邵毅 石文卿

干眼(dry eye disease，DED)是眼科的常見(jiàn)病，其由于淚液的量或質(zhì)的異常引起的淚膜不穩(wěn)定和眼表面損害而致眼部不適，是以視力下降、眼部干澀、異物感、燒灼感為臨床表現(xiàn)的眼表炎癥。隨著電子產(chǎn)品的普及，DED的患病率不斷升高，引起了眼科醫(yī)師們?cè)絹?lái)越高的關(guān)注。

美國(guó)眼科學(xué)會(huì)(American Academy of Ophthalmology，AAO)是世界上最大的眼科醫(yī)師學(xué)會(huì)，旨在為各種眼科疾病制定診斷與治療標(biāo)準(zhǔn)，從而推動(dòng)眼科專業(yè)的發(fā)展。AAO出臺(tái)的2018年DED臨床指南(Dry Eye Syndrome Preferred Practice Pattern，DEs PPP)對(duì)DED的定義、流行病學(xué)、病理生理、檢測(cè)手段、管理治療等多個(gè)方面進(jìn)行了闡述。本文將就以上幾個(gè)方面對(duì)2018年DED指南進(jìn)行解讀。

1 2018 AAO DED指南與DEWS TFOS Ⅱ相比的更新要點(diǎn)

本次指南是在參考國(guó)際干眼新共識(shí)(Dry Eye Workshop The Tear Film and Ocular Surface Society Ⅱ，DEWS TFOS Ⅱ)的基礎(chǔ)之上完成的，更新的要點(diǎn)如下[1]：(1)最新的AAO DED指南與DEWS TFOS Ⅱ相比，突出強(qiáng)調(diào)了DED易發(fā)生于角膜手術(shù)、白內(nèi)障手術(shù)、屈光手術(shù)之后，同時(shí)這些手術(shù)也可能會(huì)加重DED患者的病情。(2)最新的AAO DED指南提出，在一項(xiàng)前瞻性、多中心大規(guī)模試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，臨床上一直推薦使用的不含乙酯的ω-3脂肪酸產(chǎn)品與安慰劑相比，在改善患者癥狀方面無(wú)明顯差異。(3)最新的AAO DED指南特別強(qiáng)調(diào)了DED與干燥綜合征的關(guān)系。調(diào)查表明，大約1/10的DED患者同時(shí)患有干燥綜合征，并且在相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)在自身免疫性疾病中，原發(fā)性干燥綜合征是惡性腫瘤最強(qiáng)相關(guān)的危險(xiǎn)因素。(4)最新的AAO DED指南提出，DED患者經(jīng)治療后出現(xiàn)DED癥狀和體征(如眼部刺激、發(fā)紅、黏液排出)減輕、視力水平得到保持甚至改善，或者眼表?yè)p傷程度減輕是治療有效的標(biāo)準(zhǔn)。(5)在DEWS TFOS Ⅱ中就提出了對(duì)患者進(jìn)行有關(guān)DED病情、管理、治療和預(yù)后的教育；而在最新的AAO指南中，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了患者教育的重要性，將教育患者了解疾病的慢性性質(zhì)并為其治療提供具體指導(dǎo)，上升為教育應(yīng)作為照顧DED患者最重要的方面。(6) AAO最新的DED指南還指出，有必要根據(jù)患者病情的嚴(yán)重程度及其對(duì)治療的反應(yīng)進(jìn)行轉(zhuǎn)診。在治療效果不理想或懷疑有系統(tǒng)性疾病的中度至重度病例中，建議及時(shí)轉(zhuǎn)診至對(duì)這些疾病的管理有豐富知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)生處。這充分顯示臨床上提高了對(duì)DED的重視程度。(7)在DED的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)方面，DEWS TFOS Ⅱ強(qiáng)調(diào)了DED患者的工作效率降低帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)損失是其社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的主要來(lái)源，而最新的AAO DED指南將DED的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)描述得更加全面，不僅體現(xiàn)在間接經(jīng)濟(jì)損失上，也體現(xiàn)在醫(yī)療費(fèi)用帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)損失上。

