彭 霞，張 蘭

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院心理衛(wèi)生科，蘭州 730030 )

抑郁癥是一種高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率和高自殺率的慢性精神疾患，同時(shí)也是一種知曉率低、未治率高的常見慢性精神疾病。世界衛(wèi)生組織報(bào)道，抑郁癥的全球患病率為4.4%，約3.22億人遭受抑郁癥的困擾[1]。在世界范圍內(nèi)，抑郁癥所致總傷殘調(diào)整生命年在所有疾病中居首位，占疾病總負(fù)擔(dān)的10.3%，是導(dǎo)致全球總體疾病負(fù)擔(dān)加重的重大因素。目前針對(duì)抑郁癥主要是采用藥物治療。國內(nèi)外主流指南均建議單一使用、足量足療程的治療原則，建議將選擇性5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)再攝取抑制劑或5-HT去甲腎上腺素再攝取抑制劑作為抑郁癥的一線治療藥物[2-4]。然而在實(shí)際治療中，給予單藥治療往往無法快速緩解患者的核心癥狀和軀體癥狀。首先，抗抑郁藥的起效時(shí)間較長(zhǎng)，通常延遲2～4周起效[5]；其次，對(duì)一線抗抑郁藥治療無反應(yīng)較為常見[6]，接受第一療程抗抑郁藥物療法的患者中約有2/3未達(dá)到完全緩解[7-8]。研究表明，非典型抗精神病藥增效治療抑郁癥的效果良好[9]。Gerhard等[10]進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在成人非精神病性抑郁癥患者中，非典型抗精神病藥物的處方率從1999—2000年的4.6%上升到2009—2010年的12.5%。目前，阿立哌唑、喹硫平、奧氮平是廣泛使用的增效治療組合，在非典型抗精神病藥物中，阿立哌唑是美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于增效治療抑郁癥的第一種藥物[11]?，F(xiàn)就阿立哌唑增效治療抑郁癥的機(jī)制及其在臨床中的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 阿立哌唑的作用機(jī)制

阿立哌唑作為非典型的抗精神病藥物，與其他非典型抗精神病藥物相比，作用機(jī)制較為獨(dú)特，是部分多巴胺能和5-HT能激動(dòng)劑，為多巴胺D2、多巴胺D3、5-HT1A受體的高親和力部分激動(dòng)劑，對(duì)多巴胺D4、5-HT2C、5-HT7以及腎上腺素α1、組胺H1受體有中等親和力，對(duì)膽堿能毒蕈堿樣M受體無明顯親和力，是多巴胺D2、5-HT1A 受體的部分激動(dòng)劑以及5-HT2A受體的拮抗劑。目前還不清楚阿立哌唑抗抑郁的機(jī)制，依賴不同的神經(jīng)遞質(zhì)受體可能是其增效治療抑郁癥的潛在機(jī)制。5-HT1A受體的激活是調(diào)節(jié)前額葉皮質(zhì)和其他與抑郁癥相關(guān)腦區(qū)5-HT和多巴胺平衡的重要因素。5-HT1A受體部分激動(dòng)劑可激動(dòng)樹突5-HT1A自身受體使其下調(diào)，從而使5-HT能夠正常合成和釋放，進(jìn)而使突觸間隙的 5-HT 明顯增加，發(fā)揮抗抑郁藥增效作用。5-HT1A受體激動(dòng)劑可有效保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受谷氨酸或缺血的損傷，也能有效促進(jìn)海馬細(xì)胞的存活，從而發(fā)揮抗抑郁藥增效作用[12-13]。阻斷5-HT2A受體可提高細(xì)胞外去甲腎上腺素的水平，發(fā)揮抗抑郁作用。此外，阿立哌唑?qū)Χ喟桶稤4、5-HT2C和5-HT7、腎上腺素能α1以及組胺H1受體具有低至中等的親和力，這些受體可能也參與抗抑郁作用。應(yīng)用正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)研究阿立哌唑強(qiáng)化對(duì)6-18F-氟-3,4-二羥基-L-苯丙氨酸腦利用率的影響發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑的增強(qiáng)療法與多巴胺能系統(tǒng)的增強(qiáng)有關(guān)[14]。阿立哌唑的增效過程可能是持續(xù)5-HT再攝取抑制劑治療“引發(fā)”或使中腦邊緣D2/D3受體敏感，從而增強(qiáng)阿立哌唑?qū)Χ喟桶泛铣傻耐挥|前效應(yīng)，進(jìn)而達(dá)到改善抑郁癥的作用[15]。

