黃曉暉，周國華

0 引 言

2011年，美國科學(xué)院、美國工程院和國立衛(wèi)生院等在《邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：構(gòu)建生物醫(yī)學(xué)研究知識網(wǎng)絡(luò)和新的疾病分類體系》中首次提出了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的概念；2015年初，美國宣布啟動“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”計(jì)劃。從此，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”一詞逐漸被人熟知，現(xiàn)已成為醫(yī)學(xué)發(fā)展的新模式。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是將個體的基因變異、生存環(huán)境、生活方式等作為疾病預(yù)防、診斷與治療的影響因素，利用基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等研究方法，探尋疾病診斷的新方法、新標(biāo)準(zhǔn)，并由此開發(fā)與制定針對精確病因的個性化預(yù)防與治療方法，實(shí)現(xiàn)對疾病的精確診斷與準(zhǔn)確治療［1-3］。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的誕生得益于現(xiàn)代生物學(xué)研究方法的進(jìn)步，尤其是高通量測序技術(shù)及生物信息學(xué)的發(fā)展為構(gòu)建組學(xué)大數(shù)據(jù)樣本庫與研究基因型與表型的相關(guān)性提供了重要基礎(chǔ)，使人們從分子水平重新認(rèn)識了疾病發(fā)生發(fā)展規(guī)律，并根據(jù)特定分子類型開發(fā)分子診斷方法與研制分子靶向藥物，從而構(gòu)建更加完善的疾病分類與治療模式。

個性化用藥先于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)而被提出，主要針對傳統(tǒng)“千人一藥”的用藥模式，強(qiáng)調(diào)藥物反應(yīng)存在個體差異，主要以患者的遺傳差異為基礎(chǔ)，采用藥物基因組學(xué)方法找出影響藥物反應(yīng)的基因差異，通過檢測基因差異位點(diǎn)指導(dǎo)藥物及其劑量的篩選，使療效最大化，并最大可能地避免不良事件發(fā)生［4］。2004年有研究報(bào)道表皮生長因子受體基因突變類型與酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼療效相關(guān)成為精準(zhǔn)用藥的里程碑［5］。與測定遺傳背景差異指導(dǎo)藥物使用相比，檢測藥物作用分子的相關(guān)基因突變位點(diǎn)可實(shí)現(xiàn)從分子水平為患者選擇更有效的藥物。因此，個性化用藥是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在臨床應(yīng)用的第1個落腳點(diǎn)，也是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)要實(shí)現(xiàn)的主要目標(biāo)之一。藥物使用也因此逐漸從對癥下藥向個性化用藥轉(zhuǎn)變，并促進(jìn)了臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式從合理用藥、個性化用藥到精準(zhǔn)用藥的轉(zhuǎn)變。

1 藥物動力學(xué)（pharmacokinetic，PK）/藥效動力學(xué)（pharmacodynamic，PD）指導(dǎo)下的合理用藥模式

1.1 PK/PD理論P(yáng)K/PD理論重點(diǎn)闡述時間-藥物暴露-藥物效應(yīng)三者之間的定量關(guān)系，通過模型定量描述和預(yù)測特定給藥劑量和方案下藥物對人體產(chǎn)生治療效應(yīng)的時間過程。基于PK/PD原理的臨床藥物治療方案，可以使藥物在不同個體中達(dá)到最佳的臨床治療效果同時減少藥物不良反應(yīng)。目前，PK/PD模型在臨床個體化給藥方案制定、療效及不良反應(yīng)預(yù)測、藥物相互作用研究等方面已得到廣泛應(yīng)用，尤其是基于PK-PD理論指導(dǎo)的抗菌藥物合理使用。2016年美國感染病學(xué)會/美國胸科協(xié)會在指南中首次提出臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)抗菌藥物的PK/PD用藥；而我國也在2017年頒布了《抗菌藥物藥代動力學(xué)/藥效學(xué)理論臨床應(yīng)用專家共識》，說明PK/PD理論在促進(jìn)抗菌藥物合理使用、應(yīng)對細(xì)菌耐藥和指導(dǎo)特殊人群用藥中具有重要的臨床價值。

PK/PD理論是精準(zhǔn)給藥的基礎(chǔ)，藥物在體內(nèi)的動態(tài)分布特征是患者遺傳信息和所處疾病狀態(tài)的綜合體現(xiàn)。雖然精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)著重研究患者的遺傳信息和疾病的分子特征，但臨床上要實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)給藥，除需了解疾病的精準(zhǔn)病因外，更離不開藥物本身的PK/PD參數(shù)。

