李海艷 黃小琴 褚嘉祐

在人類征服疾病的斗爭中，疫苗起著無可替代的作用[1-2]。疫苗把對傳染病的控制從發(fā)生后的治療提前到預(yù)防傳染病的發(fā)生。1979年，肆虐人類上千年的天花被消滅，這是人類歷史上第一次消滅一種疾病。 2000年，世界衛(wèi)生組織宣布西太平洋地區(qū)成為無脊髓灰質(zhì)炎疾病的地區(qū)，全球消滅脊髓灰質(zhì)炎已經(jīng)指日可待，這些都是疫苗的功績。目前數(shù)以百計(jì)的疫苗，正在人類預(yù)防疾病方面起著重要的作用。對于一些嚴(yán)重的和新發(fā)的傳染病，人們期待科學(xué)家盡快研究出新的疫苗。

1 疫苗基本性質(zhì)及臨床試驗(yàn)需要考慮的要點(diǎn)

預(yù)防性疫苗(以下簡稱“疫苗”)是指具有免疫原性，通過接種人體后誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性主動免疫，從而保護(hù)人體免受相應(yīng)病原所致疾病的生物制劑。要達(dá)到接種后在人或動物體內(nèi)產(chǎn)生免疫效果，疫苗必須具備免疫原性、安全性和穩(wěn)定性這三個重要的性質(zhì)。這是評價疫苗質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)，而免疫原性、安全性也是臨床試驗(yàn)的要點(diǎn)[1-2]。

免疫原性：指機(jī)體接種疫苗后產(chǎn)生抗體引起免疫應(yīng)答的強(qiáng)度和持續(xù)時間。在不考慮機(jī)體影響免疫原性強(qiáng)弱的因素之外， 從疫苗的角度看，免疫原性是由疫苗的抗原決定的。 安全性：疫苗的主要接種對象是兒童和健康人群，因此其對安全性要求極高。疫苗的安全性包括：接種后的全身和局部反應(yīng)；接種引起免疫應(yīng)答的安全程度；人群接種后引起的疫苗株散播情況等。穩(wěn)定性：疫苗從生產(chǎn)廠家制備完成后，必須保持穩(wěn)定以保證經(jīng)過一定時間的疫苗貯存和冷鏈運(yùn)輸過程后仍能保持其有效的生物活性。疫苗的這些特點(diǎn)對疫苗臨床試驗(yàn)提出特殊的倫理要求。

2 疫苗臨床研究的宗旨和管理

疫苗的研發(fā)主要分為兩部分：臨床前研究和臨床試驗(yàn)。疫苗的接種對象是正常人甚至兒童，所以臨床試驗(yàn)的對象也是正常人和兒童，疫苗抗原組成復(fù)雜，有的還來源于活生物體。所以疫苗的臨床研究需要特別的管理措施，比一般的藥物研究更加嚴(yán)格。因此，國家食品藥品監(jiān)督管理局和世界衛(wèi)生組織對疫苗的臨床試驗(yàn)都提出了很多具體的管理措施。

《赫爾辛基宣言》指出：“醫(yī)學(xué)進(jìn)步取決于對人體對象進(jìn)行試驗(yàn)的研究。”“在涉及人體對象的醫(yī)學(xué)研究中，應(yīng)優(yōu)先考慮人體對象的健康幸福，其次考慮科學(xué)和社會的利益?！薄吧婕叭梭w對象醫(yī)學(xué)研究的最主要目的是改善預(yù)防、診斷和治療措施以及加強(qiáng)對病因和疾病發(fā)生的理解。即使是最經(jīng)久的預(yù)防、診斷和治療方法也必須不斷地由科學(xué)研究來檢驗(yàn)它們的有效性、效率、易利用性和質(zhì)量?！盵3]

按照國際準(zhǔn)則，國家食品藥品監(jiān)督管理局制定了《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(good clinical practice，GCP)《疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》《疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理指導(dǎo)原則》[4-6]等相關(guān)文件。