2 阿立哌唑的增加時(shí)間

迄今為止，與使用非典型抗精神病藥有關(guān)研究的研究對(duì)象是抗抑郁藥反應(yīng)不足的患者或難治性抑郁癥患者,療效和安全性較好[16-19]。大部分指南建議，抗精神病藥增效治療用于對(duì)一線抗抑郁藥治療應(yīng)答不佳或難治性抑郁癥患者[2-4]。一些分析和研究認(rèn)為以上結(jié)論并不是精心設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)得出的結(jié)論，而是從臨床推理中提出的。Nelson等[20]的研究表明，阿立哌唑增效治療的最小應(yīng)答者反應(yīng)時(shí)間顯著短于安慰劑組(32 d比35.7 d)，服用阿立哌唑后最小應(yīng)答者有效率和緩解率顯著提高。對(duì)于抗抑郁部分應(yīng)答者，阿立哌唑增效治療在應(yīng)答率和緩解率方面具有優(yōu)勢(shì)。對(duì)于抗抑郁藥反應(yīng)不足或難治性抑郁癥患者，無論之前服用多少種類和數(shù)量的抗抑郁藥物，給予阿立哌唑增效治療都未在療效方面顯示出差異[16,18]。因此，在臨床實(shí)踐中只對(duì)部分應(yīng)答者進(jìn)行增效治療，對(duì)最小應(yīng)答者或無應(yīng)答者進(jìn)行切換治療的傳統(tǒng)偏好應(yīng)予以修正，因?yàn)榘⒘⑦哌蛟鲂е委熆赡軒碇苯拥囊嫣幒透斓姆磻?yīng)，這將改善患者的臨床結(jié)局。然而，在這之前必須進(jìn)行大型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以驗(yàn)證結(jié)果。國外很少有研究直接將阿立哌唑用于未經(jīng)治療的抑郁癥患者。中國臺(tái)灣的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，給予未經(jīng)藥物治療的抑郁癥患者阿立哌唑聯(lián)合舍曲林治療后，患者漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)從基線到第1、2和4周的平均總分變化明顯優(yōu)于安慰劑組[21]。說明低劑量的阿立哌唑增效治療也可用于抑郁癥患者的早期治療階段，直到患者對(duì)至少一種足夠劑量和足夠持續(xù)時(shí)間的抗抑郁藥物反應(yīng)不足為止。患者癥狀相當(dāng)嚴(yán)重或急迫，或伴有各種軀體癥狀時(shí)也可考慮聯(lián)合阿立哌唑進(jìn)行增效治療。