1.2抗菌藥物的合理使用抗菌藥物根據(jù)其PK/PD特點(diǎn)可大致分為濃度依賴性和時間依賴性2類。濃度依賴性抗菌藥物的抗菌效果主要與Cmax相關(guān)，其PK/PD參數(shù)為Cmax/MIC或AUC0-24h/MIC，因此該類藥物采用日劑量單次給藥即可獲得較好臨床療效；時間依賴性抗菌藥物的藥物療效主要與藥物和細(xì)菌接觸的時間相關(guān)，PK/PD參數(shù)為%T＞MIC，因此該類藥物通常采用一日多次給藥方案或通過延長滴注時間來提高療效。如碳青霉烯類抗生素美羅培南常規(guī)劑量為1 g/次，間隔8～6 h。鑒于美羅培南穩(wěn)定性好，對于重癥感染患者可采用2 g負(fù)荷劑量靜滴同時將滴注時間延長至3～4 h；也有研究表明在重癥耐藥菌感染患者中，將3～4 g日劑量的美羅培南進(jìn)行24 h連續(xù)輸注可以顯著改善患者的臨床治療結(jié)局［6］。糖肽類抗生素替考拉寧PK/PD參數(shù)為AUC0-24h/MIC，治療一般感染時AUC0-24h/MIC≥125即可達(dá)到較好療效，治療重癥感染時則需AUC0-24h/MIC≥345?！?016年替考拉寧臨床應(yīng)用劑量專家共識》指出，臨床采用我國2014版替考拉寧說明書推薦的負(fù)荷劑量和維持劑量進(jìn)行治療藥物PK/PD參數(shù)達(dá)標(biāo)率較低。因此2017年我國新批準(zhǔn)替考拉寧說明書推薦了更高的負(fù)荷劑量和目標(biāo)谷濃度監(jiān)測范圍［7］。

1.3群體藥代動力學(xué)與臨床合理用藥群體藥動學(xué)（population pharmacokinetics，PPK）是將傳統(tǒng)藥動學(xué)模型與統(tǒng)計(jì)學(xué)原理相結(jié)合，研究藥物體內(nèi)過程的群體規(guī)律、藥動學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)分布及其影響因素的一門學(xué)科。PPK可以利用大量患者的零散血藥濃度數(shù)據(jù)建立模型，估算特定患者人群的群體典型值并研究個體間、個體內(nèi)的藥動學(xué)差異及其影響因素，臨床操作性強(qiáng)，更適用于某些特殊人群合理用藥研究（如老人、兒童或危重患者）；此外，PPK還可以利用貝葉斯反饋法結(jié)合待測患者血藥濃度數(shù)據(jù)，估算個體的藥動學(xué)參數(shù)，從而優(yōu)化給藥方案。近年來，PPK臨床合理用藥方面的研究主要集中在抗生素、免疫抑制劑、細(xì)胞毒性藥物和抗癲癇藥物等方面，而上述藥物均具有個體差異大、治療窗窄、常作聯(lián)合用藥等特點(diǎn)。本中心曾收集來自3個不同臨床中心共計(jì)1267例器官移植術(shù)后患者的環(huán)孢素A穩(wěn)態(tài)血藥濃度數(shù)據(jù)，并考察了人口學(xué)資料、生化指標(biāo)和不同移植中心等因素對于患者藥動學(xué)參數(shù)的影響，最終建立的群體藥動學(xué)模型表明術(shù)后時間、劑量、性別、移植中心和器官等多個協(xié)變量均對群體藥動學(xué)參數(shù)具有顯著影響，環(huán)孢素A的藥動學(xué)過程存在顯著的個體間差異，提示在使用環(huán)孢素A時應(yīng)根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個體化用藥［8］。Andrews等［9］進(jìn)一步將CYP3A4和CYP3A5基因多態(tài)性作為協(xié)變量加入群體模型進(jìn)行考察，建立了基于藥物基因組學(xué)-群體藥動學(xué)（PG/PPK）的成人腎移植術(shù)后患者的他克莫司起始劑量預(yù)測模型，相較于說明書中推薦的基于患者體重的給藥方案，使用PG/PPK模型進(jìn)行環(huán)孢素A初始劑量預(yù)測可以使患者血藥濃度達(dá)標(biāo)率提高10%。因此，在基于人口學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室檢查和合并用藥等非遺傳因素的傳統(tǒng)群體藥動學(xué)研究基礎(chǔ)上，加入個體代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體和效應(yīng)靶點(diǎn)基因型等遺傳因素建模，可進(jìn)一步增強(qiáng)群體模型的預(yù)測能力，顯著提提升了群體藥動學(xué)的臨床應(yīng)用價值。

