孟歡 金明

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)又稱老年性黃斑變性，是一種致盲性的眼底疾病。根據(jù)不同的眼底表現(xiàn)，可分為干性與濕性2種類型。干性AMD以視力緩慢下降，后極部出現(xiàn)簇樣大小不一的玻璃膜疣，黃斑區(qū)域色素上皮增生，甚至出現(xiàn)地圖樣萎縮(geographic atrophy，GA)為主要特征；濕性AMD又稱新生血管性AMD，以視力減退較為迅速，黃斑區(qū)新生血管生長，或病灶區(qū)出血、滲出，后期機化形成灰白樣瘢痕病灶為主要特征[1-2]。AMD對視力危害較大，目前已成為發(fā)達國家老年人失明的主要原因[3]。

關(guān)于AMD的發(fā)病機制目前尚不完全明確，炎癥與免疫功能紊亂[4]、血管生成與抑制失調(diào)[5]、光損傷及氧化應(yīng)激反應(yīng)[6-7]等機制均有報道，但在AMD實際發(fā)病過程中以上機制并非獨立發(fā)生，而是交叉作用互相影響，上述反應(yīng)基本貫穿于AMD的病程進展始終。有研究表明，趨化因子CX3CL1(Fractalkine，F(xiàn)KN)及其受體CX3CR1參與了AMD上述病理生理過程。本文將就趨化因子CX3CL1及受體CX3CR1的結(jié)構(gòu)、功能及其在AMD發(fā)生、發(fā)展中的作用機制研究進行綜述。

1 CX3CL1-CX3CR1的結(jié)構(gòu)與生理功能

CX3CL1-CX3CR1是一組趨化因子及其特異性受體。趨化因子是一類具有募集功能的小分子堿性蛋白，在機體產(chǎn)生炎癥、損傷或有病原體入侵時，可以募集免疫細胞，使機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答[8]。目前越來越多的研究表明，趨化因子在人體內(nèi)的功能不僅僅局限于對免疫系統(tǒng)的調(diào)控，還廣泛地參與全身各個系統(tǒng)中，包括細胞及器官發(fā)育、血管生成/血管穩(wěn)態(tài)、白細胞的運輸與歸巢、移植免疫排斥以及腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移等[9-10]。迄今為止已發(fā)現(xiàn)50余種趨化因子，根據(jù)其距肽鏈氨基末端約10個殘基位置的半胱氨酸的數(shù)目和位置不同，分為4個亞家族，分別是CC、CXC、CX3C與XC[11-12]。CX3CL1是目前已知的CX3C亞家族中的唯一成員[9，12]，是具有黏附和趨化功能的細胞因子，在內(nèi)皮細胞和上皮細胞、淋巴細胞、神經(jīng)元、小神經(jīng)膠質(zhì)細胞和成骨細胞上表達。CX3CL1有膜結(jié)合型和可溶型2種存在形式，可溶型主要起趨化因子的作用，可趨化單核細胞、自然殺傷(natural killer cell，NK)細胞、T細胞和B細胞等[13]，膜結(jié)合型CX3CL1是由373個氨基酸組成的跨膜糖蛋白，結(jié)構(gòu)上可分為細胞外區(qū)、莖狀結(jié)構(gòu)區(qū)、跨膜區(qū)和細胞內(nèi)區(qū)[14]，主要起介導(dǎo)黏附的作用，在靜態(tài)和流動條件下促進白細胞的牢固黏附而不激活整聯(lián)蛋白[15]。

趨化因子的功能行使主要由趨化因子的受體介導(dǎo)，趨化因子受體為7次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors，GPCR)，參與白細胞的黏附與遷移，通常表達于中性粒細胞、巨噬細胞等炎癥細胞或上皮細胞、平滑肌細胞等結(jié)構(gòu)細胞表面[16]。CX3CR1是由1065個核苷酸編碼、355個氨基酸組成的功能蛋白[17]，是CX3CL1的特異的、高親和力受體，在機體的在神經(jīng)組織、淋巴組織及髓細胞系等系統(tǒng)均有表達[18-19]，在虹膜、睫狀體、視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細胞、視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)及Müller細胞內(nèi)也有表達[20]，通過與CX3CL1的結(jié)合，介導(dǎo)細胞的遷移和黏附，CX3CR1的黏附能力穩(wěn)定，對流動的單核細胞、T細胞、NK細胞的黏附作用強，CX3CR1表達陽性的T細胞表現(xiàn)出更強的細胞殺傷能力[21-22]。