3 阿立哌唑的劑量

FDA批準(zhǔn)阿立哌唑輔助治療抑郁癥的初始劑量為2～5 mg/d，推薦目標(biāo)劑量為5～10 mg/d，最大劑量為15 mg/d[11]。目前未有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)專門研究阿立哌唑增效合適的劑量。阿立哌唑最低抗精神病的劑量約為10 mg/d，因此人們猜測(cè)阿立哌唑在<10 mg/d時(shí)可能具有抗抑郁效應(yīng)，但>10 mg/d時(shí)可能不具有該效應(yīng)，甚至可能惡化抑郁癥狀，但研究結(jié)果存在爭(zhēng)議[21-25]。在目前的研究中，阿立哌唑的起始劑量為5 mg/d，每周上調(diào)2～20 mg/d，平均劑量為11～12 mg/d，中位劑量為10 mg/d，模式劑量為5 mg/d[18]。先前的研究認(rèn)為,阿立哌唑的劑量應(yīng)調(diào)整至2～7.5 mg/d[11,21,26]。盡管在大部分阿立哌唑增效研究中缺乏強(qiáng)烈的劑量-反應(yīng)關(guān)系，但發(fā)現(xiàn)隨著阿立哌唑劑量的增加，不能耐受程度加重[11]。日本的一項(xiàng)研究印證了此觀點(diǎn)，固定劑量組(3 mg/d)和彈性組(平均劑量為9.8 mg/d)經(jīng)過6周的治療后，固定劑量組靜坐不能的發(fā)生率為14.2%(28/197)，而在彈性劑量組的發(fā)生率為36.6%(71/194)[27]。在Kamijima等[17]的研究中，阿立哌唑的劑量為6.3 mg/d，低于Marcus等[24](11.0 mg/d)、Berman等[25](10.7 mg/d)和Kamijima等[27](9.8 mg/d)研究的劑量；靜坐不能的發(fā)生率為12.9%[17]，低于Marcus等[24](25.9%)、Berman等[25](18.2%)以及Kamijima等[27](36.6%)的研究。阿立哌唑的平均劑量較低可能有助于降低靜坐不能的發(fā)生率。在實(shí)踐中，阿立哌唑增效治療抑郁癥的平均日劑量從2006年的13.5 mg/d下降到2010年的6.9 mg/d[28]。中國臺(tái)灣的一項(xiàng)研究認(rèn)為，2.5 mg/d的阿立哌唑增效是有效和可耐受的[21]。在其他地區(qū)的研究中，阿立哌唑的平均劑量也低于10 mg/d[26]。因此，低起始劑量，謹(jǐn)慎緩慢滴定到目標(biāo)劑量是有必要的。Stewart等[29]的研究根據(jù)抑郁癥嚴(yán)重程度給予阿立哌唑的平均日劑量：輕度抑郁癥為10.4 mg，中度抑郁癥為11.0 mg，重度抑郁癥為12.1 mg，所有服用阿立哌唑的患者較服用安慰劑的患者有更高的應(yīng)答率。綜上，為獲得更好的治療效果并減少不良反應(yīng)發(fā)生，無論抑郁癥嚴(yán)重程度如何，阿立哌唑起始劑量均為1～3 mg/d，目標(biāo)劑量為5～10 mg/d，最大劑量為15 mg/d。

4 阿立哌唑服藥時(shí)間

目前對(duì)于阿立哌唑的服藥時(shí)間尚未有明確規(guī)定。臨床隨機(jī)對(duì)照研究設(shè)計(jì)6周阿立哌唑增效用于觀察療效，開放的急性研究不超過12周[17,26]。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，臨床醫(yī)師可以考慮給予患者至少6周或12周的急性反應(yīng)治療時(shí)間，也有研究持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24周[30]、36周[31]和52周[32]，超過1年的維持治療研究目前尚未有。大部分治療指南并未專門針對(duì)這一問題做出說明，但專家建議抑郁癥癥狀緩解后3～6個(gè)月內(nèi)逐步減少阿立哌唑增效治療的劑量。但在臨床實(shí)踐中，一些已經(jīng)獲得緩解的患者在早期停用阿立哌唑后立即出現(xiàn)抑郁癥癥狀復(fù)發(fā)或惡化。目前關(guān)于抑郁癥緩解或應(yīng)答后早期即終止阿立哌唑增效治療的數(shù)據(jù)仍不充分，即使持續(xù)輔助治療可以降低復(fù)發(fā)率，但持續(xù)使用兩種藥物增加了不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)成本。目前抑郁癥患者應(yīng)該繼續(xù)服用非典型抗精神病藥物的時(shí)間仍不明確，因此在臨床中需要慎重。