2 組學(xué)技術(shù)指導(dǎo)下的個體化給藥

2.1藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)是研究基因多態(tài)性與藥物效應(yīng)之間關(guān)系的學(xué)科，通過對藥物吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、消除過程中的基因特性，指導(dǎo)臨床安全合理使用藥物。目前，我中心結(jié)合臨床需求并積極捕捉藥物組學(xué)研究的最新動態(tài)，已開展藥物相關(guān)基因標(biāo)志物檢測26項(xiàng)，主要應(yīng)用于藥物不良反應(yīng)、療效、劑量方面的預(yù)測。

在藥物不良反應(yīng)方面，別嘌呤醇常見的不良反應(yīng)主要是神經(jīng)系統(tǒng)、消化道、肝臟等不良反應(yīng)，服用別嘌呤醇發(fā)生不良反應(yīng)人群中1%～5%為Stevens-Johnson綜合征，20%～30%為中毒性表皮壞死松解征。藥疹一般發(fā)生于用藥后8～9周，慢性腎病會增加藥疹風(fēng)險，而良好的用藥前教育、亞洲人群HLA-B*58：01基因篩查［10］、低起始劑量都會顯著降低超敏綜合征的發(fā)生［11］。在預(yù)防別嘌呤醇的不良反應(yīng)方面，我科通過用藥前篩查HLA-B*58：01基因完全連鎖的rs9263726位點(diǎn)，使我院近5年內(nèi)再無發(fā)生服用別嘌呤醇而導(dǎo)致的超敏綜合征。目前已完成7000余例患者的用藥基因篩查服務(wù)，有效提高了患者的安全用藥水平［12］。

在藥物療效方面，質(zhì)子泵抑制劑由于適應(yīng)證廣、安全性和耐受性好，在臨床上得到廣泛應(yīng)用，但是臨床存在個體差異大的現(xiàn)象。通過檢測CYP2C19基因*17超快代謝基因，可調(diào)整奧美拉唑和蘭索拉唑的給藥劑量，以達(dá)到最佳治療效果［13］。在采用質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合抗菌藥物治療幽門螺桿菌（HP）感染引起的胃炎時，有研究表明采用基于患者CYP2C19基因型和HP耐藥突變的個體化治療方案后，治療有效率可從常規(guī)治療的70%提高到96%［14］。我中心已常規(guī)開展質(zhì)子泵抑制劑基因型檢測，并通過臨床藥師為患者提供正確合理的藥物選擇依據(jù)。

在用藥劑量預(yù)測方面，華法林由于個體化差異大，影響因素多且復(fù)雜，臨床上除考慮患者年齡、身高、體重、種族、是否合用肝藥酶誘導(dǎo)劑、抑制劑和是否合用胺碘酮等因素，還納入了VKORC1和CYP2C9基因型的藥物基因組學(xué)信息［15］。為提高劑量預(yù)測能力，可通過在劑量預(yù)測模型中增加新的劑量相關(guān)基因信息，如CYP4F2*3基因［16］。我科通過開展藥學(xué)抗凝門診，依據(jù)患者臨床和基因信息進(jìn)行華法林個體化給藥方案調(diào)整，明顯提高了華法林抗凝達(dá)標(biāo)率，降低了抗凝并發(fā)癥發(fā)生率以及患者再住院率［17］。

2.2藥物代謝組學(xué)代謝組學(xué)已成為系統(tǒng)生物學(xué)中最為活躍的分支學(xué)科之一［18-19］。2006年，Andrew Clayton等［20］在《Nature》第1次提出“藥物代謝組學(xué)”的概念，屬于藥學(xué)與代謝組學(xué)交叉結(jié)合的分支學(xué)科，主要研究體內(nèi)內(nèi)源性代謝組與藥物毒性/療效評價及其預(yù)測等的相關(guān)性；通過與其他組學(xué)技術(shù)相結(jié)合，共同表征“基因-蛋白-代謝產(chǎn)物”生物信息傳遞鏈。