2 DED的定義及流行病學(xué)

AAO在最新的DEs PPP中將DED定義為：“DED是由于淚液分泌減少或者淚膜穩(wěn)定性下降而出現(xiàn)的一組癥候群，常伴隨眼部不適、視覺(jué)癥狀以及眼表炎癥。”這與DEWS TFOS Ⅱ的觀點(diǎn)保持一致。此定義更加突出了DED是一系列癥狀群而不再是單一的疾病，表明對(duì)其病因和治療的認(rèn)識(shí)變得更加全面。

2018 DEs PPP指出，由于難以通過(guò)單一檢測(cè)手段確診DED，且缺乏較為統(tǒng)一的定義，所以DED的流行病學(xué)研究受到限制。盡管有臨床研究表明，在接受綜合檢查的2127例門診患者中，有17%被診斷患有DED，但這個(gè)結(jié)果可能無(wú)法代表總體人口的患病情況，因?yàn)椴煌臉?biāo)準(zhǔn)可能帶來(lái)不同的結(jié)果[2]。AAO在最新的指南中總結(jié)了部分地區(qū)和年齡的DED患病情況。

在澳大利亞墨爾本進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，共有926位年齡在40～97歲的受試者參加了調(diào)查。其中16.3%的受試者淚液分泌試驗(yàn)結(jié)果較低(≤8 mm)，10.8%的受試者孟加拉玫瑰紅活體染色評(píng)分較高(≥4 mm)[3]。在美國(guó)比弗丹對(duì)3722名參與者進(jìn)行的一項(xiàng)眼科研究中，60歲以下和80歲以上自報(bào)DED癥的患病率分別為8.4%和19.0%，總體患病率為14.4%[4]。而在中國(guó)石河子大學(xué)對(duì)1203名 18～23歲大學(xué)生調(diào)查顯示，DED患病率為63.5%[5]。

在不同性別中，DED的患病率也有所不同。在一項(xiàng)納入了25 444名男性的健康研究中，50～54歲的男性與80歲以上的男性中，DED的患病率從3.9%上升到7.7 %[6]。類似地，在對(duì)超過(guò)39 000名女性進(jìn)行的健康研究中，50歲以下女性DED的患病率為5.7%，而在75歲以上的女性中達(dá)到了9.8%[7]。這兩項(xiàng)研究對(duì)DED的定義均為不斷或經(jīng)常報(bào)告的眼部干燥和刺激癥狀。

3 DED的危險(xiǎn)因素

高齡和女性以及長(zhǎng)時(shí)間使用電子設(shè)備仍被認(rèn)為是DED的危險(xiǎn)因素[3-4，8]。另外，最新的DEs PPP中特別地提出了使用含有苯扎氯銨的青光眼藥物[9-10]和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎也為DED的危險(xiǎn)因素[11-12]。指南還指出注射肉毒桿菌毒素和DED也存在一定關(guān)系[13-14]。干眼的危險(xiǎn)因素還包括屈光手術(shù)、翼狀胬肉、糖尿病、移植物抗宿主病等與疾病相關(guān)因素；低濕度環(huán)境、紫外線照射、氣候干燥、高原缺氧等與環(huán)境相關(guān)因素；必需脂肪酸缺乏及維生素A缺乏等營(yíng)養(yǎng)素相關(guān)因素；性激素相關(guān)因素以及視頻終端使用、配戴隱形眼鏡等生活方式相關(guān)因素等。

除此之外，最新指南的一個(gè)亮點(diǎn)是詳細(xì)地闡述了不同危險(xiǎn)因素下的DED患病情況，使結(jié)論更具說(shuō)服力。如一項(xiàng)基于中國(guó)社區(qū)的大型研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者[平均年齡(68.9±8.9)歲]DED患病率為17.5%，在代謝控制不良的患者中其患病率可能會(huì)更高[15]。

4 病理生理學(xué)

