趙秋雅，杜 磊，邢怡橋

(武漢大學人民醫(yī)院眼科中心，武漢 430060)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)是最常見的癡呆形式，其伴有記憶和認知的進行性惡化，后期嚴重影響患者的日常生活，是一個嚴峻的公共衛(wèi)生問題[1- 2]。臨床上，AD患者通常到癡呆的晚期階段才得以診斷，已難以實施有效的干預和治療。目前，AD生物標志物的檢查價格昂貴且多具有侵入性，難以普及，所以需要尋求簡單經(jīng)濟的新型檢測方法[3]。雖然AD患者最突出的改變?yōu)檎J知功能障礙，但也有感覺系統(tǒng)功能障礙，包括視覺、嗅覺和聽覺的變化，且這些變化可能出現(xiàn)在癡呆發(fā)作之前[4]。視網(wǎng)膜與大腦有共同的起源[5- 6]。眼睛是一種獨特的器官，由于其透明性質(zhì)，可以在細胞水平上無創(chuàng)地進行可視化監(jiān)測。很多研究發(fā)現(xiàn)，AD的特征性病理改變也存在于視覺系統(tǒng)，且伴隨眼部結(jié)構(gòu)和功能的改變[7- 9]。在出現(xiàn)明顯的認知障礙和記憶喪失跡象之前，已經(jīng)能在眼內(nèi)檢測到AD相關(guān)的改變[10]。這表明，視覺系統(tǒng)的表現(xiàn)可以反映AD的進展，故對視覺系統(tǒng)的檢查可能是評估AD患者疾病進展和嚴重程度的有效方法。現(xiàn)就AD視覺系統(tǒng)表現(xiàn)的研究進展予以綜述。

1 AD概述

AD是一種進行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病[11]。根據(jù)美國國家老年研究所和AD協(xié)會發(fā)布的診斷指南，AD的發(fā)展可分為3個階段：臨床前AD(通過神經(jīng)影像或其他生物標志物可觀察到早期AD相關(guān)腦部改變，但還未出現(xiàn)AD癥狀)，由AD引起的輕度認知功能障礙 (mild cognitive impairment, MCI)(輕度認知功能衰退，但仍能進行日?；顒?，以及AD引起的癡呆(嚴重的認知功能下降并干擾日?；顒?[12]。根據(jù)發(fā)病時間，AD可分為早發(fā)型和遲發(fā)型，早發(fā)型AD多于65歲前診斷，約占AD的4%，與之相關(guān)的基因突變包括早老素蛋白1、早老素蛋白2和淀粉樣前體蛋白基因突變，通常為常染色體顯性遺傳[13]。與遲發(fā)型AD即散發(fā)型AD發(fā)病密切相關(guān)的單基因危險因子為載脂蛋白Eε4等位基因[14]。另外，AD其他的危險因素還包括年齡、動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、腦卒中、肥胖、抑郁癥、吸煙及飲酒等[11,14]。AD的特征性病理改變?yōu)楫惓＆碌矸蹣拥鞍?β- amyloid protein, Aβ)在細胞外聚集形成老年斑，以及過度磷酸化的tau蛋白在細胞內(nèi)聚集形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)[2]。β- 分泌酶和γ- 分泌酶復合物對淀粉樣前體蛋白的異常切割產(chǎn)生Aβ[15]。Aβ和神經(jīng)元纖維纏結(jié)激活星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞，誘導炎癥因子(白細胞介素)和一氧化氮的產(chǎn)生，出現(xiàn)神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激，致使神經(jīng)元損傷和細胞死亡[16]。

目前，AD的臨床診斷需進行專科檢查，包括神經(jīng)心理學測試、神經(jīng)影像學檢查、腦脊液分析和血液檢查等，其確診依賴于死后腦組織的病理學檢查[14,17]。許多探索性生物標志物已用于AD的診斷，其中應(yīng)用最為廣泛的為腦脊液中tau蛋白和Aβ水平的檢測及成像[18]。因能實現(xiàn)對體內(nèi)Aβ和tau蛋白的可視化，磁共振成像和正電子發(fā)射計算機斷層顯像的腦成像成為AD的輔助診斷方法。研究表明，Aβ聚集出現(xiàn)在AD臨床癥狀發(fā)生前，這突出了Aβ在疾病臨床前診斷中的作用[14]。然而，正電子發(fā)射計算機斷層顯像不僅掃描成本高難以普及，還涉及使用電離輻射且具有相對有限的空間分辨率，故不能廣泛用于AD的監(jiān)測。腦脊液生物標志物，包括Aβ和tau蛋白，對于AD的臨床診斷具有價值，但其敏感性和特異性有限，且需要腰椎穿刺，是一種不適合在群體水平篩查的侵入性檢查[14,19]。