2 CX3CR1與AMD疾病模型

CX3CR1基因敲除小鼠模型已成為AMD的經(jīng)典動物模型。Tuo等[23]制作了CX3CR1基因敲除的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)模型小鼠都出現(xiàn)了類似AMD的視網(wǎng)膜病變，包括玻璃膜疣、RPE改變和光感受器變性，并且在15%的小鼠中發(fā)生脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)形成[20]。這可能與Wnt(wingless-type MMTV integration site family members)信號通路經(jīng)典途徑的異常激活，觸發(fā)級聯(lián)信號刺激Wnt靶基因的表達，導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、細胞黏附分子-1(ICAM-1)、結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和低氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)等因子的釋放有關(guān)[23]。這些退行性病變隨著年齡的增長而進展。Vessey等[24]在基因敲除小鼠眼底發(fā)現(xiàn)了光感受器萎縮等退行性病變，但未發(fā)現(xiàn)典型進展期AMD的表現(xiàn)。

Raoul等[25]在CX3CR1基因敲除小鼠的眼底觀察到了早期AMD的特征性表現(xiàn)——玻璃膜疣樣結(jié)構(gòu)，進一步研究認為其可能與活化的小膠質(zhì)細胞在視網(wǎng)膜下腔的沉積有關(guān)。Luhmann等[26]提出機體是通過將視網(wǎng)膜中表達CX3CR1的小膠質(zhì)細胞募集至病變部位，并與外層視網(wǎng)膜細胞的相互作用對視網(wǎng)膜變性起到調(diào)節(jié)作用。Combadiere[27]研究發(fā)現(xiàn)在CX3CR1缺陷小鼠中，活化的小膠質(zhì)細胞隨著年齡以及病情進展累積，脂質(zhì)腫脹的視網(wǎng)膜下小膠質(zhì)細胞的出現(xiàn)在衰老小鼠的眼底模型上是玻璃疣樣的，并且CX3CR1依賴性小膠質(zhì)細胞積累與實驗性CNV的惡化相關(guān)，表明視網(wǎng)膜下小膠質(zhì)細胞的CX3CR1依賴性積聚可引起AMD的主要特征。

隨著科學(xué)研究的不斷深入，有研究發(fā)現(xiàn)衰老的CCL2基因缺乏小鼠也具有人類AMD的主要特征[28]。因此，Tuo等[20]嘗試將單個CCL2-和CX3CR1缺陷小鼠雜交以獲得CCL2-/-/ CX3CR1-/-小鼠，通過對眼底組織病理學(xué)及蛋白組學(xué)等分析，發(fā)現(xiàn)雙基因缺陷小鼠在6周齡時始終發(fā)展出與人類AMD有許多相似性的視網(wǎng)膜變性，Ross等[29]進一步檢測雙基因缺陷小鼠眼免疫蛋白的水平，發(fā)現(xiàn)其與人類AMD患者顯示出相似的免疫病理學(xué)特征。同時，對人類AMD患者的研究也證實新生血管性AMD患者中CD8+T細胞上CX3CR1的表達顯著降低，且CCR2和CX3CR1的表達有明顯的正相關(guān)[30]。以上均支持CCL2/CX3CR1雙基因敲除小鼠可作為AMD的合適模型。借助此疾病模型，科學(xué)家們對AMD發(fā)病機制及治療方法進行了大量的基礎(chǔ)研究。

