尹昕茹，陳東風(fēng)

0 引 言

肝硬化是指發(fā)生在各種慢性肝病基礎(chǔ)上，以肝廣泛纖維化為特征的終末期肝病。隨著慢性肝病患病率的逐年增高，肝硬化的發(fā)生率亦不斷增長。盡管大部分肝硬化患者在肝功能代償時(shí)可無明顯臨床表現(xiàn)，然而每年5%～7%的患者可進(jìn)展成為失代償期，58%的肝硬化代償期患者在10年后可進(jìn)展成為失代償期［1］。同時(shí)，肝硬化的進(jìn)展速度與肝硬化的病因及本身慢性肝病的疾病活動(dòng)度存在一定關(guān)系，因此對(duì)于肝硬化臨床診治而言，首先需要明確病因。關(guān)于肝硬化的病因，最常見的包括病毒性肝炎（HBV和HCV）、酒精性肝病和自身免疫性肝病等［2］。對(duì)于部分通過采集病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)甚至肝病理活檢等均不能明確病因的肝硬化，稱為隱源性肝硬化（cryptogenic cirrhosis，CC）。一項(xiàng)來自日本的臨床研究通過對(duì)1998-2016年期間肝硬化患者的病因進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，CC所占比例為8.6%［3］。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，CC的病因大多包括非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病及血管源性肝病等，臨床較難鑒別。但如今，隨著診治水平的提高及診治手段的多樣化，諸多原本被診斷為CC的患者最終得以明確病因。其中，CC診治手段和診治思維扮演著重要角色。

CC的臨床診治思維包括3個(gè)方面：疾病譜思維法、解剖學(xué)思維法（肝前性、肝性和肝后性）和宏觀微觀思維法。臨床一旦發(fā)現(xiàn)CC病例則應(yīng)立即啟動(dòng)臨床診治思維模式，逐一排查病因，達(dá)到明確病因的目的。本文將針對(duì)CC的臨床診治思維分析總結(jié)“隱源”的臨床診斷與治療。

1 疾病譜思維法

Thuluvath等［4］通過對(duì)聯(lián)合器官共享網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析比對(duì)發(fā)現(xiàn)，2002-2016年診斷為非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝硬化（non-alcoholicsteatohepatitis，NASH-LC）的患者從1%增加到16%，而CC的比例從8%下降到4%。提示NASH是CC的主要病因。與病毒性肝炎等其他原因所致肝硬化相比，NASH-LC患者多為女性，年齡大于60歲，常合并有代謝綜合征。研究發(fā)現(xiàn)在NASH-LC患者中，2型糖尿病的發(fā)生率為53%，肥胖發(fā)生率為65.3%［4］。由于發(fā)病早期肝功能儲(chǔ)備尚可，患者就診時(shí)多數(shù)為失代償期，并多以門靜脈高壓相關(guān)臨床表現(xiàn)如食管胃靜脈曲張破裂出血、腹水等起病，預(yù)后相對(duì)不佳。因此針對(duì)肝硬化患者，如排除臨床常見病因，若患者有代謝綜合征的背景，則應(yīng)高度警惕NASH-LC的可能。筆者通過對(duì)大坪醫(yī)院2003至2013年的肝硬化患者病因進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，前10年NASH-LC占比僅為1.9%，而2012至2013年非酒精性脂肪肝肝硬化占比亦上升至3.2%，呈大幅度上升趨勢［5］。