2.1 疫苗臨床試驗(yàn)應(yīng)嚴(yán)格遵守規(guī)范

疫苗臨床試驗(yàn)的全過程應(yīng)嚴(yán)格按照GCP進(jìn)行。GCP是有關(guān)臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、分析總結(jié)等全過程的基本要求，宗旨是保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全，保證藥品臨床試驗(yàn)的過程規(guī)范可信，結(jié)果科學(xué)可靠，其一般原則也適用于疫苗。實(shí)施GCP要求合格的研究者及具備資質(zhì)的機(jī)構(gòu)才能進(jìn)行臨床試驗(yàn)，從而保證結(jié)果科學(xué)可靠的同時保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全。

2.2 在倫理審查方面進(jìn)行嚴(yán)格要求

(1)必須符合《赫爾辛基宣言》的倫理準(zhǔn)則，受試者的權(quán)益、安全和自愿高于研究的需要。對特殊的受試者群體(如兒童)，尤其是需要采用安慰劑對照時，其倫理問題必須予以充分的考慮。(2) 為受試者保密，尊重個人隱私，防止受試者因接種疫苗而受到歧視。(3) 臨床前安全性、藥效學(xué)研究結(jié)果支持進(jìn)行臨床試驗(yàn)。(4) 沒有知情同意，受試者不能參加臨床試驗(yàn)。對于兒童，應(yīng)獲得其父母或者監(jiān)護(hù)人的同意并有書面的同意證明。受試者是健康嬰幼兒、孕婦和老年人時，應(yīng)特別注意倫理考慮。

倫理委員會要按相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則要求，針對疫苗臨床試驗(yàn)的特殊性進(jìn)行倫理審查。倫理委員會的基本任務(wù)是審查疫苗研究方案及其支持文件，應(yīng)特別關(guān)注方案中的知情同意過程、文件和方案的可行性和適用性。

疫苗的臨床試驗(yàn)分為四期：Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期。Ⅰ期臨床重點(diǎn)觀察安全性；Ⅱ期臨床試驗(yàn)?zāi)康氖怯^察或者評價疫苗在目標(biāo)人群中能否獲得預(yù)期效果即免疫原性，并繼續(xù)獲得疫苗安全性信息；Ⅲ期臨床試驗(yàn)的目的為全面評價疫苗的保護(hù)效果和安全性，這是新疫苗能否獲得注冊批準(zhǔn)的關(guān)鍵；Ⅳ期臨床試驗(yàn)是疫苗獲得批準(zhǔn)正式應(yīng)用后，對疫苗實(shí)際應(yīng)用人群的安全性和有效性進(jìn)行較長時期和較大規(guī)模的綜合評價。

3 疫苗臨床試驗(yàn)安全性評價的知情同意

疫苗Ⅰ期臨床試驗(yàn)的主要目的是觀察疫苗的安全性，臨床試驗(yàn)通常在健康成人中進(jìn)行，特殊兒童用疫苗需要在健康兒童中進(jìn)行。按照目前國內(nèi)的法規(guī)要求和國際標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期臨床試驗(yàn)接種對象為30人左右。

若疫苗接種對象為兒童或其他特殊人群，通常應(yīng)在健康成人中進(jìn)行Ⅰ期試驗(yàn)之后，再在小規(guī)模目標(biāo)人群中接種；用于嬰幼兒的疫苗，在進(jìn)行人體安全性評價時，應(yīng)按先成人、后兒童、最后嬰幼兒的順序(各20人～30人)，并遵循先低劑暈，后中、高劑量的原則分步進(jìn)行。

以兒童或嬰幼兒為對象的臨床試驗(yàn)中，通常是依靠父母或監(jiān)護(hù)人來完成知情同意的。必須盡最大努力預(yù)測并減少已知的危害，使痛苦最小化。研究者應(yīng)該受過良好培訓(xùn)，并且有豐富的兒童和嬰幼兒人群研究經(jīng)驗(yàn)，包括評價和處理潛在的兒童不良事件的經(jīng)驗(yàn)。

疫苗Ⅰ期臨床試驗(yàn)的知情同意書上應(yīng)當(dāng)提供前期研究，特別是動物實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果對疫苗安全性的總體評價，證明疫苗臨床試驗(yàn)的受試者不會處在嚴(yán)重疾病和傷害的風(fēng)險(xiǎn)中，前期研究結(jié)果已經(jīng)使風(fēng)險(xiǎn)降至最低。