國際上已有一些成功的研究報(bào)道利用藥物代謝組學(xué)進(jìn)行個體化給藥研究。Li等［21］從腫瘤代謝改變的角度出發(fā)，利用代謝組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽（glutathione，GSH）減少可能導(dǎo)致機(jī)體對TKI藥物erlotinib的耐藥性，并提出利尿藥物-依他尼酸可通過提高GSH水平有效遏制erlotinib的耐藥性。Clayton等［22］通過分析志愿者服用止痛藥“撲熱息痛”前的尿液代謝譜，發(fā)現(xiàn)尿液中一種含硫化合物p-cresol的含量與服用撲熱息痛后的不良反應(yīng)高度相關(guān)。由于p-cresol是由腸道細(xì)菌產(chǎn)生，故人體同時也需要硫元素來處理“撲熱息痛”一類的藥物。該發(fā)現(xiàn)可用于降低服藥風(fēng)險，也提示可通過改變腸道菌狀況來改善服藥的效果。

本課題組選取臨床使用范圍廣、存在較大個體差異的一線心血管疾病用藥阿托伐他汀作為研究對象，以GC/MS為檢測平臺，通過對48名健康受試者基礎(chǔ)水平血漿中代謝組的研究，結(jié)合多變量統(tǒng)計(jì)模型，篩選出潛在的預(yù)測性生物標(biāo)志物181個，并以其中不到20個的重要代謝物群預(yù)測了阿托伐他汀的藥動學(xué)參數(shù)（AUC/Cmax）的個體差異，表明給藥前血漿多種小分子化合物基礎(chǔ)水平與藥代參數(shù)AUC/Cmax具有良好的相關(guān)性，能較為準(zhǔn)確地預(yù)測健康受試者體內(nèi)的藥代參數(shù)AUC/Cmax，為臨床合理用藥提供了重要依據(jù)［23］。目前，藥物代謝組相關(guān)的研究仍處于初步階段，蘊(yùn)藏著很大研究潛力，但亦存在許多挑戰(zhàn)亟待解決，特別是代謝物的濃度波動大，臨床應(yīng)用過程中需要對照組來確定代謝物的參考值。

2.3藥物宏基因組學(xué)腸道微生物是指定植在人體腸道內(nèi)總量約為體細(xì)胞數(shù)量10倍的微生物群落，被譽(yù)為人體“第二基因組”，已成為美國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)核心研究領(lǐng)域之一。腸道微生物群落因人而異，其產(chǎn)生的還原酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及其代謝物等可介導(dǎo)藥物的體內(nèi)還原、水解、脫硝等多種轉(zhuǎn)化過程，造成個體療效的差異［24］。如大腸癌患者糞便中含有高豐度具核梭桿菌時，就會對5-FU和奧沙利鉑化療產(chǎn)生耐藥，這是由于該菌可激活細(xì)胞自噬信號通路［25］；糞便中含有特定表達(dá)β-葡萄糖醛酸酶菌的患者，服用伊立替康后會產(chǎn)生嚴(yán)重腸毒性，臨床可利用該酶抑制劑進(jìn)行緩解［26-27］。對于不同宿主，如腸道微生物不同，則其參與的免疫調(diào)節(jié)和新陳代謝也會產(chǎn)生差異。研究表明，腸道微生物與包括癌癥等在內(nèi)的50多種疾病密切相關(guān)［28］。

臨床研究表明免疫治療的獲益程度會因個體間腸道微生物的差異而不同。例如，無法從PD-1抑制劑獲益的癌癥患者中，其腸道內(nèi)艾克曼菌豐度很低，小鼠實(shí)驗(yàn)也證實(shí)移植該菌后就會產(chǎn)生較好的應(yīng)答治療反應(yīng)［29］。在人工組合益生菌、飲食、菌移植等臨床干預(yù)下，利用腸道微生物組學(xué)分析制定個體化診療方案將會成為精準(zhǔn)醫(yī)療的一種重要策略。

但臨床上聯(lián)合用藥特別是聯(lián)合抗菌治療不可避免。目前人用藥物中大約25%會抑制腸道微生物生長，有些甚至?xí)?dǎo)致抗生素耐藥［30］。因此，發(fā)展基于腸道微生物組學(xué)的抗生素使用原則和聯(lián)合用藥方法將會極大提升個體化用藥水平。

