陳嘉偉，范志寧

0 引 言

胃食管反流疾病（gastroesophageal reflux disease，GERD）定義為胃內(nèi)容物易反流到食管或口腔而引起不適癥狀和（或）并發(fā)癥的上消化道疾?。?］。GERD引起的典型癥狀是燒心和反酸，部分患者也會(huì)出現(xiàn)食管外癥狀如牙齒侵蝕、喉炎、哮喘等［2-3］，給患者的日常生活帶來(lái)了極大的困擾。目前，質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）是治療GERD的首選藥物。它通過(guò)不可逆的抑制胃壁細(xì)胞上的H+/K+-三磷酸腺苷酶，有效降低胃酸的pH，減少反流物帶來(lái)的損害。但PPIs治療對(duì)于約30%～40%的患者療效較差［4-5］，可能與用藥時(shí)間錯(cuò)誤、用藥劑量不足、患者依從性差、精神心理因素、解剖異常等有關(guān)［6］。此外，長(zhǎng)期服用PPIs對(duì)各個(gè)系統(tǒng)都有影響，可引起一系列并發(fā)癥，甚至?xí)鹞赴┑陌l(fā)生［7-8］。2016年《亞太地區(qū)胃食管反流病的處理共識(shí)》定義難治性胃食管反流病為：經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI治療8周后，癥狀僅部分緩解或完全無(wú)緩解［9］，對(duì)于這部分患者，抗反流手術(shù)可能是一種更好的選擇。目前抗反流手術(shù)大致分為兩類，分別是內(nèi)鏡下抗反流手術(shù)以及外科抗反流手術(shù)，需依據(jù)患者的狀況選擇相應(yīng)的手術(shù)方式進(jìn)行個(gè)體化治療。現(xiàn)就近年來(lái)GERD的抗反流手術(shù)治療進(jìn)展作一介紹。

1 內(nèi)鏡抗反流手術(shù)

內(nèi)鏡領(lǐng)域的發(fā)展日新月異，目前GERD已可實(shí)現(xiàn)內(nèi)鏡下治療。內(nèi)鏡下抗反流手術(shù)包括經(jīng)口無(wú)切口折疊術(shù)（transoral incisionless fundoplication，TIF）、射頻消融療法（Stretta術(shù)）、抗反流黏膜切除術(shù)（anti-reflux mucosectomy，ARMS）和內(nèi)鏡下注射或植入技術(shù)。

1.1 TIF目前應(yīng)用的有EsophyX裝置、MUSE裝置以及GERDx裝置。EsophyX裝置：是利用一個(gè)“H”型的吻合器于內(nèi)鏡下將食管胃底連接處以上2～3 cm的食管與部分胃底進(jìn)行縫合，重新建立一個(gè)食管胃底連接處的解剖結(jié)構(gòu)，形成更強(qiáng)的抗反流屏障，從而達(dá)到治療目的。據(jù)Kahrilas等統(tǒng)計(jì)［10］，EsophyX裝置較PPIs在抗反流方面效果更為顯著（TIF vs PPIs，67%vs 45%，P=0.023）。另一項(xiàng)比較EsophyX裝置和PPIs治療的隨機(jī)研究顯示，隨訪12個(gè)月后，接受EsophyX裝置治療的患者食管酸暴露時(shí)間無(wú)顯著降低，其中61%的患者恢復(fù)PPIs治療［11］。近期一項(xiàng)meta分析表明，接受EsophyX裝置治療6個(gè)月后，患者在一定程度上減少了食管酸暴露時(shí)間以及反酸發(fā)作，總體滿意度約為69.15%。然而，隨著時(shí)間的推移，食管胃底折疊的作用明顯減退，大多數(shù)患者仍需低劑量PPIs維持［12］。MUSE裝置：由超聲探頭、類似訂書機(jī)的“B”型吻合器組成，操作者在內(nèi)鏡下用吻合器將胃底向食管擠壓，利用超聲探頭顯示組織厚度，當(dāng)厚度為1.4～1.6 mm時(shí)，操作者發(fā)射外科釘將胃底與食管胃底連接處上方3 cm的食管對(duì)合在一起，達(dá)到抗反流的效果［13］。Kim等［14］發(fā)現(xiàn)，術(shù)后停用PPIs的患者在6個(gè)月時(shí)為83.8%（31/37），4年后為69.4%（25/37），患者的生活質(zhì)量也有了顯著的改善，并在隨訪4年間無(wú)明顯不良反應(yīng)的發(fā)生。GERDx裝置：由操作者將該裝置沿一根經(jīng)胃鏡放置的導(dǎo)絲放入胃腔，在靠近食管胃底連接處1 cm左右利用螺旋形導(dǎo)管牽拉胃壁進(jìn)行全層透壁縫合，形成有效的抗反流瓣［15］。Weitzendorfer等［16］通過(guò)3個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，GERDx裝置能夠有效地減少食管酸暴露時(shí)間、緩解反酸癥狀以及提升患者生活質(zhì)量?？偠灾?，TIF需要操作者通過(guò)反復(fù)練習(xí)，對(duì)設(shè)備和流程有較高的熟悉度，才能實(shí)現(xiàn)內(nèi)鏡下精準(zhǔn)的定位，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)食管與胃底的折疊。TIF的療效仍有爭(zhēng)議，它的確能有效改善GERD癥狀，但仍需進(jìn)一步的研究與改進(jìn)來(lái)增加其遠(yuǎn)期療效。