知情同意書還需要告知受試者，這是疫苗第一次在人體上進(jìn)行測試，沒有人體安全性的評價數(shù)據(jù)。應(yīng)當(dāng)說明安全性觀察期間，如果發(fā)生了任何不良事件或者嚴(yán)重的不良反應(yīng)，受試者將得到及時的治療，申辦方或研究方將承擔(dān)合理的醫(yī)療費(fèi)用并提供相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償[7]。

4 疫苗臨床試驗(yàn)隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)的知情同意

疫苗Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)對象是未來免疫接種的目標(biāo)人群，通常接種人數(shù)在數(shù)千人以上，主要目的是檢測疫苗的有效性。因此對受試者設(shè)置對照組，進(jìn)行科學(xué)對照，是消除偏見、正確判斷疫苗效果的需要。在新疫苗的臨床試驗(yàn)中，受試者隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組接種的是新疫苗，而對照組接種的是外觀性狀與實(shí)驗(yàn)疫苗完全相同、對人體無害，但沒有所研究疫苗免疫效果的安慰劑。對照試驗(yàn)是疫苗臨床研究常用的一種方法，這樣可以獲得疫苗免疫效果的可靠數(shù)據(jù)，也可以消除受試者主觀感覺和心理因素等偏因?qū)εR床試驗(yàn)結(jié)果的影響。這是疫苗研究科學(xué)性的必要保證。

不能把安慰劑理解為對受試者的欺騙，雙盲法中使用安慰劑是科學(xué)的，是對將來疫苗受眾真正負(fù)責(zé)的做法。安慰劑沒有針對疫苗試驗(yàn)的作用，但被嚴(yán)格限制在不傷害受試者利益的范圍內(nèi)，使用安慰劑不會發(fā)生危險(xiǎn)，不致帶來不良后果。

那么，能否將受試者接種的是疫苗還是安慰劑告訴他呢？顯然不行，姑且不考慮是否有人愿意接受安慰劑，一旦受試者知道自己接種的是安慰劑，會產(chǎn)生心因性影響，導(dǎo)致觀察結(jié)果不再客觀。而且，受試者知道自己被接種的是安慰劑而非疫苗，會導(dǎo)致生活方式和預(yù)防措施的改變，同樣使對照研究的試驗(yàn)結(jié)果無法客觀比較。

疫苗臨床試驗(yàn)的負(fù)責(zé)人在作出試驗(yàn)方案后，必須向受試者提供包括此次疫苗臨床試驗(yàn)針對的疾病、疾病的病原學(xué)和影響因素、疾病傳播途徑及與生活方式的關(guān)系等方面真實(shí)、充分的信息，尤其是可能具有的風(fēng)險(xiǎn)、不可預(yù)測的意外和對受試者的要求等。使受試者有充分的時間慎重考慮自主作出選擇。并以書面方式表達(dá)其理解接受或拒絕參加臨床試驗(yàn)的意愿和承諾。在募集疫苗臨床試驗(yàn)受試者時，必須在知情同意書中說明受試者在隨機(jī)分組中可能被分到接種安慰劑的對照組中。受試者只有在充分理解雙盲法和安慰劑的科學(xué)意義之后愿意配合，疫苗臨床試驗(yàn)才能順利進(jìn)行。

5 疫苗臨床試驗(yàn)中關(guān)于嚴(yán)重不良事件的倫理審查

疫苗臨床試驗(yàn)進(jìn)行期間，倫理委員會應(yīng)當(dāng)全程跟蹤試驗(yàn)過程，試驗(yàn)中如發(fā)生嚴(yán)重不良事件應(yīng)及時向倫理委員會報(bào)告。對特殊的受試者群體(如兒童)尤其應(yīng)予以充分的倫理考慮[8]。 檢測疫苗的有效性的臨床試驗(yàn)通常采用兩方面的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

以免疫原性作為主要終點(diǎn)指標(biāo)： 適當(dāng)?shù)拿庖邔W(xué)(包括血清學(xué))指標(biāo)可以間接體現(xiàn)疫苗的保護(hù)力。對于免疫原性分析，通常用接種后免疫應(yīng)答率(陽轉(zhuǎn)率)和幾何平均滴度來評估疫苗的免疫原性。比較試驗(yàn)組和對照組的免疫學(xué)指標(biāo)，可以得到部分疫苗有效性的分析評價。