3 CX3CL1-CX3CR1與AMD發(fā)病機制的關(guān)系

3.1 CX3CL1-CX3CR1與AMD炎癥反應(yīng)及免疫功能紊亂的關(guān)系視網(wǎng)膜中免疫與炎癥反應(yīng)對AMD的發(fā)生、發(fā)展有重要影響，它們共同作用加速視網(wǎng)膜細胞的凋亡，導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障( blood-retinal barrier，BRB) 破壞，使視網(wǎng)膜失去免疫豁免進而加速疾病的進展[31-33]。炎癥在AMD發(fā)病中的作用被認為與各類免疫因子有關(guān)，包括TNF、白細胞介素(interleukin，IL)、各類補體成分、細胞因子及單核-巨噬細胞(mononuclear phagocytes，MP)等。

CX3CL1對視網(wǎng)膜具有一定的神經(jīng)保護作用[34]，還可被炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)，如TNF-α、IL-1和脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)等[35]。白細胞通過黏附分子連接到內(nèi)皮細胞，同時炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)產(chǎn)生分泌型的CX3CL1，并通過CX3CL1與其受體CX3CR1的相互作用募集更多的單核細胞和Th1細胞。如此循環(huán)，積極反饋機制得以發(fā)展。通過CX3CL1與其內(nèi)皮細胞受體CX3CR1以自分泌方式相互作用，CX3CL1誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞遷移和毛細血管形成，然后進一步發(fā)展血管生成[36]。CX3CL1出現(xiàn)可促進與氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變的小鼠視網(wǎng)膜血管生成，但與大血管炎性機制不同，視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞具有異質(zhì)性，不會響應(yīng)于炎癥介質(zhì)的誘導(dǎo)增加膜結(jié)合或可溶性CX3CL1的表達或分泌，這是視網(wǎng)膜與大血管炎性調(diào)節(jié)機制的差異[37]。Mendiola等[38]用糖尿病視網(wǎng)膜病變小鼠研究CX3CL1/ CX3CR1信號小膠質(zhì)細胞和纖維蛋白原滲漏的血管周圍聚集現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)炎癥可導(dǎo)致BRB早期損傷并導(dǎo)致纖維蛋白原外滲到視網(wǎng)膜中，在缺乏CX3CL1信號時這種效應(yīng)明顯加劇，CX3CR1缺陷小鼠中的全身炎癥導(dǎo)致纖維蛋白原外滲區(qū)域中增殖的小膠質(zhì)細胞的強烈血管周圍聚集，并誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞中的IL-1β表達[39]，而IL-1β可促進血管滲漏和血管生成，這可能是導(dǎo)致新生血管性AMD的機制之一。

AMD的發(fā)生與單核-巨噬細胞的浸潤關(guān)系密切。Guillonneau等[40]早已觀察到干性和濕性AMD眼底表現(xiàn)的共同特征包括視網(wǎng)膜的破壞與MP的長期積累有關(guān)。MP存在于RPE層，表達高水平的載脂蛋白E，在GA病變及CNV形成中發(fā)揮重要作用。而CX3CR1缺陷小鼠MP積累，光感受器退化，CNV增多，同樣表達高水平的APOE[41-42]，增強了MP的吞噬作用。CX3CR1對MP在損傷部位的募集與促進血管新生的免疫應(yīng)答中起重要作用，抑制MP在視網(wǎng)膜下的沉積有助于抑制視錐細胞的退化，保持AMD患者的日間中心視力[43]，還有助于抑制CNV的發(fā)展[44]。Subhi等[45]發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，濕性AMD患者非經(jīng)典單核細胞數(shù)量明顯較多，且其中表達CX3CR1的細胞數(shù)量顯著升高，促炎性非經(jīng)典單核細胞的歸巢和浸潤可通過釋放IL-1β在腦的神經(jīng)炎癥中增加神經(jīng)元凋亡，進一步導(dǎo)致光感受器細胞凋亡[46]，還促進血管生成驅(qū)動并促進CNV的發(fā)展。巨噬細胞的M2型極化被報道與濕性AMD眼底CNV的形成關(guān)系密切[47-48]，而缺乏CX3CR1的巨噬細胞優(yōu)先向M2型轉(zhuǎn)化，這種表現(xiàn)可能與增強的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子6/過氧化物酶體增殖活化體受體-γ(STAT6 / PPAR-γ)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)的表達增加有關(guān)，而IDO是一種促進巨噬細胞M2極化的酶[49]。Wang等[50]研究發(fā)現(xiàn)，具有CNV或GA的AMD患者RPE細胞及光感受器中NOD樣受體蛋白3(NOD-like receptors protein 3，NLRP3)、IL-1β和IL-18等炎性因子水平顯著升高，這可能與半胱氨酸蛋白酶-1受外源性炎癥刺激和氧化應(yīng)激激活后觸發(fā)RPE細胞中NLRP3表達的上調(diào)有關(guān)，而在CCL2/CX3CR1雙基因敲除小鼠模型上不僅觀察到了視網(wǎng)膜變性等相似病理改變，還檢測到了上述炎性因子相類似的改變。CX3CL1基因缺陷的小鼠眼底視錐細胞敏感性降低，外核層細胞核數(shù)較野生型減少了11%，出現(xiàn)了與老齡化相類似的視網(wǎng)膜變性，而這種變化被證實也與視網(wǎng)膜下腔的巨噬細胞沉積有關(guān)[51]。