1.2 Stretta術(shù)該方法通過(guò)特殊的內(nèi)鏡下裝置，在食管胃底連接處使用射頻電流，形成局部瘢痕及纖維化，降低組織順應(yīng)性并使食管下括約肌（lower esophageal sphincter，LES）的部分神經(jīng)失活，使LES增厚和張力增加，從而減少瞬時(shí)LES松弛的頻率，達(dá)到抗反流的目的。Liang等［17］對(duì)138例GERD患者術(shù)后5年的隨訪發(fā)現(xiàn)，Stretta術(shù)可顯著改善GERD癥狀，42%患者完全停用了PPIs，且無(wú)明顯并發(fā)癥出現(xiàn)。而Lipka等［18］發(fā)現(xiàn)，射頻消融組療效與假治療組相比無(wú)明顯差異，并未改善食管酸暴露的時(shí)間、食管下括約肌壓力以及患者生活質(zhì)量，患者后期仍繼續(xù)服用PPIs。最新的一項(xiàng)meta分析顯示，Stretta術(shù)能顯著緩解GERD癥狀，同時(shí)也減少酸暴露時(shí)間、促進(jìn)糜爛性食管炎的愈合，明顯改善健康相關(guān)生活質(zhì)量，并且約51%患者在Stretta術(shù)后停用了PPIs［19］?？偟膩?lái)說(shuō)，Stretta術(shù)操作簡(jiǎn)便，只需在內(nèi)鏡下將裝置貼合在食管壁上即可進(jìn)行治療，而且并發(fā)癥少，可作為GERD安全可行的選擇之一。

1.3 ARMS該方法應(yīng)用內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosa resection，EMR）或內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）去除食管胃底連接處的半周或2/3以上的黏膜，形成相對(duì)狹窄，抵抗反流。研究表明，ARMS明顯改善了GERD患者燒心癥狀，總體反流評(píng)分從5.2降到0.67；24 h Ph監(jiān)測(cè)中，pH＜4所占時(shí)間比例從29.1%降低到3.1%，所有患者均可停用PPIs且無(wú)不良事件發(fā)生［20］。最近一種新型方法RAP（resection and plication）結(jié)合了ARMS和TIF的優(yōu)點(diǎn)，首創(chuàng)用于治療GERD。療效顯示患者的生活質(zhì)量明顯改善，10例患者中有8例擺脫了對(duì)PPIs的依賴［21］。目前已有的ARMS抗反流研究仍是小樣本研究，仍需大樣本及長(zhǎng)期隨訪來(lái)證實(shí)該術(shù)式及其衍生術(shù)式用于GERD的可行性和有效性。同時(shí)，操作者需熟練掌握ESD技術(shù)，縮短手術(shù)時(shí)間，減少出血、穿孔等并發(fā)癥的發(fā)生。

