gòu)成老年斑結(jié)構(gòu)的β淀粉樣蛋白(amyloid β，Aβ)的氨基酸系列。1991年報(bào)道了APP基因突變導(dǎo)致家族性AD[7]。1995年，加拿大多倫多大學(xué)的St George- Hyslop研究小組發(fā)現(xiàn)了早老素1基因突變家系[8]，同年，美國(guó)西雅圖退伍軍人醫(yī)學(xué)中心的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了早老素2基因突變家系[9]。1993年，美國(guó)杜克大學(xué)神經(jīng)內(nèi)科的科學(xué)家報(bào)道了載脂蛋白E4基因?yàn)锳D的重要遺傳性危險(xiǎn)因素[10]。

1984年美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病語(yǔ)言障礙卒中研究所和AD及相關(guān)疾病協(xié)會(huì)(the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer′s Disease and Related Disorders Association，NINCDS- ADRDA)(現(xiàn)稱阿爾茨海默病協(xié)會(huì))發(fā)表了世界第一個(gè)癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)迅速地在全世界得到廣泛應(yīng)用，在過(guò)去的近1/4世紀(jì)一直沿用。直到2011年，美國(guó)國(guó)家老年研究所(National Institute of Aging，NIA)和阿爾茨海默病協(xié)會(huì)(Alzheimer′s Association，AA)成立專家組對(duì)1984年版阿爾茨海默病癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂，于2011年4月19日作為新的臨床診斷指南發(fā)布，簡(jiǎn)稱為NIA- AA診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。

新中國(guó)成立之前，中國(guó)人均期望壽命只有35歲[13]，加上國(guó)內(nèi)各行各業(yè)百?gòu)U待興，在一段時(shí)間內(nèi)，中國(guó)對(duì)癡呆的基礎(chǔ)和臨床研究基本是空白，那時(shí)的主要衛(wèi)生健康問(wèn)題是盡量滿足人民群眾的基本醫(yī)療需求。以及后來(lái)眾所周知的時(shí)期影響，醫(yī)療領(lǐng)域基本沒(méi)有任何對(duì)外交流，對(duì)于癡呆的理解與認(rèn)識(shí)也處于水平線。關(guān)于癡呆的研究和臨床報(bào)道只有零星的不規(guī)范報(bào)告。

國(guó)際上直到1975年癡呆的篩查量表——簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(Mini- mental State Examination，MMSE)才問(wèn)世。1989年上海精神衛(wèi)生中心的張明園教授的團(tuán)隊(duì)首先對(duì)MMSE進(jìn)行了修訂[14]，并在中國(guó)逐漸推廣應(yīng)用；修訂版MMSE能全面、準(zhǔn)確、迅速地反映被試者的智力狀態(tài)及認(rèn)知功能缺損程度，為臨床心理學(xué)診斷、治療以及神經(jīng)心理學(xué)的研究提供科學(xué)依據(jù)，是國(guó)際上被廣泛認(rèn)可的癡呆篩查量表。同年北京大學(xué)第六醫(yī)院(北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所)和上海精神衛(wèi)生中心分別進(jìn)行了北京市區(qū)(60歲以上)[15]和上海市區(qū)(65歲以上)[16]的癡呆流行性病學(xué)調(diào)查，北京市、上海市癡呆的患病率分別為5.5%、4.6%。這是中國(guó)的首次癡呆流行病學(xué)調(diào)查。首次證明癡呆和AD在中國(guó)老年人中并不少見(jiàn)。

3 中國(guó)70年關(guān)于AD的診斷研究

1999年北京大學(xué)第三醫(yī)院首先報(bào)道了第一個(gè)關(guān)于結(jié)構(gòu)影像磁共振成像的海馬等在癡呆中的改變[17]，以后國(guó)內(nèi)對(duì)于癡呆，特別是AD的診斷性標(biāo)志物的研究一直不斷跟進(jìn)世界的步伐。中國(guó)2008年開(kāi)始報(bào)告AD動(dòng)物模型的老年斑標(biāo)記研究[18]，應(yīng)用于人腦的老年斑標(biāo)記與世界查了7年[19]，以后陸續(xù)報(bào)告了多個(gè)關(guān)于癡呆的分子影像學(xué)標(biāo)志物的研究和應(yīng)用研究[20- 22]，極大地提高了中國(guó)的癡呆診療水平，特別是診斷水平。 因?yàn)楦鞣N原因，中國(guó)在AD的神經(jīng)病理分子影像標(biāo)記方面與歐、美、日等逐漸拉開(kāi)了差距，不僅在標(biāo)志物的知識(shí)產(chǎn)權(quán)方面，而且在癡呆及腦功能研究方面差距也在拉大，我們應(yīng)該重視腦特異性標(biāo)志物的研究，集中精力做好自己的工作。 1998年以后中國(guó)逐漸建立了AD及癡呆的相關(guān)組織，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，到目前為止，中國(guó)有十幾個(gè)全國(guó)性的由醫(yī)生和志愿團(tuán)體等成立的癡呆相關(guān)性組織， 2010年以后，癡呆與認(rèn)知相關(guān)學(xué)會(huì)(協(xié)會(huì))逐漸制定了中國(guó)的癡呆診斷與治療指南和共識(shí)，診斷的準(zhǔn)確率有了很大的提高，治療標(biāo)準(zhǔn)也逐漸規(guī)范，極大地促進(jìn)了中國(guó)的癡呆及相關(guān)認(rèn)知障礙的診療水平，促進(jìn)了中國(guó)的相關(guān)醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展。