3.2 CX3CL1-CX3CR1與AMD血管生成的關(guān)系濕性AMD最重要的病理變化是CNV的形成，CNV是多發(fā)于黃斑部視網(wǎng)膜下的新生血管膜，易因出血、滲出及瘢痕形成而致盲，它包含血管生成和血管發(fā)生2個形式。血管生成在正常狀態(tài)下受到非常嚴格的調(diào)節(jié)，除了在發(fā)育和修復(fù)過程中通常不會發(fā)生，但在病理條件下眼血管穩(wěn)態(tài)會發(fā)生改變，導(dǎo)致新的異常血管的生長[52]。Hata等[5]研究表明，VEGF過度表達是濕性AMD新生血管生成的重要因素，它增加了細胞間黏附分子-1 的表達，使視網(wǎng)膜的白細胞瘀滯，從而進一步導(dǎo)致視網(wǎng)膜局部缺血、缺氧及CNV的形成。CX3CL1在大動脈內(nèi)膜形成的發(fā)病機制中具有重要作用[37]。You等[36]研究了CX3CL1-CX3CR1與眼部新生血管的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)CX3CL1可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞發(fā)生遷移形成血管管腔，在促進角膜新生血管及視網(wǎng)膜新生血管方面的作用與VEGF無明顯差異，并且將抗CX3CL1抗體注射到小鼠玻璃體內(nèi)可抑制氧誘導(dǎo)下的視網(wǎng)膜新生血管的生成。Falk等[53]對濕性AMD眼底有CNV生成的患者CD8+T細胞上CX3CR1的表達量進行了檢測，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，濕性AMD患者組中CD8+T細胞上CX3CR1的表達明顯較低。

色素上皮衍生因子(pigment epithelial-derived factor，PEDF)是一種由RPE細胞分泌的內(nèi)源性抗血管生成因子[54]，Cao等[55]認為，PEDF的釋放受RPE的跨上皮電位差(transepithelial potential difference，TEP)影響，而這種影響主要通過調(diào)節(jié)Na+/K+-ATP酶β1亞單位(ATP1B1)的表達實現(xiàn)。經(jīng)檢測，在具有CNV的AMD患者眼內(nèi)PEDF及ATP1B1水平均顯著降低，而在DKO小鼠中檢測到了同樣的結(jié)果，從而證實CX3CL1-CX3CR1是濕性AMD CNV生成過程中重要的調(diào)控因素之一。