1.4 內(nèi)鏡下注射或植入技術(shù)該方法是將惰性材料，如聚甲基丙烯酸甲酯，注入或者植入到食管胃底連接處，使組織腫脹，形成一個(gè)解剖上的反流屏障。理論上這種方法是可行的，并且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上取得了一定效果；而多項(xiàng)臨床研究表明，其療效以及安全性較差，有損傷鄰近結(jié)構(gòu)如主動(dòng)脈的風(fēng)險(xiǎn)［22］，需要進(jìn)一步的探索與研究，暫時(shí)不推薦進(jìn)行臨床的應(yīng)用。

內(nèi)鏡下各種新興的治療方式的確開始在治療GERD方面嶄露頭角，但我們需要明確的是不可一味的進(jìn)行盲目的嘗試，正確掌握內(nèi)鏡治療的適應(yīng)癥尤為關(guān)鍵，例如食管裂孔疝導(dǎo)致的GERD，≤2 cm的Ⅰ型滑動(dòng)型食管裂孔疝可行內(nèi)鏡下治療［23-24］，其他類型都是內(nèi)鏡的禁忌，需要外科手術(shù)治療。同時(shí)，通過(guò)內(nèi)鏡治療后，癥狀仍有反復(fù)的患者，及時(shí)通過(guò)外科手術(shù)治療也能盡早緩解患者的痛苦。

2 外科抗反流手術(shù)

外科抗反流手術(shù)治療GERD已有數(shù)十年的歷史，并在腹腔鏡的輔助下，不斷的有新技術(shù)萌芽?，F(xiàn)今在臨床上應(yīng)用的手術(shù)方式包括胃底折疊術(shù)、磁控括約肌增強(qiáng)技術(shù)（magnetic sphincter augmentation，MSA）、LES電刺激術(shù)及減肥手術(shù)。

2.1 胃底折疊術(shù)該方法是在腹腔內(nèi)將食管胃底連接處進(jìn)行徹底的解剖結(jié)構(gòu)改造，將胃底進(jìn)行折疊，形成全新的抗反流屏障，防止反流的發(fā)生。手術(shù)適用于以下患者：①需要長(zhǎng)期使用PPIs；②盡管有大劑量的藥物治療，GERD癥狀仍有持續(xù)；③食管胃底連接處解剖結(jié)構(gòu)破壞，如巨大食管裂孔疝；④內(nèi)鏡治療效果欠佳且有并發(fā)癥如食管炎、食管狹窄、Barrett食管等［25］。隨著腹腔鏡的出現(xiàn)，開腹手術(shù)逐漸被淘汰。目前常用的有Nissen手術(shù)（全胃底360°折疊術(shù)），Toupet術(shù)（270°胃底部分折疊術(shù)）和 Dor術(shù)（胃底180°折疊術(shù)）［26-27］。其中又以腹腔鏡Nissen胃底折疊術(shù)（laparoscopic nissen fundoplication，LNF）應(yīng)用最為廣泛。最近Richter等［28］分析了包含1128名患者的7項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，與TIF或者PPIs相比，LNF在增加LES壓力和減少食管酸暴露時(shí)間方面有著更加優(yōu)異的表現(xiàn)。LNF是一項(xiàng)操作難度較高的手術(shù)，15%～20%患者術(shù)后可能發(fā)生并發(fā)癥，包括氣脹綜合征、吞咽困難、腹瀉、迷走神經(jīng)損傷和胃動(dòng)力障礙［29-30］。

2.2 MSA該方法是將一串表面鍍鈦的環(huán)狀磁鐵在腹腔鏡下植入食管胃底連接處，增加食管下括約肌的張力，防止反流，同時(shí)也保留了食管下括約肌的生理功能，允許打嗝與嘔吐［31］。一項(xiàng)長(zhǎng)期研究顯示，在最初的100名受試者中，有燒心癥狀的患者從89%下降到12%，有中重度反流的患者從57%下降到1.2%，每日使用PPIs的患者由100%下降到15.3%，雙劑量PPI使用的患者由36.0%下降到2.4%。但仍有3.4%～7%的患者由于吞咽困難、難以控制的反流或胸痛發(fā)生，需要移除MSA［32-33］。最近的一項(xiàng)meta分析顯示，MSA在保留患者打嗝和嘔吐能力方面明顯優(yōu)于LNF，而在出現(xiàn)腹脹、術(shù)后吞咽困難以及停用PPIs方面與LNF相比并無(wú)差異［34］。因此，MSA是除LNF外另一項(xiàng)可供選擇的有效方式，目前報(bào)道認(rèn)為磁體在體內(nèi)腐蝕率低于1%，但磁體是否能夠長(zhǎng)期地存在于體內(nèi)有待進(jìn)一步觀察。