由于目前尚無特異性血清學(xué)標(biāo)志物以支持NASH-LC的診斷，瞬時(shí)彈力成像技術(shù)已廣泛應(yīng)用于NASH的篩查。該技術(shù)受肝外因素干擾的可能性較小（腹水及腹壁脂肪過厚者除外），一般情況下可較好地評(píng)價(jià)肝脂肪變程度和肝纖維化狀態(tài)［6］。當(dāng)然，肝病理活檢仍然是NAFLD-LC診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，亦是評(píng)估NASH和肝纖維化患者肝組織學(xué)變化的唯一標(biāo)準(zhǔn)。通過對(duì)大坪醫(yī)院所收治NASH-LC患者肝組織病理學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)有以下特點(diǎn)：①肝小葉結(jié)構(gòu)破壞少、小葉內(nèi)炎癥輕、偶見局灶性點(diǎn)狀壞死；②肝細(xì)胞索結(jié)構(gòu)清晰、肝細(xì)胞有腫脹和氣球樣變、肝細(xì)胞大泡性脂肪變性較單純性脂肪肝及NASH少；③匯管區(qū)偶有炎性細(xì)胞浸潤，但無膽管、血管損傷；④肝纖維化在早期多以肝細(xì)胞周圍纖維化為主，而后多見小葉內(nèi)纖維化，再生結(jié)節(jié)不完整，假小葉不典型［7］。同時(shí)部分NASH-LC患者肝病理僅表現(xiàn)為纖維化無假小葉形成，而此時(shí)的CT影像學(xué)卻已經(jīng)提示典型的肝硬化和突出的門靜脈高壓征象。因此推測NASH-LC的組織病理改變與臨床表現(xiàn)上存在以下特點(diǎn)：①病理征象滯后性；②病理改變和臨床征象分離；③門靜脈高壓較早出現(xiàn)并不一定是因?yàn)樵偕Y(jié)節(jié)所致，而有可能是因?yàn)楦渭?xì)胞脂質(zhì)沉積和肝細(xì)胞氣球樣變壓迫肝竇而致。綜上所述，對(duì)于CC患者，如合并有代謝綜合征的疾病背景，排除其他病因，肝組織活檢并未提示有典型假小葉，應(yīng)高度考慮NASH-LC的可能性。

NASH-LC的治療目標(biāo)為控制肝硬化進(jìn)展，減少并發(fā)癥的出現(xiàn)和防治非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfatty liver disease，NAFLD）相關(guān)肝癌的發(fā)生。不僅如此，還必須綜合處理高血壓、高血脂、高血糖、高尿酸等代謝綜合征的臨床問題。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局尚未批準(zhǔn)任何用于NASH以及NASH-LC治療的有效藥物。正因如此，也有一系列針對(duì)不同靶點(diǎn)的新藥先后進(jìn)入研發(fā)階段。這些藥物的研發(fā)有望為NASH-LC提供新的治療策略。

2 解剖學(xué)思維法

該法包括肝前性（血吸蟲性肝硬化）、肝性（肝竇阻塞綜合征）和肝后性（心源性、布加綜合征）。臨床上較常見的主要為肝竇阻塞綜合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS）。HSOS又稱肝小靜脈閉塞癥（hepatic venular-occlusive disease，HVOD），是一種以肝竇、肝小靜脈和小葉間靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致肝內(nèi)淤血、損傷和肝內(nèi)竇后性門靜脈高壓為特征的肝血管性疾病，臨床表現(xiàn)主要為疼痛性肝腫大、黃疸及腹水形成等。攝入吡咯生物堿（pyrrolidine alkaloid，PA）與器官移植是引起HSOS的2大常見原因。在我國，服用“土三七”是導(dǎo)致吡咯生物堿相關(guān)HSOS（PA-HSOS）的主要原因。直至2017年，國內(nèi)報(bào)道PA-HSOS共407例，其中403例患者有“土三七”用藥史［8］。因此在診斷此類疾病時(shí)，追問既往用藥史尤為重要。

關(guān)于PA-HSOS的臨床特點(diǎn)包括：①有明確服用含PA植物用藥史；②短期起病，為痛性肝臟腫大及腹水；③肝功能尚可；④典型的增強(qiáng)CT或MRI表現(xiàn)為“地圖肝”；⑤實(shí)驗(yàn)室檢查常常提示D-二聚體水平增高；⑥典型肝組織病理表現(xiàn)為肝腺泡Ⅲ區(qū)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、損傷、脫落，肝竇顯著擴(kuò)張、充血。

在治療上，對(duì)于所有疑診患者均應(yīng)停止服用含PA植物。盡早開始抗凝治療是急性期和亞急性期患者的首選治療方案。內(nèi)科治療效果不佳者可考慮行經(jīng)頸靜脈途徑肝內(nèi)支架門體分流術(shù)和肝移植［9］。