3.3 CX3CL1-CX3CR1與AMD光損傷及氧化應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)系光損傷是AMD發(fā)生發(fā)展的一個重要病因，一項持續(xù)10 a的隊列研究發(fā)現(xiàn)早期AMD玻璃膜疣及RPE脫色素等表現(xiàn)，與暴露在太陽光下有明顯相關(guān)性[56]。在強光暴露下，眼底可出現(xiàn)一系列改變，包括光感受器損傷或死亡、RPE細胞裂解或損傷、Müller細胞膠質(zhì)化、外界膜破裂、脈絡(luò)膜血管阻塞等[57]。同時，視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細胞發(fā)生活化、遷移并表現(xiàn)為持續(xù)性的免疫活化狀態(tài)[58-59]。如果抑制小膠質(zhì)細胞的促炎效應(yīng)，則可延緩視網(wǎng)膜變性的進程。小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的固有免疫細胞，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中起重要作用，最近有研究表明，小膠質(zhì)細胞還可通過CX3CL1-CX3CR1信號通路影響光感受器的形成，CX3CR1信號通路的缺失可導(dǎo)致纖毛蛋白分布的改變和外節(jié)段延伸的失敗并最終導(dǎo)致視錐細胞的受損[60]。CX3CL1是維持小膠質(zhì)細胞穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)器，在沒有損傷的情況下防止小膠質(zhì)細胞的過度活化，同時在炎癥發(fā)作期間促進小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的活化[61-62]。正常狀態(tài)下，CX3CL1在視網(wǎng)膜中廣泛分布但少量表達，而發(fā)生光損害時則會在感光細胞層大量表達，表達位置與小膠質(zhì)細胞活化遷移基本一致[63]。研究顯示，在光損傷大鼠的視網(wǎng)膜下腔移植CX3CL1基因修飾的骨髓間充質(zhì)干細胞可以延緩視網(wǎng)膜外核層變薄，抑制視網(wǎng)膜細胞凋亡，減少活化的視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細胞的數(shù)量，對光損傷后視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能有一定保護作用[57，64]。同時，有研究在AMD患者眼底視網(wǎng)膜變性及CNV發(fā)生部位可發(fā)現(xiàn)大量小膠質(zhì)細胞的聚集，經(jīng)檢測積聚的小膠質(zhì)細胞總是表達CX3CR1陽性，并且在玻璃疣中發(fā)現(xiàn)了CX3CR1沉積物，因此推斷CX3CR1陽性小膠質(zhì)細胞的積聚可能與玻璃膜疣形成、光感受器變性及新生血管形成有關(guān)[27]。由此可以判斷CX3CL1-CX3CR1參與了光暴露后以小膠質(zhì)細胞為主導(dǎo)的視網(wǎng)膜損傷等一系列改變，與AMD的發(fā)生關(guān)系密切。

氧化應(yīng)激是許多年齡相關(guān)性疾病的關(guān)鍵發(fā)病機制，包括動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病及帕金森綜合征等[65-66]，被公認是導(dǎo)致或加劇AMD的一個重要病因[67-68]。年齡相關(guān)性眼病研究專門評估了高劑量維生素C、維生素E、β-胡蘿卜素和鋅對AMD進展的影響，并得出結(jié)論：各種抗氧化劑可改善AMD[69]。Schafer等[70]研究發(fā)現(xiàn)，CX3CL1除了其作為趨化因子和黏附分子的作用外，還可通過激活血管活性氧簇，使一氧化氮生物利用度降低，參與到機體氧化過程，誘導(dǎo)血管功能障礙，從而繼發(fā)血管生成過程。同時White等[71]發(fā)現(xiàn)，CX3CL1可通過涉及氧化應(yīng)激降低的機制對人單核細胞具有顯著的抗凋亡作用，這可能促進血管生成驅(qū)動并導(dǎo)致CNV的發(fā)展[45]。