更重要的疫苗有效性評價疫苗臨床試驗(yàn)是檢測疫苗的保護(hù)效力，即評價新疫苗能否降低感染性疾病的發(fā)生率。 是指試驗(yàn)組人群經(jīng)過接種疫苗后，相對于安慰劑對照組人群所減少的該疾病發(fā)病的比例，這是體現(xiàn)疫苗直接保護(hù)作用的客觀評價。 在此，以甲型肝炎疫苗和艾滋病疫苗Ⅲ期臨床試驗(yàn)為例進(jìn)行分析。

甲型肝炎主要是通過消化道傳染，即污染甲肝病毒的水、食物或未煮熟的貝殼類海產(chǎn)品如牡蠣、毛蚶等經(jīng)口傳入而感染。因此甲型肝炎的傳播與不潔飲食習(xí)慣有關(guān)，即“病從口入”。在疫苗臨床試驗(yàn)階段，疫苗試驗(yàn)的假設(shè)前提是試驗(yàn)組和對照組人群的飲食衛(wèi)生習(xí)慣均一致。這樣，在疫苗試驗(yàn)結(jié)束時，如果試驗(yàn)組甲型肝炎發(fā)生率顯著低于對照組，即說明疫苗具有有效的保護(hù)率，加上上述體液免疫和細(xì)胞免疫的免疫學(xué)指標(biāo)，即可評價疫苗是否具有保護(hù)性。對于接種了安慰劑的對照組人群中發(fā)生甲型肝炎感染的患者， 不屬于臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)，而是臨床試驗(yàn)預(yù)期會發(fā)生的事件。疫苗臨床試驗(yàn)的負(fù)責(zé)方會對患者安排治療，甲型肝炎是可治療的疾病，這一問題不難得到解決[9]。

艾滋病主要傳播途徑是性行為傳播、母嬰傳播(感染了艾滋病病毒的婦女通過妊娠、分娩和哺乳將病毒傳染給嬰幼兒)以及血液傳播(輸入被艾滋病病毒污染的血液或血液制品、 共用未經(jīng)消毒的注射器)。其中，最主要的途徑是性傳播。預(yù)防性艾滋病疫苗Ⅲ期臨床試驗(yàn)涉及使用安慰劑相關(guān)的知情同意[10]:在艾滋病疫苗臨床試驗(yàn)階段，疫苗試驗(yàn)的假設(shè)前提是試驗(yàn)組和對照組人群的生活習(xí)慣一致，包括性行為習(xí)慣。這樣，在疫苗試驗(yàn)結(jié)束時，如果試驗(yàn)組艾滋病發(fā)生率顯著低于對照組，即說明疫苗具有有效的保護(hù)率。也要加上體液免疫和細(xì)胞免疫的免疫學(xué)指標(biāo)，然后評價艾滋病疫苗是否具有保護(hù)性。對于接種了安慰劑的對照組人群中發(fā)生艾滋病感染的患者， 同樣不屬于臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)，而是臨床試驗(yàn)中預(yù)期會發(fā)生的事件。雖然艾滋病目前有“雞尾酒療法”等治療手段，但解決問題顯然要困難得多。

2004年，由默克公司主導(dǎo)名為V520的預(yù)防性艾滋病疫苗全球性人體試驗(yàn)，受試者均沒有感染艾滋病病毒，但都屬艾滋病的高危人群，包括同性戀者和性工作者。受試者被分為兩組，其中一組獲得艾滋病疫苗注射，一組注射安慰劑。2007年階段性中間安全分析測試了其中1 500位受試者，其中絕大多數(shù)是男同性戀者。741位受試者疫苗接種組中24人被感染，而在接受安慰劑試驗(yàn)的762人中，只有21人被感染。這不能理解為疫苗本身會引起感染，但說明這一疫苗不具備保護(hù)性。更令人沮喪的結(jié)果是，兩組受試者體內(nèi)的病毒數(shù)量沒有差別，說明這一疫苗也沒能在體內(nèi)抑制病毒，所以疫苗失敗。2007年9月，默克公司宣布放棄花了10年時間研制的這一艾滋病疫苗[11-12]。