AAO在TFOS DEWS Ⅱ的基礎(chǔ)上對(duì)DED的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了整理。在最新的PPP指南中，沿用了TFOS DEWS Ⅱ的分類，仍然將DED分為2類，即蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)型DED和淚液缺乏型DED。蒸發(fā)導(dǎo)致的淚液高滲為二者共同的機(jī)制[16-17]。最新DED PPP指南將眼表和淚腺功能看作一個(gè)整體[18]，這一整體的疾病或者功能障礙會(huì)導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下降，從而導(dǎo)致眼刺激癥狀和眼表面上皮受損。淚液分泌和清除減少會(huì)激發(fā)眼表可溶性和細(xì)胞介質(zhì)的炎癥反應(yīng)[19-20]。臨床和基礎(chǔ)研究均表明上述炎癥反應(yīng)在DED的發(fā)生發(fā)展中扮演了重要的角色。

5 DED的檢測(cè)手段

目前難以通過(guò)單一的檢測(cè)方法確診DED，臨床醫(yī)師常常需要通過(guò)綜合多種檢測(cè)結(jié)果來(lái)評(píng)估患者的病情。常用的檢測(cè)方法有淚河高度測(cè)定、淚膜破裂時(shí)間、淚膜滲透壓測(cè)試、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)測(cè)定、淚液分泌試驗(yàn)(Schirmer test)、熒光素染料消失試驗(yàn)、淚膜破裂試驗(yàn)(tear break-up time test)、眼表染色、淚腺功能測(cè)試等。其中，淚膜滲透壓測(cè)試一直被認(rèn)為是DED的標(biāo)志性檢測(cè)方法[21]，其改變可能提示淚液脂質(zhì)、蛋白、無(wú)機(jī)成分的變化，并且已經(jīng)被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于DED的即時(shí)檢測(cè)。但是淚膜滲透壓水平有時(shí)會(huì)與臨床癥狀或體征不符，其特異性和敏感性均較低，故現(xiàn)在已不再作為DED診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，而是作為次要標(biāo)準(zhǔn)提供參考。隨著時(shí)間的推移或在不同的條件下進(jìn)行淚膜滲透壓測(cè)試，并結(jié)合患者的臨床情況更有助于進(jìn)行DED的診斷。MMP-9指標(biāo)異常提示眼表存在炎癥反應(yīng)。盡管并不能通過(guò)該指標(biāo)來(lái)區(qū)分DED與其他感染性眼表疾病，但可以用其來(lái)評(píng)估病情狀態(tài)的變化以及指導(dǎo)治療[22-23]。最新的DEs PPP指南指出，淚液分泌試驗(yàn)可以用來(lái)評(píng)估淚液的產(chǎn)生情況，但是由于在同樣的情況下會(huì)產(chǎn)生不同的結(jié)果，所以不應(yīng)作為診斷DED的唯一標(biāo)準(zhǔn)[24-25]。一般認(rèn)為未經(jīng)麻醉的患者5 min內(nèi)試紙條潤(rùn)濕≤10 mm提示存在異常[26]。熒光素染料消失試驗(yàn)是通過(guò)將熒光素染料滴入眼表面，然后與已經(jīng)放置在眼表面上的Schirmer條帶進(jìn)行對(duì)比來(lái)評(píng)估染料的清除率[27-28]，從而評(píng)估淚液產(chǎn)生量、淚液體積和淚液排出量。臨床中也可通過(guò)淚膜破裂試驗(yàn)測(cè)量淚液破裂時(shí)間來(lái)評(píng)估眼表狀況，時(shí)間小于10 s提示異常。淚膜迅速破裂常見(jiàn)于淚液缺乏型DED和瞼板腺疾病[28]。除此之外，眼表染色中角膜或球結(jié)膜著色或者淚腺功能測(cè)試中淚液乳鐵蛋白水平降低均提示眼表異常。其中淚河高度測(cè)量應(yīng)在淚膜破裂時(shí)間檢查等強(qiáng)制性眨眼動(dòng)作前完成。