4 CX3CR1基因多態(tài)性與AMD的關(guān)系

人類CX3CL1基因定位于16號染色體的q13片段——16q13[72]，CX3CR1的編碼基因在染色體上位于3p21，具有2個單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNP)，即V249I(rs3732379，纈氨酸替換為異亮氨酸)和T280M(rs3732378，蘇氨酸替換為甲硫氨酸)[73-74]，根據(jù)氨基酸的不同，V249I等位基因分為V249和I249，T280M等位基因分為T280和M280[17]。有研究檢測分析了AMD患者CX3CR1兩個SNP的等位基因關(guān)聯(lián)程度，發(fā)現(xiàn)兩個SNP均處于高連鎖不平衡狀態(tài)，提示可能與AMD的易感性相關(guān)[75-76]，一個包含8項研究共計3017例AMD患者及4096位健康人的關(guān)于CX3CR1基因2個SNP與AMD易感性的Meta分析結(jié)果也證實了這一點[77]。關(guān)于中國人群CX3CR1基因多態(tài)性與AMD風(fēng)險的關(guān)系，一項針對102例來自中國的患者和115名對照者的研究顯示，T280M的T等位基因可能與AMD的易感性呈正相關(guān)[78]。Huang等[79]對827例AMD患者及827例對照進行基因分型，也發(fā)現(xiàn)CX3CR1兩個等位基因的多態(tài)性均與AMD的風(fēng)險增加顯著相關(guān)。然而，Schaumberg等[80]通過對1110例AMD患者及2532名基線一致對照者的病例對照研究結(jié)果顯示，T280M和V249I的2個SNP在加性遺傳模型中與AMD并無顯著聯(lián)系，但進一步研究發(fā)現(xiàn)其二者間的連鎖不平衡測量值較高，通過對SNP數(shù)量等多重比較，觀察到其隱性關(guān)聯(lián)模式一致的證據(jù)，認為CX3CR1基因?qū)MD的作用可能間接取決于其他因素，包括飲食攝入ω-3脂肪酸、肥胖等。

Chan等[73]通過研究發(fā)現(xiàn)，AMD患者黃斑中CX3CR1轉(zhuǎn)錄物和蛋白數(shù)量明顯較健康人少，攜帶I249和M280等位基因的人群AMD患病率升高。并且在正常眼中，來自T/M280個體的巨細胞表現(xiàn)出比攜帶T/T280的個體更低的CX3CR1轉(zhuǎn)錄物表達；在攜帶M280等位基因的AMD患者眼中，黃斑區(qū)CX3CR1水平比周圍視網(wǎng)膜低，而在健康人眼中未檢測到類似差異[81]。Combadiere等[27]分析了AMD患者與其他疾病患者CX3CR1的 T280M基因型分布，發(fā)現(xiàn)M280純合性與AMD風(fēng)險增加關(guān)系密切，比值比范圍1.976～2.269(95%置信區(qū)間分別為1.069～3.652和1.268～5.728)。上述研究證實了CX3CR1的多態(tài)性可能是AMD發(fā)病的危險因素之一。

基于以上分析發(fā)現(xiàn)，AMD的發(fā)病機制并不單一，而CX3CL1-CX3CR1廣泛參與了與AMD發(fā)病相關(guān)的炎癥與免疫反應(yīng)、血管生成及光損傷與氧化應(yīng)激等多個環(huán)節(jié)及病理過程，但其并非簡單調(diào)控，CX3CL1在無損傷時可抑制小膠質(zhì)細胞的過度活化，對視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)和功能有一定的保護作用，但在炎癥發(fā)生時則加速小膠質(zhì)細胞活化、誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞遷移和毛細血管形成，促進眼底CNV的生成；CX3CR1基因缺陷小鼠表現(xiàn)為眼底玻璃膜疣、視網(wǎng)膜變性等早期AMD樣改變，而在AMD患者眼底炎癥已經(jīng)發(fā)生時，則誘導(dǎo)單核-巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞在損傷部位的沉積，促進下一步眼底玻璃膜疣和CNV的形成；CX3CR1的基因多態(tài)性與AMD的易感性也被證實有一定相關(guān)性。CX3CL1-CX3CR1的影響貫穿于AMD病程的始終，與AMD的發(fā)生關(guān)系密切，提示未來研究及治療AMD的新方向。