2 AD的視覺系統(tǒng)表現(xiàn)

研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的視覺系統(tǒng)表現(xiàn)，將有助于AD的檢測[20]。視網(wǎng)膜和大腦有相似的脈管系統(tǒng)和神經(jīng)元投射[5- 6]。了解AD的視覺系統(tǒng)表現(xiàn)可以加深對AD的理解，以此為基礎(chǔ)通過簡單無創(chuàng)的視覺系統(tǒng)檢查可能實現(xiàn)對AD的檢測和早期診斷。

2.1視網(wǎng)膜 視網(wǎng)膜可視為大腦的延伸，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)和視神經(jīng)形成后，它們的軸突直接與大腦相連，故視網(wǎng)膜可作為觀察大腦的窗口[21]。許多研究發(fā)現(xiàn)，AD的特征性病理改變也出現(xiàn)于視網(wǎng)膜[7- 8,22]。一項研究在雙重轉(zhuǎn)基因AD小鼠中觀察到，Aβ存在于不同的視網(wǎng)膜層，包括神經(jīng)節(jié)細胞層、神經(jīng)纖維層、感光層和內(nèi)叢狀層，導致神經(jīng)元損傷和視覺癥狀[22]。另有研究描述了Aβ和tau蛋白存在于AD患者的視網(wǎng)膜中[7- 8]。而Ho等[23]的研究并未在眼部發(fā)現(xiàn)Aβ或tau蛋白的沉積。

雖然關(guān)于Aβ、tau蛋白是否存在于視網(wǎng)膜尚未有定論，但AD患者伴有視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的改變可以確定，主要表現(xiàn)為RNFL厚度下降及視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞減少，這些改變可以通過光學相干斷層掃描快速、無創(chuàng)地檢測[24]。一項薈萃分析選取了25項關(guān)于視網(wǎng)膜檢查的研究，包括887例AD患者、216例MCI患者和864名健康對照者，通過光學相干斷層掃描檢查發(fā)現(xiàn)AD和MCI患者的視網(wǎng)膜厚度下降[25]。Kirbas等[26]研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的平均RNFL厚度顯著低于健康對照者，且主要為上方象限RNFL變薄。而AD患者有典型的下方視野缺損癥狀，與上方RNLF變薄相對應(yīng)[27]。且在未發(fā)現(xiàn)視力障礙的早期AD患者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了RNFL的變化，表明這種變化發(fā)生在AD的早期并可以作為潛在的診斷指標[28- 29]。Garcia- Martin等[30]對150例AD患者和75例年齡匹配的健康對照者進行光學相干斷層掃描檢查，分析視網(wǎng)膜厚度、病程和AD嚴重程度之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD患者的RNFL、神經(jīng)節(jié)細胞層、內(nèi)叢狀層和外核層厚度顯著下降，且神經(jīng)節(jié)細胞層和RNFL的厚度與AD的病程和嚴重程度呈負相關(guān)。Jentsch等[31]的研究雖然未能發(fā)現(xiàn)RNFL和AD之間的相關(guān)性，但發(fā)現(xiàn)了視網(wǎng)膜熒光壽命成像檢眼鏡參數(shù)與AD嚴重程度之間的相關(guān)性，即AD患者簡易精神量表和腦脊液中磷酸化tau蛋白的檢查結(jié)果與視網(wǎng)膜熒光成像變化之間有顯著關(guān)聯(lián)。因此，通過光學相干斷層掃描或熒光壽命成像檢眼鏡對視網(wǎng)膜進行檢查很可能成為早期鑒別和評估AD的有效手段。

此外，視網(wǎng)膜和大腦的微血管也具有相似的胚胎起源、解剖學特征和生理特性[32]，且視網(wǎng)膜血管壁中也發(fā)現(xiàn)有Aβ聚集[3]。研究顯示，AD患者伴隨視網(wǎng)膜微血管的改變，包括視網(wǎng)膜小靜脈狹窄、視網(wǎng)膜血管分支模式復雜性降低、視網(wǎng)膜血管變稀疏及迂曲[32- 33]。Bulut等[34]利用光學相干斷層掃描血管造影成像識別AD患者的視網(wǎng)膜血管病變發(fā)現(xiàn)，AD患者的視網(wǎng)膜血管密度顯著低于對照，且中央凹無血管區(qū)顯著增大。一項研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的視網(wǎng)膜靜脈血流量明顯降低，而MCI患者的視網(wǎng)膜血流量介于AD患者與正常對照者之間，說明視網(wǎng)膜血流可用于監(jiān)測AD的進展；同時該研究還觀察到，AD患者的RNFL厚度下降，但與正常對照者相比差異無統(tǒng)計學意義，表明視網(wǎng)膜血流的變化可能出現(xiàn)在神經(jīng)變性之前[10]。Golzan等[35]利用視網(wǎng)膜成像技術(shù)對101名老年受試者進行研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜靜脈搏動的幅度與腦Aβ負荷呈負相關(guān)，而視網(wǎng)膜動脈搏動的幅度與新皮質(zhì)Aβ評分呈正相關(guān)，表明動態(tài)視網(wǎng)膜血管參數(shù)可以用來輔助AD的臨床前評估。視網(wǎng)膜血氧測定可用于檢測眼代謝的變化，有研究觀察到其可以運用于AD患者的檢測中。Einarsdottir等[36]發(fā)現(xiàn)，與對照者相比，AD患者的小動脈和小靜脈視網(wǎng)膜氧飽和度升高，表明無創(chuàng)性視網(wǎng)膜血氧測定可能能為AD的病理生理學提供新認識，但需進一步研究確認。因此，視網(wǎng)膜微脈管系統(tǒng)可能是腦微血管改變的敏感標記，可用于監(jiān)測AD的進展。