5 阿立哌唑的有效性和安全性

如果抗抑郁藥聯(lián)合阿立哌唑增效治療的臨床療效較好，將會(huì)有更多的抑郁癥患者從中受益。阿立哌唑增效治療抑郁癥的臨床療效和安全性在初始階段的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[23-25]和隨后的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[27]中得到了證明。阿立哌唑增效治療的緩解率(25.4%～36.8%)也明顯高于安慰劑組(15.2%～18.9%)[23-25]。此外，與安慰劑組患者相比，阿立哌唑增效治療的患者早在第1周[23]和第2周[24]就獲得了明顯的緩解，而且阿立哌唑增效治療的完成率與安慰劑治療的完成率相似[84.8%(162/191)比85.3%(162/190)]。大約有5%使用阿立哌唑增效治療的患者由于不良事件停止研究，而接受安慰劑治療的患者中只有2%停止了這項(xiàng)研究，輕至中度靜坐不能一直是阿立哌唑增效治療最常見的不良反應(yīng)[24]。日本的一項(xiàng)研究評(píng)估了固定劑量(3 mg/d)和彈性劑量(3～15 mg/d)阿立哌唑作為增效治療對(duì)抗抑郁治療反應(yīng)不足的患者的療效和安全性[27]。固定劑量組和彈性劑量組在平均蒙哥馬利抑郁量表總分的改善情況以及緩解率方面顯著優(yōu)于安慰劑組，而且所有差異早在第1周就已經(jīng)顯現(xiàn)出來。Mohamed等[31]通過比較換用另一種抗抑郁藥(轉(zhuǎn)換組)、兩種抗抑郁聯(lián)合(增效安非他酮組)以及阿立哌唑增效治療(阿立哌唑增效組)抑郁癥發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑增效組緩解率顯著高于轉(zhuǎn)換組和增效安非他酮組。阿立哌唑增效治療用于老年患者也安全、有效。一項(xiàng)關(guān)于老年抑郁癥增效治療的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究顯示，阿立哌唑增效組的有效性顯著高于安慰劑組，在糖脂代謝和QTc間期方面的不良反應(yīng)與安慰劑組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，維持緩解的療效也具有優(yōu)勢(shì)[30]。Mohamed等[31]的研究顯示，在24周的治療期間，阿立哌唑相對(duì)于安慰劑治療未增加遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)，但并未解決長(zhǎng)期(即1年)應(yīng)用阿立哌唑?qū)е碌倪t發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)問題。Hsu等[33]研究顯示，靜坐不能可隨時(shí)間的推移而逐漸緩解，尤其是在降低阿立哌唑劑量后。一項(xiàng)研究顯示，阿立哌唑具有激活效應(yīng)，可增強(qiáng)動(dòng)機(jī)，強(qiáng)化愉快體驗(yàn)，提升精力，減輕悲觀和無望情緒，但也會(huì)導(dǎo)致活動(dòng)過多、靜坐不能等不良反應(yīng)，甚至?xí)岣咦詺⒌娘L(fēng)險(xiǎn)[34]。服用抗抑郁藥部分患者會(huì)出現(xiàn)性功能障礙，尤其是在使用5-HT的患者。研究顯示，聯(lián)合阿立哌唑可改善女性抑郁患者對(duì)性的興趣及滿意度，且在各種非典型抗精神病藥增效治療中，由于不良事件停藥的比例阿立哌唑最小[35-36]。

阿立哌唑增效治療的不良反應(yīng)有嗜睡、體重增加、錐體外系反應(yīng)如靜坐不能等[31]。雖然體重增加不會(huì)導(dǎo)致停藥，但其與代謝綜合征有關(guān)，并可能導(dǎo)致長(zhǎng)期嚴(yán)重的健康問題。長(zhǎng)期服用阿立哌唑可能會(huì)導(dǎo)致遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。因而無論是短期服用還是長(zhǎng)期服用阿立哌唑，都需要認(rèn)真監(jiān)測(cè)患者的體重和代謝指標(biāo)，記錄基線時(shí)的血糖、血脂等。有必要進(jìn)一步評(píng)估靜坐不能、體重增加以及其他不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