4 中國(guó)的癡呆治療研究

1991年浙江醫(yī)學(xué)科學(xué)院團(tuán)隊(duì)首先報(bào)道石杉?jí)A甲治療記憶障礙的研究[23]。石杉?jí)A甲是一種生物堿，由浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院和中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所首次從蛇足石杉[Huperzia serrata(Thumb.)Trev]中分離得到。它表現(xiàn)出顯著的抗膽堿酯酶活性。采用隨機(jī)、匹配和雙盲法對(duì)56例多發(fā)梗死性癡呆或老年性癡呆患者和104例老年和早老性單純性記憶障礙患者進(jìn)行治療效果研究，通過(guò)Wechsler記憶量表評(píng)估療效。結(jié)果表明，石杉?jí)A甲的療效顯著。只有少數(shù)患者感到輕微的頭暈，但這并沒(méi)有影響治療效果。

1994年浙江大學(xué)等首先報(bào)道了石杉?jí)A甲對(duì)AD患者的記憶、認(rèn)知和行為的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受石杉?jí)A甲治療的患者中約有58%(29/50)表現(xiàn)出記憶力改善(P<0.01)，認(rèn)知能力和行為改善(P<0.01)。 石杉?jí)A甲的療效優(yōu)于安慰劑(36%，19/53)(P<0.05)，且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的副作用[24]。

隨后一些其他的研究也證實(shí)石杉?jí)A甲對(duì)AD及其他類型癡呆的治療效果，且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用[25]。但因大多數(shù)臨床試驗(yàn)來(lái)自中國(guó)，所以在中國(guó)石杉?jí)A甲與其他膽堿酯酶抑制劑如奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏等一樣為輕中度AD的一線推薦治療藥物。石杉?jí)A甲和其衍生物在西方也引起了相當(dāng)大的興趣[26]，研究者也在積極地做相關(guān)研究與試驗(yàn)。比如在美國(guó)做了一項(xiàng)多中心的不同劑量的Ⅱ期研究，評(píng)估了石杉?jí)A甲在輕度至中度AD中的安全性、耐受性和療效，其中210例患者隨機(jī)接受安慰劑(n=70)或石杉?jí)A甲(200 g，每日2次，n=70或400 μg每日2次，n=70)，至少16周，177例受試者完成觀察。結(jié)果顯示，石杉?jí)A甲200 μg 每日2次在16周時(shí)不影響ADAS- Cog的變化。在亞組分析中，石杉?jí)A甲400 μg 每日兩次在11周時(shí)顯示出ADAS- Cog 2.27點(diǎn)的改善，而安慰劑組為0.29點(diǎn)(P=0.001)。兩種劑量的臨床總體變化，NPI和日常生活活動(dòng)的變化均不顯著[27]。因?yàn)榀熜](méi)有達(dá)到預(yù)期，到目前為止，沒(méi)有Ⅲ期臨床的任何信息，期待有更大的多中心結(jié)果。

從20世紀(jì)90年代到21世紀(jì)初，世界上逐漸批準(zhǔn)了AD的治療藥物，但在過(guò)去十幾年間，各大制藥公司在該疾病領(lǐng)域的研發(fā)活動(dòng)屢屢折戟。中國(guó)也在積極地尋找新的AD治療藥物[28- 31]。令人興奮的是，GV- 971出現(xiàn)，它是抗AD的創(chuàng)新藥物——甘露寡糖二酸的英文簡(jiǎn)稱。GV- 971在中國(guó)已經(jīng)完成了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，在認(rèn)知功能改善的主要療效指標(biāo)上達(dá)到預(yù)期，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義，可能成為近20年內(nèi)世界第一個(gè)被批準(zhǔn)的AD治療藥物，期待將來(lái)會(huì)有更多的具有中國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的相關(guān)藥物問(wèn)世，造福患者。