3 液體活檢指導(dǎo)下的精準(zhǔn)用藥

3.1 NGS與液體活檢技術(shù)新一代測序技術(shù)（NGS）的進(jìn)步為解讀疾病與用藥相關(guān)基因序列信息提供了直接的技術(shù)基礎(chǔ)，相比以Sanger測序?yàn)榇淼囊淮鷾y序技術(shù)，NGS極大降低了測序成本，提高了測序速度［31-33］。正是NGS技術(shù)的成熟與普及，推動了液體活檢的發(fā)展及其臨床應(yīng)用。液體活檢是相對于組織活檢的概念，指的是通過血液或者其他體液等途徑對腫瘤等疾病做出診斷或監(jiān)測的技術(shù)。液體活檢的檢測對象包括了循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulatingtumor cells，CTCs）［34-35］、游離腫瘤DNA（ctDNA）［36］、腫瘤來源的外泌體［37］、循環(huán)micro RNA［38-39］等，相對于傳統(tǒng)活檢技術(shù)，液體活檢靈敏度更高，可以實(shí)時動態(tài)檢測治療進(jìn)程，并在影像學(xué)篩查未能檢出前提示腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展，為腫瘤等疾病的早期檢測和精準(zhǔn)給藥提供了依據(jù)。

3.2基于CTCs的給藥方法CTCs是循環(huán)系統(tǒng)中具有完整細(xì)胞形態(tài)的腫瘤細(xì)胞，包含了一個腫瘤細(xì)胞完整的遺傳信息和表觀信息，包括DNA突變、拷貝數(shù)變異、編碼和非編碼RNA信息及蛋白表達(dá)信息［40］。CTCs作為實(shí)體瘤的“前哨兵”，對腫瘤治療藥物的反應(yīng)往往可以推斷藥物對患者的療效，從而有效幫助臨床選擇合適的靶向治療藥物。有研究在芯片中對CTCs進(jìn)行培養(yǎng)，并對多種腫瘤靶向藥物進(jìn)行藥敏實(shí)驗(yàn)，為臨床靶向藥物的精準(zhǔn)使用提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)［41］。研究表明，小細(xì)胞肺癌患者在治療基線的CTCs拷貝數(shù)變異與化療療效相關(guān)，故CTCs的拷貝數(shù)變異可以作為小細(xì)胞肺癌患者化療的標(biāo)志物，預(yù)測化療敏感性，指導(dǎo)臨床化療用藥［42］。還有研究將CTCs的6種標(biāo)志物在乳腺癌中的表達(dá)情況作為內(nèi)分泌治療的耐藥標(biāo)簽，用于早期預(yù)測內(nèi)分泌治療的耐藥情況［43］。此外，CTCs數(shù)目在治療前后的變化同樣可以反映藥物療效［44］。將治療基線和治療后的CTCs數(shù)目進(jìn)行比較，如減少大于30%則生存期顯著延長［45］。本課題組曾對乳腺癌患者治療前后的CTCs數(shù)目進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)CTCs在手術(shù)后數(shù)目顯著增加，推測由于手術(shù)壓迫入血；但經(jīng)過一段時間CTCs數(shù)目又恢復(fù)到術(shù)前水平。此外還發(fā)現(xiàn)CTCs數(shù)目在治療過程中會出現(xiàn)實(shí)時動態(tài)變化；但隨著治療的進(jìn)展，CTCs數(shù)目總體上出現(xiàn)降低的趨勢。雖然目前CTCs還沒有為臨床治療方案提供明確的信息，但隨著CTC捕獲技術(shù)的發(fā)展，相信CTCs定會成為腫瘤精準(zhǔn)藥物治療的重要標(biāo)志物。