6 阿立哌唑的優(yōu)勢(shì)

目前，阿立哌唑、喹硫平、奧氮平、利培酮、依匹哌唑均獲得FDA的批準(zhǔn)用于抑郁癥的增效治療。一項(xiàng)薈萃研究分析了不同增效劑的療效，在敏感性分析中，阿立哌唑和喹硫平的療效優(yōu)于甲狀腺激素和鋰鹽；在生活質(zhì)量方面，阿立哌唑和利培酮的療效優(yōu)于安慰劑[37]。一項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示了2006—2010年阿立哌唑和喹硫平強(qiáng)化療法在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用趨勢(shì)，服用FDA推薦量的患者在接受阿立哌唑治療的患者中的比例從2006年的86.3%增加到2010年的94.5%，而喹硫平的處方未顯示出這樣的趨勢(shì)，2006年為21.3%，2010年為24.0%[28]。一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，中國臺(tái)灣地區(qū)用于抑郁癥患者的非典型抗精神病藥的比例分別為阿立哌唑78.2%、喹硫平62%、奧氮平34.6%、利培酮 30.2%、舒必利 27.4%[38]，與以往的研究結(jié)果一致[39]。

醫(yī)療保健利用和支出的保險(xiǎn)數(shù)據(jù)顯示，阿立哌唑的平均費(fèi)用顯著低于奧氮平和喹硫平的大部分服務(wù)類型，包括全因醫(yī)療、精神健康以及與心理健康有關(guān)的醫(yī)療服務(wù)[40]。此外，與喹硫平相比，阿立哌唑在減少抑郁癥患者的住院時(shí)間和急診科的使用方面效果顯著[40]。

具有非典型或焦慮特征的抑郁癥患者臨床治療效果可能較差。之前的研究表明，不同類型的抑郁癥患者如焦慮抑郁患者或非典型抑郁患者的反應(yīng)和緩解率不同[41]。對(duì)于抑郁癥患者阿立哌唑是有效的增效劑，無論抑郁癥的亞型、先前抗抑郁治療反應(yīng)，或初始抗抑郁治療失敗，阿立哌唑增效治療的緩解率和有效率均高于安慰劑組[20,42]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為單胺氧化酶抑制劑治療非典型抑郁癥的療效較三環(huán)類抗抑郁藥更好，然而在阿立哌唑增效治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的亞組分析中，抗抑郁藥的有效率和緩解率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[43]。日本的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，阿立哌唑增效治療的療效優(yōu)于安慰劑治療，且不受臨床因素如性別、年齡、之前抗抑郁藥物治療的次數(shù)、抑郁癥的診斷、以往發(fā)作次數(shù)、病程、首次發(fā)病年齡、抗抑郁藥物類型或治療結(jié)束時(shí)嚴(yán)重程度等的影響[44]。

7 小 結(jié)

目前，非典型抗精神病藥物是應(yīng)用最為廣泛的增效治療手段，但是適應(yīng)人群、服藥時(shí)間等需要進(jìn)一步探索。此外，還需要探索擁有某些特征的患者能從哪些具體的增效治療中獲益，以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的增效治療。阿立哌唑長(zhǎng)期服用的不良反應(yīng)也不容忽視，Bareis等[45]研究顯示，隨著年齡的增長(zhǎng)，增加抗精神病藥物的種類會(huì)明顯增加客觀平衡能力受損風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而造成跌倒等不良轉(zhuǎn)歸，隨后的試驗(yàn)應(yīng)明確阿立哌唑增效治療抑郁癥患者的收益與風(fēng)險(xiǎn)比，并與其他常規(guī)增效藥物進(jìn)行比較。同時(shí)臨床中需考慮阿立哌唑的最低有效劑量等問題。希望有更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證阿立哌唑增效的有效性和安全性，為之后臨床提供精準(zhǔn)、規(guī)范的診療方案。