陳 鑫 張 菁

腦卒中是威脅人類健康的三大主要疾病之一，是全球發(fā)生率最高的致殘疾病。2001年，美國國立神經病學與卒中研究所確定了以內皮細胞、 星形膠質細胞、 周細胞、 基膜、 小膠質細胞、 神經元以及細胞外基質之間的動態(tài)相互作用的概念，并將這一動態(tài)的結構復合體稱為“神經血管單元”[1]。目前已公認的是只針對以神經元為靶點的治療無法取得預期的最優(yōu)效果，而針對神經血管單元結構為靶點的研究展現出更好的前景。實際上，腦卒中過程中的缺血、缺氧損傷不僅發(fā)生在大腦灰質，大腦白質對于缺血、缺氧損傷更為敏感。腦白質是由髓鞘化的軸突、形成髓鞘的少突膠質細胞以及其他膠質細胞組成。白質在腦內不同區(qū)域的信號傳導與溝通上起到至關重要的作用。盡管之前對于腦損傷的研究強調以神經元為主體的灰質變化為主要目標，然而，最近研究突出了白質完整性對于腦卒中后長時程修復的重要性[2]。但是，白質損傷后的修復功能十分有限且機制未明。目前已知的是，缺血以及其他因素刺激下，髓鞘會脫落，少突膠質細胞會發(fā)生凋亡。但白質損傷后，OPCs能迅速反應，增殖，遷移到損傷部位，分化為成熟的少突膠質細胞，最終包繞軸突形成髓鞘，但是這種修復過程往往是不足夠的。另外，當缺血、缺氧損傷發(fā)生的時候，神經血管單元迅速反應，或多或少給予了神經修復、血管重塑以及髓鞘再生以一定適宜的微環(huán)境。那么，白質損傷發(fā)生后，作為白質主要構成細胞的少突膠質細胞，其與周圍細胞間的相互作用又將如何？這里，主要綜述白質損傷或生理狀態(tài)時神經元、各類膠質細胞以及血管內皮細胞如何與少突膠質細胞相互作用，從而影響白質重塑過程。

一、少突膠質細胞-神經元相互作用

少突膠質細胞的主要作用是髓鞘化包繞軸突，從而支持軸突信號傳導，因此少突膠質細胞-神經元間相互作用對于白質功能是至關重要的。早已熟知的是少突膠質細胞能通過髓鞘-軸突相互作用通過釋放各種因子來給予神經元營養(yǎng)支持，以及控制軸突生長的信號等。神經元/軸突能對少突膠質細胞系細胞發(fā)出信號，這其中包含直接作用以及間接作用。在小鼠白質再生模型中，觀察到腦室下區(qū)(subventricular zone，SVZ)來源的OPCs能接收突觸信號，提示髓鞘再生部分可以由神經活動調控[3]。另外對成年動物皮層運動神經元進行電刺激，能提高皮質脊髓束以及皮層下白質部位的OPCs增殖。進一步說明神經元活動是髓鞘再生的陽性信號[4]。OPCs能接受來自灰質以及白質部位的突觸信號，且與其發(fā)出信號的神經元表現出自發(fā)同步的活動性，提示OPCs具有感知神經環(huán)路中神經元活動模式的能力。轉錄以及免疫組化水平上都已經證明OPCs上表達了煙堿乙酰膽堿受體(nicotinic acetylcholine receptor，nAChR)的亞單位-α3、α4、α5、α7、β2以及β4。以及毒蕈堿乙酰膽堿受體(muscarinic acetylcholine receptor，mAChR)亞單位-M1、M2、M3和M4[5]。

研究表明，通過nAChR的膽堿能刺激能提高OPCs分化而對OPCs增殖無影響[6]。而在體外試驗中，激活膽堿能的M受體能通過上調血小板源性生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)受體，起促進OPCs增殖的作用[7]。另外，OPCs上還表達有功能性的GABAB受體[5]，海馬、軀體感覺皮質以及小腦部位的白質，OPCs都被證實能接受GABA(γ-aminobutyric acid)能突觸信號。在小腦白質部位，遷移的神經干細胞能通過囊泡釋放GABA,與白質OPCs形成短暫的突觸，抑制OPCs增殖[8]。而通過轉錄水平，蛋白水平免疫組化以及功能實驗都表明OPCs上表達有離子型的谷氨酸受體(AMPA、KA以及NMDA受體)以及代謝型谷氨酸受體[9]。OPCs能接受來自白質和灰質部位未髓鞘化軸突的突觸信號。而在成年小鼠大腦中無論是運用光遺傳學方法、電信號的刺激或者是通過讓小鼠學習新的運動技能來提高谷氨酸能皮質神經元活力，最終都能提高OPC增殖[10，11]。

除了神經元/軸突能對少突膠質細胞的直接電活動直接調控外，神經元還能通過細胞外基質或者釋放各種因子來調控髓鞘形成過程。例如來源于神經元的層黏連蛋白就是促進髓鞘形成的信號，能決定適宜的髓鞘厚度。神經調節(jié)蛋白也是已知的來源于神經元的促髓鞘形成的信號[12]。神經調節(jié)蛋白-1是來源于神經元細胞表面的可溶性蛋白，同時是一個促進髓鞘形成的信號因子，但是過表達調節(jié)蛋白-1將會導致軸突過度髓鞘化[13]。Wnt聯合Tcf4通路也被證明可能參與到上述神經元-OPCs信號中來調控髓鞘化過程，該通路能促進少突膠質細胞分化的起始階段，但是對后續(xù)分化步驟是起到抑制作用的[12]。另外，有些軸突表面的配體能抑制少突膠質細胞分化或者成熟。如Jagged能通過Notch通路抑制OPCs分化，其他配體PSA-NCAM或LINGO-1也是髓鞘化過程的抑制因子[14]。在生理情況下，為了維持髓鞘化的軸突有適宜的生存環(huán)境，這些來源于神經元的促進或抑制髓鞘的信號是受到嚴格的管理調控的。但是在缺血性白質損傷情況下，上述平衡將會被打破，導致少突膠質細胞丟失或髓鞘損傷。