6 DED的治療與分層管理

6.1 DED治療的臨床目標(biāo)AAO最新DEs PPP提出了治療DED的臨床目標(biāo)：(1)確定DED的診斷，并將其與其他可能導(dǎo)致眼部炎癥刺激癥狀并會(huì)使患者的護(hù)理和淚液缺乏復(fù)雜化的病因區(qū)分開(kāi)來(lái)。(2)明確導(dǎo)致DED發(fā)生的局部或者全身因素。(3)推薦適當(dāng)?shù)闹委煼椒?。隨著干眼研究的深入，治療方案也逐漸多樣。包括抗炎藥物、抗氧化劑、促泌劑、激素替代治療、淚點(diǎn)栓塞等，近期也有研究報(bào)道血源性滴眼液有助于DED的治療[29]。選擇合適的治療方案對(duì)患者治療意義重大。(4)防止臨床癥狀進(jìn)一步惡化，做到隨時(shí)關(guān)注患者病情變化及全身情況。(5)注重DED的教育并讓患者親身參與治療，減輕患者的不適感。有DED癥狀的患者通常有許多致病因素，當(dāng)務(wù)之急是治療任何可以治療的致病因素。若有全身性疾病(如干燥綜合征)導(dǎo)致的DED，則應(yīng)在治療DED的同時(shí)著重治療全身性疾病。如果沒(méi)有同時(shí)解決DED的致病因素，單純的淚液置換通常是不成功的。在指南中還特別強(qiáng)調(diào)了對(duì)患者的教育是成功治療的一個(gè)重要方面。眼科醫(yī)師應(yīng)教育患者了解DED的自然病程以及其慢性性質(zhì)。這提示對(duì)干眼的臨床治療已經(jīng)不僅僅把改善患者癥狀作為最終目標(biāo)，更應(yīng)該讓患者有能力親自參與到干眼的管理之中，以達(dá)到減少?gòu)?fù)發(fā)、減少疾病慢性化的目的。

6.2 DED的分級(jí)管理最新的DEs PPP沿用并進(jìn)一步更新了TFOS DEWS Ⅱ的分級(jí)管理，以便眼科醫(yī)師在臨床治療中合理選擇干預(yù)措施。在癥狀不嚴(yán)重時(shí)，以消除干眼誘因?yàn)橹?。在此階段醫(yī)師應(yīng)重視對(duì)患者進(jìn)行醫(yī)學(xué)教育的作用，改變患者的局部環(huán)境，提醒患者注意眼部衛(wèi)生，適當(dāng)熱敷雙眼以緩解眼部不適。同時(shí)更換或停用可能加劇癥狀的全身或局部藥物，再配以各種類型人工淚液(如果合并瞼板腺功能障礙應(yīng)選用含有脂質(zhì)成分的人工淚液)。如果上述措施不足以改善癥狀，提倡采取多種措施全方位進(jìn)行治療，可使用不含防腐劑的人工淚液，此階段可以口服對(duì)癥藥物。在夜間用涂抹軟膏或使用加濕器改善環(huán)境濕度，同時(shí)繼續(xù)使用物理療法，酌情使用淚道栓塞和濕房鏡，條件具備可用茶樹(shù)油治療蠕形螨。如果上述措施效果仍不理想則需要進(jìn)行更加強(qiáng)效的干預(yù)，比如佩戴治療性隱形眼鏡(如軟性繃帶鏡、硬性鞏膜鏡)，使用自體/異體血清滴眼液或者口服促淚液分泌類藥物。病情仍未好轉(zhuǎn)應(yīng)考慮延長(zhǎng)局部糖皮質(zhì)激素的使用時(shí)間，并依據(jù)患者病情選擇羊膜移植、淚點(diǎn)栓塞術(shù)。

6.3 DED的分類治療TFOS DEWS Ⅱ中將蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)型DED按照蒸發(fā)程度分成輕中重3度，而最新DEs PPP中則直接分為輕度DED、中度DED和重度DED，并對(duì)每種類型提出了具體的治療措施。