3 宏觀微觀思維法

宏觀微觀思維法主要可應(yīng)用于遺傳代謝性肝病的診治。宏觀上，這些疾病多數(shù)為累及全身多器官功能，但以肝硬化及其并發(fā)癥如腹水、食管靜脈曲張破裂出血及黃疸等為突出臨床表現(xiàn)起病。微觀上，遺傳代謝性肝病是因染色體突變所導(dǎo)致的功能缺失而引起的肝硬化，包括膽紅素代謝障礙、脂質(zhì)代謝障礙、碳水化合物代謝障礙、氨基酸和蛋白質(zhì)及酶代謝異常以及金屬元素代謝障礙等。隨著分子生物學(xué)診斷技術(shù)的進(jìn)步，遺傳代謝性肝病的診斷策略越來越多，亦使得其診斷率越來越高。肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration，HLD）是發(fā)病率較高的一種遺傳代謝性肝病。

HLD又稱為Wilosn病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾?。?0］。其發(fā)病機(jī)制為ATP7B基因突變，導(dǎo)致ATP酶功能減弱或喪失引起血清銅藍(lán)蛋白合成減少及排銅障礙，銅蓄積在體內(nèi)并在肝、腦、腎、角膜等處沉積，引起肝硬化、椎體外系及神經(jīng)精神癥狀、角膜K-F環(huán)等［11］。而肝和神經(jīng)系統(tǒng)是最易受累的器官?；颊吲R床主要表現(xiàn)肝和神經(jīng)精神癥狀2大方面。

肝功能方面，可表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶增高、急或慢性肝炎、肝硬化等，甚至可迅速進(jìn)展為急性肝衰竭。臨床表現(xiàn)為乏力納差、黃疸、腹脹、嗜睡等。研究發(fā)現(xiàn)，6%～12%急性肝衰竭患者由Wilosn病所致［12］。神經(jīng)系統(tǒng)方面，主要表現(xiàn)為震顫和肌張力障礙，22%～55%的Wilosn病患者會(huì)出現(xiàn)震顫，其特征性震顫為近端肢體的不規(guī)則抖動(dòng)，振幅隨著持續(xù)時(shí)間的延長而增加。10%～65%的Wilosn病患者有肌張力障礙，即表現(xiàn)為發(fā)音障礙、構(gòu)音障礙、完全喪失言語和無法吞咽等，在疾病晚期也可能出現(xiàn)全身性肌張力障礙［13］。

其診斷標(biāo)準(zhǔn)主要包括：①血清銅藍(lán)蛋白減低，＜0.05 g/L是診斷Wilosn病的重要證據(jù)；②尿銅增加，正常人尿銅＜40 μg/d，而Wilosn病患者尿銅＞100 μg/d；③血清銅水平下降；④K-F環(huán)；⑤影像學(xué)檢查特別是腹部CT平掃期可見肝密度增高，呈細(xì)顆粒感改變；⑥基因診斷是診斷Wilosn病的金標(biāo)準(zhǔn)［13-14］。

Wilosn病一經(jīng)診斷則需終身治療。首先應(yīng)低銅飲食，每日食物中含銅量不應(yīng)＞1 mg，不宜進(jìn)食動(dòng)物內(nèi)臟、魚蝦海鮮和堅(jiān)果等含銅量高的食物。藥物治療包括青霉胺、曲恩汀、四硫鉬酸銨及鋅劑等。

4 結(jié) 語

CC是臨床上常見的一類疾病。隨著臨床診治手段的不斷發(fā)展，其發(fā)病率越來越低，但仍有部分患者難以找到肝硬化病因。在CC的診治過程中，完善的臨床診治思維模式顯得尤為重要?；诒疚乃榻B的思維模式，靈活應(yīng)用現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查手段，逐一排查，可提高對(duì)于CC病因診斷率，繼而針對(duì)病因制定精準(zhǔn)的治療方案，最終達(dá)到控制肝硬化進(jìn)展、改善患者預(yù)后的目的。