3.3基于循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)的給藥方法通常游離于細(xì)胞外的DNA（cfDNA）大多數(shù)高度片段化，長度在180～200 bp之間［46］。其中腫瘤細(xì)胞釋放的cfDNA又被稱作ctDNA，比正常細(xì)胞來源的cfDNA片段更短［47］。cfDNA中鑒定到含有ctDNA的患者比沒有ctDNA的患者預(yù)后更差［48-50］。ctDNA理論上包含了腫瘤的遺傳信息，不僅可以用于腫瘤的早期診斷，進(jìn)展監(jiān)測及預(yù)后判斷，甚至于指導(dǎo)腫瘤患者的個性化用藥［51］。美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)ctDNA檢測用于指導(dǎo)酪氨酸激酶抑制劑在非小細(xì)胞肺癌患者中的精準(zhǔn)使用，并納入了美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南［52］。本課題組通過定量測定非小細(xì)胞肺癌患者ctDNA中的EGFR L858R藥物敏感位點(diǎn)，來指導(dǎo)吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼等TKI制劑的精準(zhǔn)給藥［53］；而基于ctDNA檢測指導(dǎo)其他藥物的選擇還需要更多臨床證據(jù)的支持。

3.4基于血清其他標(biāo)志物的給藥方法隨著生命科學(xué)研究的日益深入，血清中細(xì)胞外囊泡、miRNA、lncRNAs、環(huán)狀RNA與疾病發(fā)生發(fā)展、藥物抵抗和不良反應(yīng)等關(guān)系將被逐步揭示，有望成為新的用藥指導(dǎo)標(biāo)志物。

長鏈非編碼RNA（lncRNAs）在人類癌癥中異常表達(dá)，可通過調(diào)節(jié)對腫瘤發(fā)生至關(guān)重要的細(xì)胞生物學(xué)過程，如細(xì)胞增殖、侵襲、遷移和凋亡，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展［54］。外泌體作為細(xì)胞間物質(zhì)運(yùn)輸與信息傳遞的載體，具備誘導(dǎo)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化、促進(jìn)腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移的功能［55-56］；抑制外泌體的釋放或吸收可有效抑制腫瘤干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化［57］；還可用于遞呈抗腫瘤藥物［58］。有研究報(bào)道，檢測腎癌患者血清中l(wèi)ncARSR（一種經(jīng)外泌體傳播的內(nèi)源性lncRNA）的表達(dá)水平，可預(yù)測蘇尼替尼療效［59］；還發(fā)現(xiàn)血漿外泌體中的PLAUR［60］或 PART1［61］的表達(dá)水平與吉非替尼耐藥相關(guān)，抑制該類lncRNA的表達(dá)可逆轉(zhuǎn)耐藥。因此，動態(tài)監(jiān)測這些標(biāo)志物表達(dá)水平對指導(dǎo)藥物的精準(zhǔn)使用具有重要意義。

4 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式的發(fā)展方向

精準(zhǔn)給藥的目的是提高療效降低不良反應(yīng)，沒有固定的給藥模式，需要通過不斷探索與藥物治療密切相關(guān)的新型標(biāo)志物群，并可實(shí)時動態(tài)監(jiān)測藥物治療過程中這些標(biāo)志物群的變化，及早發(fā)現(xiàn)耐藥并指導(dǎo)選擇新的治療方案。與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)不同，精準(zhǔn)給藥離不開藥物本身在特定患者體內(nèi)的分布特征（PK/PD參數(shù)），即PK/PD理論是精準(zhǔn)給藥的基礎(chǔ)。

在精準(zhǔn)醫(yī)療的大背景下，臨床用藥方式正逐步從傳統(tǒng)的“千人一模式”向個性化的“一人一模式”發(fā)展，臨床藥學(xué)需要強(qiáng)大的技術(shù)支撐并與精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)相互融合，使其能對個體差異進(jìn)行精準(zhǔn)描述、對疾病差異進(jìn)行精準(zhǔn)分析、對藥物靶標(biāo)進(jìn)行精準(zhǔn)監(jiān)測，在此基礎(chǔ)上給出最優(yōu)的用藥方案［62］。因此，臨床藥學(xué)不是一門孤立的學(xué)科，必須依賴于實(shí)驗(yàn)室的精準(zhǔn)檢測、精準(zhǔn)診斷和大數(shù)據(jù)分析等技術(shù)支撐，只有獲得充分的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，才能準(zhǔn)確了解個體差異、疾病差異和疾病進(jìn)展，臨床藥學(xué)也因此才能向更精準(zhǔn)的方向發(fā)展。

目前，推動精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)步的生命科學(xué)技術(shù)主要包括了單分子測序技術(shù)、單細(xì)胞分析技術(shù)、分子與細(xì)胞成像技術(shù)、基因編輯技術(shù)、免疫治療技術(shù)等，這些技術(shù)的進(jìn)步也會推動個體化給藥服務(wù)模式的轉(zhuǎn)變。