2.2視神經(jīng) 視神經(jīng)由視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞軸突匯合而成，并將視覺信息傳遞到枕葉進行處理。Hinton等[37]在對AD患者尸檢的研究工作中發(fā)現(xiàn)了視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的死亡和視神經(jīng)乳頭的變化，并在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞中發(fā)現(xiàn)了多種退行性病變，包括細胞皺縮和細胞腫脹。一項使用彌散張量成像的研究表明，與年齡匹配的對照者相比，AD患者的視神經(jīng)發(fā)生了顯著變化，且在MCI患者中觀察到了相似但較輕的變化，這表明視神經(jīng)的改變隨AD的病程逐漸進展[38]。同時，通過測量杯盤比可以對視神經(jīng)體積進行監(jiān)測。Danesh- Meyer等[39]發(fā)現(xiàn)，與年齡匹配的對照者相比，AD患者的杯盤比更大，這與視神經(jīng)厚度下降相關(guān)。然而，關(guān)于這種測量的特異性仍存在疑問，因為在許多其他病理狀況均會出現(xiàn)杯盤比增加[1]。Bambo等[40]評估了AD患者與健康對照者的視盤顏色(以蒼白程度作為軸突缺失的間接征象)變化，發(fā)現(xiàn)在AD的早期階段即出現(xiàn)了由于軸突缺失和灌注改變導致的視盤蒼白。另外一項研究應(yīng)用立體學方法通過核磁共振成像測量視神經(jīng)的體積發(fā)現(xiàn)，與年齡匹配的對照者相比，AD患者的視神經(jīng)體積減小，腦容量顯著下降，但AD患者的視神經(jīng)體積與腦容量無相關(guān)性[41]。因此，視神經(jīng)改變能否幫助評估和診斷AD，仍需進一步探索。

2.3晶狀體 在AD患者中，不僅發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜中有Aβ的存在，在晶狀體和房水中也發(fā)現(xiàn)了Aβ，提示晶狀體Aβ可能與AD患者的白內(nèi)障有關(guān)聯(lián)[9]。Moncaster等[42]在唐氏綜合征患者即第21號染色體三倍體中觀察到，核上區(qū)域的晶狀體混濁和Aβ在晶狀體的積聚；第21號染色體三倍體中包含淀粉樣前體蛋白基因(淀粉樣前體蛋白裂解產(chǎn)生Aβ)，與早發(fā)性AD相關(guān)。另一項研究發(fā)現(xiàn)，Aβ在AD患者的晶狀體特定區(qū)域聚集，從而形成特殊的核上性白內(nèi)障[9]。而其他研究未能在AD患者的晶狀體中檢測出Aβ，這可能由于組織處理和Aβ檢測方法的差異[23,43]。Bei等[44]認為，晶狀體的混濁不能用作非侵入性風險標志物，因為它在控制年齡時沒有顯著改變。但Kerbage等[45]研究發(fā)現(xiàn)，可以在體內(nèi)用Aβ的熒光配體對AD患者和對照者進行鑒別。隨后研究人員使用對Aβ具有親和力的熒光配體，以局部應(yīng)用軟膏的方式使其滲透入眼部，然后使用熒光成像測量晶狀體中熒光的強度和衰減(熒光壽命成像)。結(jié)果顯示，其靈敏度為85%，特異度為95%，效果果優(yōu)于AD標志物的正電子發(fā)射計算機斷層顯像檢查[46]。但與AD相關(guān)的晶狀體改變還需進一步研究，因考慮到白內(nèi)障和AD的發(fā)病率均隨年齡增長而增加，許多未患AD的老年人也會出現(xiàn)白內(nèi)障，且做過白內(nèi)障手術(shù)的患者無法再觀察其晶狀體的改變。