6.3.1 輕度DED如果只有輕微癥狀但體征不明顯者，只需使用人工淚液即可；若患者已經(jīng)確診輕度DED，要消除潛在的致病因素，比如減少抗組胺劑或利尿劑的使用、減少激素類藥物的使用、減少吸煙和暴露于二手煙環(huán)境、減少環(huán)境通風(fēng)提高環(huán)境濕度。AAO特別指出，吸煙與DED有關(guān)，因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)其對(duì)角膜前淚膜的脂質(zhì)層和淚蛋白有不良影響[30-31]。對(duì)合并瞼緣炎的患者，應(yīng)該同時(shí)治療瞼緣炎[32]。由倒睫、眼球突出、瞼內(nèi)翻或瞼外翻導(dǎo)致的眼瞼畸形也應(yīng)同時(shí)得到矯正。

6.3.2 中度DED在輕度DED的治療基礎(chǔ)之上，藥物、手術(shù)和其他治療可能有助于緩解中度DED的癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，0.5 g·L-1環(huán)孢霉素滴眼液有助于改善中重度DED的癥狀和體征，促進(jìn)淚液分泌，改善患者眼表環(huán)境，治療效果良好[33]。實(shí)驗(yàn)證明0.5 g·L-1環(huán)孢霉素滴眼液針對(duì)輕、中、重DED患者的有效率分別是74%、72%和67%[34]。近年來(lái)有報(bào)道顯示，淚道栓塞術(shù)也被用于中重度DED的治療，然而淚道栓塞容易繼發(fā)感染，并且與溢淚、淚小管炎、淚囊炎和角膜炎的發(fā)生有關(guān)[35-36]。除此之外還可以使用濕房鏡、加濕器、鼻內(nèi)神經(jīng)刺激和唇黏膜及小唾液腺移植等療法[37]。

6.3.3 重度DED最新的DEs PPP指南中強(qiáng)調(diào)了對(duì)重度DED患者要注意其他基礎(chǔ)疾病的治療。同時(shí)也可行多種藥物的聯(lián)合治療。對(duì)于患有干燥綜合征的患者，可以使用口服藥物治療嚴(yán)重DED[38-40]。對(duì)于合并絲狀角膜炎的患者，可以通過(guò)清理絲狀物或局部使用黏液溶解劑如體積分?jǐn)?shù)10%乙酰半胱氨酸來(lái)治療。軟性角膜接觸鏡能有效防止絲狀角膜炎的復(fù)發(fā)，但如果患者DED癥狀較嚴(yán)重，則可能耐受性差。通過(guò)熱或激光燒灼來(lái)實(shí)現(xiàn)永久性淚點(diǎn)阻塞也是治療方法之一，但由于其不可逆性，該方法在臨床上的應(yīng)用較少。硬性鞏膜鏡已經(jīng)成功用于治療常年重度DED患者[41-42]。但是使用角膜接觸鏡必須考慮角膜感染的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，現(xiàn)有的治療策略大多集中在增加眼表濕度和降低其滲透壓和炎癥、口服藥物和改善眼部表面的氧化狀況和代謝調(diào)節(jié)。DEs PPP中提出的上述分級(jí)管理和分類治療有助于臨床醫(yī)師對(duì)干眼患者進(jìn)行更加合理的治療和管理。

7 總結(jié)

AAO最新的DEs PPP指南是TFOS DEWS Ⅱ的繼承和發(fā)展，更加明確了DED是由各種病因共同作用導(dǎo)致的一系列癥狀群，同時(shí)突出了對(duì)患者的教育、對(duì)基礎(chǔ)疾病治療的重要性以及干眼帶來(lái)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在患者管理方面，提出了針對(duì)不同嚴(yán)重程度的患者采取不同措施的治療策略。在臨床工作中，該共識(shí)解讀可給醫(yī)師們提供一定的借鑒，指導(dǎo)DED的臨床診斷和治療，但是在具體工作當(dāng)中，還應(yīng)綜合患者的病情、經(jīng)濟(jì)能力以及其他因素做出最合理的診療措施。