艾滋病是危害人類健康的最嚴(yán)重疾病之一，艾滋病疫苗研究已經(jīng)經(jīng)歷了數(shù)百次失敗，科學(xué)家仍未放棄努力。由于艾滋病疫苗臨床試驗(yàn)未獲得完全成功，人們還未仔細(xì)考慮，如果在上述臨床試驗(yàn)中疫苗保護(hù)了接種疫苗的受試者，而從倫理角度考慮應(yīng)當(dāng)為接受安慰劑的受試者做些什么。

6 疫苗臨床試驗(yàn)隱私問題的知情同意

知情同意都要涉及保護(hù)受試者隱私的問題。通常涉及的是個人信息的不泄露。但對于一些特殊的疫苗臨床試驗(yàn)，隱私問題有其特殊性。如艾滋病疫苗臨床試驗(yàn)，招募受試者應(yīng)當(dāng)考慮到可能引起社會上一些人的誤解。因此，應(yīng)將受試者文化程度、年齡、職業(yè)等因素綜合進(jìn)行考慮。尤其在疫苗Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)招募受試者時，隱私的保護(hù)更為重要，不適當(dāng)?shù)拿襟w渲染受試者參與研究會產(chǎn)生不良影響。

7 疫苗臨床試驗(yàn)與知情同意相關(guān)倫理審查重點(diǎn)

疫苗臨床試驗(yàn)是非常特殊的科學(xué)研究，知情同意是其中重要的一環(huán)。知情同意書應(yīng)當(dāng)包括以下9個方面的內(nèi)容：(1)說明邀請受試者參加的疫苗臨床試驗(yàn)背景，包括針對疾病的性質(zhì)和危害、疫苗的基本研制情況、臨床批準(zhǔn)手續(xù)，對于新疫苗要簡述動物實(shí)驗(yàn)的安全性評價；(2)受試者需要理解和配合的內(nèi)容，包括在隨機(jī)雙盲研究中，受試者可能被分在對照組中接種安慰劑；對于已經(jīng)懷孕和準(zhǔn)備懷孕的女性，應(yīng)當(dāng)告知是否適合參加；(3)對受試者將要參與完成研究過程的描述，包括全程免疫時間、疫苗接種(注射或口服)途徑、免疫后的隨訪和采血次數(shù)、血量等；(4)對受試者可能承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)和不適的描述，包括接種疫苗可能的不適、采血的輕度疼痛、瘀斑；疫苗引起的過敏以及可能發(fā)生的嚴(yán)重不良事件處理預(yù)案；(5)對受試者可能的受益的描述，說明科學(xué)研究重要意義的同時，應(yīng)告知一半的受試者不能直接獲得益處，受試者可獲得的交通費(fèi)和誤工費(fèi)、營養(yǎng)費(fèi)等補(bǔ)償以及免費(fèi)體檢等內(nèi)容不能作為受試者的受益；(6)對受試者隱私、數(shù)據(jù)保密的描述，應(yīng)說明數(shù)據(jù)由誰掌握、數(shù)據(jù)的匿名處理以及受試者個人信息和隱私不會外泄的承諾；(7)對受試者有權(quán)在任何時候中止其參與試驗(yàn)并且不會受到任何處罰的承諾；(8)介紹本項(xiàng)臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)人和受試者聯(lián)系人和聯(lián)系方式；(9)列出受試者充分理解并自愿填寫知情同意書的條款。

臨床試驗(yàn)應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┙档惋L(fēng)險(xiǎn)，以保證疫苗的臨床試驗(yàn)受試者不處在嚴(yán)重疾病和傷害的風(fēng)險(xiǎn)中。疫苗臨床試驗(yàn)的知情同意應(yīng)由獨(dú)立的倫理委員會審查并獲得批準(zhǔn)。預(yù)防性疫苗通常適用于健康人群，其中多數(shù)疫苗用于兒童和嬰幼兒，因此臨床試驗(yàn)更要充分關(guān)注安全性和倫理考量。 倫理學(xué)方面尤其應(yīng)注意考慮對健康兒童受試者權(quán)益的保護(hù)問題。 倫理委員會應(yīng)當(dāng)納入熟悉疫苗學(xué)和免疫學(xué)的專家，對于受試者是否會被感染、感染的后果是否嚴(yán)重、能否得到有效的治療，以及采用安慰劑的合理性等給予具體考慮。做好疫苗臨床試驗(yàn)的知情同意工作，能夠促進(jìn)新疫苗的發(fā)展，并使廣大群眾受益。