2.4脈絡(luò)膜 研究表明，AD患者的脈絡(luò)膜似乎也受到影響[34,47]。正常衰老伴隨脈絡(luò)膜毛細血管萎縮，且已在AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型中證實了脈絡(luò)膜血管系統(tǒng)中有年齡依賴性的Aβ聚集[48]。隨著頻域光學相干斷層掃描的發(fā)展，頻域光學相干斷層掃描和增強深度成像技術(shù)可以非侵入性地用于評估AD患者的脈絡(luò)膜厚度。Gharbiya等[47]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照者相比，AD患者脈絡(luò)膜厚度顯著下降。另一項包含MCI患者的研究中，與健康對照者相比，MCI患者和AD患者的脈絡(luò)膜厚度均下降，但MCI患者與AD患者的脈絡(luò)膜厚度差異無統(tǒng)計學意義[49]。此外，與正常對照者相比，AD患者的脈絡(luò)膜流速降低，但差異無統(tǒng)計學意義[34]。由于所進行的研究范圍有限，所以需要更多的研究來確認脈絡(luò)膜是否在AD中受損。

2.5視功能 鑒于AD的顯著視覺系統(tǒng)表現(xiàn)，人們越來越關(guān)注AD患者視覺系統(tǒng)功能的變化。AD患者有多種視功能變化，包括視力、對比敏感度(在不同頻率背景下識別物體的能力)、瞳孔反射、色覺、視野等。AD患者的視力下降，常見為近視力下降，表現(xiàn)為隨病程進展而逐漸加重的讀寫困難[50]。一項研究表明，AD患者在低亮度和低空間頻率的條件下識圖的精確度和能力明顯低于同齡健康對照者[51]。在早期視覺表現(xiàn)中，有研究觀察到對比敏感度的改變是AD患者最早出現(xiàn)的視覺功能障礙，患有MCI和AD的患者顯示出明顯的對比敏感度缺陷，且隨著病程進展逐漸加重[52]。對比敏感度的改變與中樞神經(jīng)系統(tǒng)膝狀核中大細胞通路的損傷有關(guān)，大細胞通路涉及識別光度和運動感知的能力[53]。而瞳孔反射障礙與交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的缺陷有關(guān)，F(xiàn)otiou等[54]研究發(fā)現(xiàn)，除基線瞳孔直徑和最小瞳孔直徑外，所有瞳孔光反射變量在AD患者和健康對照者之間均有顯著差異，這與報道的交感神經(jīng)活性降低一致，故可將瞳孔反射的改變作為AD的非侵入性診斷工具。同時，AD患者還會出現(xiàn)顏色感知的波動。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者存在特異性的顏色辨別能力降低，與簡易精神量表得分成反比，這種缺陷不僅取決于認知障礙，也可能與初級視覺皮質(zhì)或視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的改變有關(guān)[55]。另外，眼球運動功能的改變，如掃視、固視、輻輳受損，已在AD患者中被證實[18]。有研究通過眼部運動試驗將AD風險較高的患者與AD風險較低的患者進行鑒定，結(jié)果顯示其靈敏度為82%，特異度為91%[56]。AD患者視野的損失主要發(fā)生在下方象限，其不僅與相應(yīng)視網(wǎng)膜上方象限的神經(jīng)節(jié)細胞層損傷有關(guān)[26- 27]，也與視覺皮質(zhì)的舌回中積累較多的老年斑和大量的神經(jīng)元纖維纏結(jié)有關(guān)，因舌回是上下象限中神經(jīng)節(jié)細胞層的神經(jīng)纖維投射終止的位置[57]?；谝陨弦暪δ芨淖兊臋z查或許能早期識別 AD，但這些視功能的變化是否發(fā)生于AD認知功能障礙之前仍需進一步研究。

3 小 結(jié)

眼睛和大腦之間的相互聯(lián)系表明，將眼睛視為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的延伸并關(guān)注AD的視覺系統(tǒng)表現(xiàn)是合理的[5- 6,20,32]。Aβ可能在AD患者的視網(wǎng)膜、晶狀體等眼部組織中積聚，但AD的眼部生物標志物尚未在臨床得到驗證。大量證據(jù)表明，AD有視覺系統(tǒng)的表現(xiàn)，且也證明了相關(guān)眼部結(jié)構(gòu)和功能的改變，但是這些改變的特異性和與AD病程和嚴重程度的相關(guān)性仍不明確，需進一步研究[20,39，45,47,50- 57]。利用眼部作為窗口，有希望在AD早期階段開發(fā)新的生物標志物。與目前使用的技術(shù)相比，AD的視覺系統(tǒng)檢查將是一種侵入性更小且成本更低的方法。未來，無創(chuàng)眼科評估可以補充AD的診斷,但同時應(yīng)進一步開發(fā)新型檢查方法以用于AD的評估和監(jiān)測。