2.3 LES電刺激術(shù)該方法是在腹腔鏡下將兩個(gè)電極和一個(gè)脈沖發(fā)射器植入到LES內(nèi)，通過(guò)外部編輯器調(diào)節(jié)刺激的頻率和強(qiáng)度，當(dāng)有電刺激時(shí)，LES收縮，張力增加，預(yù)防反流。在多項(xiàng)研究中，短期電刺激LES可增加靜息時(shí)LES壓力，減少食管酸暴露時(shí)間，改善GERD患者生活質(zhì)量，減少PPIs的使用，而不影響食管蠕動(dòng)幅度或LES松弛能力［35-36］。Rodríguez等［37］對(duì)使用該術(shù)式治療GERD的患者進(jìn)行3年隨訪，發(fā)現(xiàn)植入的電極刺激仍能明顯改善GERD患者的生活質(zhì)量以及反流引起的各種癥狀，使24 h食管酸暴露時(shí)間由10%下降到3%，其中73%的患者食管酸暴露時(shí)間完全恢復(fù)正常，所有的患者均能停用PPIs，并且3年內(nèi)無(wú)任何胃腸道副作用及相關(guān)不良事件發(fā)生。目前看來(lái)，LES電刺激術(shù)是一種安全有效的治療方式，同時(shí)進(jìn)一步大樣本量的臨床研究也是不可或缺的。

2.4 減肥手術(shù)肥胖也是GERD的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素，脂肪因子與GERD的發(fā)生密切相關(guān)［38］，同時(shí)肥胖患者的內(nèi)臟壓力高會(huì)導(dǎo)致胃內(nèi)壓增高，形成有利于反流的壓力梯度，他們相較于體重正常的人也更容易發(fā)生食管裂孔疝［39-40］。由于肥胖患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，療效較差，不推薦對(duì)其進(jìn)行手術(shù)抗反流治療，而是考慮對(duì)這些患者進(jìn)行減肥手術(shù)［38］。 Thereaux等［41］對(duì)實(shí)施SG（sleeve gastrectomy）及RYGB（Roux-en-Y gastric bypass）手術(shù)的患者分析發(fā)現(xiàn)，在術(shù)前進(jìn)行PPI治療的患者中，SG患者術(shù)后4年繼續(xù)進(jìn)行PPI治療的可能性高于RYGB患者（72.7%vs 59.2%，P＜0.001），可能與SG使His角（食管與胃底間夾角）消失、切斷懸吊纖維及增加胃內(nèi)壓有關(guān)［42］。另有研究顯示，RYGB除了能顯著減輕患者體重外，還能減輕GERD癥狀，改善反流性食管炎，在長(zhǎng)達(dá)3年的時(shí)間內(nèi)減少食管酸暴露［43］。Parmar等［44］報(bào)道，RYGB手術(shù)對(duì)GERD非常有效，100%患者癥狀有所改善，80%患者能夠停用PPIs。而最新一項(xiàng)研究表明，RYGB術(shù)后，約有22%的GERD患者癥狀仍然持續(xù)，可能與這些患者高食管裂孔疝發(fā)生率、LES低反應(yīng)性及嚴(yán)重的食管運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)［45］。

3 結(jié) 語(yǔ)

GERD的發(fā)病率逐年增高，PPIs雖能有效緩解大部分患者的癥狀，但需要長(zhǎng)期服用，這為患者帶來(lái)一定的風(fēng)險(xiǎn)性，并且部分患者療效較差?？狗戳魇中g(shù)無(wú)疑是這部分患者的福音。內(nèi)鏡下抗反流手術(shù)在緩解GERD癥狀，使患者減少乃至停用PPIs方面有了一定的突破，但仍需進(jìn)一步探索，未來(lái)有待成為治療的GERD的首選；外科抗反流手術(shù)目前仍是治療GERD的主要手段，但其相關(guān)的并發(fā)癥也不容忽視。相信隨著時(shí)代的發(fā)展，對(duì)GERD的研究將更加透徹，更多有效且安全的技術(shù)將會(huì)問(wèn)世以顯著提高GERD的治療成功率。