二、少突膠質細胞-內皮細胞相互作用

在神經血管單元中，神經元-內皮細胞間的營養(yǎng)相互聯結作用是研究最為深入的一部分。這種血管內皮細胞與神經元前體細胞間的相互作用能促進調節(jié)與維持不斷進行中的神經發(fā)生以及血管新生。且即便是在大腦損傷后的重塑階段，上述緊密聯系依然存在，并且在神經血管龕(neurovascular niche)中神經發(fā)生與血管新生依然存在，促進著大腦的修復。與之類似的大腦白質中，為了維持白質的平衡，少突血管龕(oligodendrovascular niche)也可能介導這種內皮細胞與少突膠質細胞間的相互作用。無論是發(fā)育中的大腦白質還是已經成年的大腦白質中，有些OPCs的存在部位并非遠離血管內皮細胞，因此，血管內皮細胞可能參與少突膠質細胞的成熟與重塑階段。實際上，在發(fā)育階段，腦血管內皮細胞能支持少突膠質細胞的產生。體外試驗證明內皮細胞能促進OPCs的增殖與遷移。例如腦血管內皮細胞能釋放營養(yǎng)因子如腦源性神經營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)以及成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)來促進OPCs增殖[15]。另外，腦血管內皮細胞能分泌血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF-A)來促進OPCs遷移而不影響OPCs的增殖[16]。值得注意的是，亞致死性氧化應激條件下會抑制內皮細胞產生生長因子，因而氧化應激下的內皮細胞將不再支持OPCs[15]。即不同于神經血管單元，在病理損傷情況下，腦血管內皮細胞與少突膠質細胞系細胞間的連接通路將發(fā)生改變，進而導致白質功能障礙。

而與軸突-少突膠質細胞相互作用相似的是內皮細胞-少突膠質細胞間的相互作用也是雙向作用。已知少突膠質細胞系細胞能釋放一些營養(yǎng)因子，將調控白質中的血管系統(tǒng)[15]。例如在發(fā)育階段，OPCs來源的轉化生長因子(transforming growth factor-beta，TGF-β)能加強血-腦脊液屏障(blood-brain barrier，BBB)的緊密性。另外在白質損傷的慢性階段，成年動物白質中的少突膠質細胞可能通過分泌基質金屬蛋白酶9(matrix metallopeptidase 9，MMP-9)來促進血管重塑[17]。然而，在腦低灌注模型下，OPCs來源的MMP-9可能啟動導致BBB損傷、髓鞘退化以及行為障礙的有害級聯反應[18]。以上這些腦血管內皮細胞與少突膠質細胞間的雙向營養(yǎng)連接作用對于白質功能來說起著重要的作用。

三、少突膠質細胞-星形膠質細胞相互作用

作為膠質細胞的一員，少突膠質細胞與其他類型膠質細胞諸如星形膠質細胞與小膠質細胞間的相互作用也是白質生理以及病理生理過程中的重要組成部分。尤其是星形膠質細胞能分泌各種因子來調節(jié)周圍微環(huán)境。星形膠質細胞來源的可溶性因子能保護OPCs對抗缺血應激，如在體外實驗中，來源于星形膠質細胞的促紅細胞生成素能保護OPCs對抗缺氧以及復氧損傷[19]。除了通過上述可溶性的因子，少突膠質細胞和星形膠質細胞還可以通過縫隙連接直接作用[20]。因為在體內星形膠質細胞被發(fā)現位于少突膠質細胞很近的部位。實際上，星形膠質細胞能通過整合素-層黏連蛋白依賴的機制逆轉少突膠質細胞死亡[21]。并且，相對于接種在層黏連蛋白涂層板上，OPCs接種在星形膠質細胞上表現出更高的運動性能[22]。另外，在銅腙模型誘導的脫髓鞘模型中，星形膠質細胞來源的BDNF能支持白質的髓鞘再生[23]。盡管少突膠質細胞如何影響星形膠質細胞的功能尚不明確，最近也有證據表明OPCs能抑制星形膠質細胞在腦損傷后的激活[24]。因此，星形膠質細胞和少突膠質細胞/OPCs在調控白質功能上是相互作用的。

四、少突膠質細胞-小膠質細胞相互作用

小膠質細胞在調控少突膠質細胞功能方面也有至關重要的作用。比如為了支持髓鞘再生，小膠質細胞能吞噬脫髓鞘后髓鞘殘骸或凋亡細胞。但是對于OPCs的調控，取決于具體環(huán)境，小膠質細胞可能展現出相反的作用。小膠質細胞會在損傷區(qū)域聚集，并且可能會一并吞噬OPCs，在慢性缺血性白質損傷模型中，來源于小膠質細胞分泌的細胞因子白細胞介素-1β(interleukin-1 beta，IL-1β)能抑制OPCs遷移而對髓鞘再生起到抑制作用[25]。然而，在實驗性變態(tài)反應性腦脊髓膜炎模型(experimental allergic encephalitis，EAE)中，激活的小膠質細胞能促進少突膠質細胞再生[26]。而在腦損傷后小膠質細胞對OPCs復雜的作用可能與小膠質細胞不同的表型有關。促炎(即M1型)小膠質細胞主要存在于脫髓鞘的早期階段，然后轉變?yōu)榭寡谆蛘呙庖哒{節(jié)(即M2型)小膠質細胞，將促進髓鞘再生過程。實際上，已有研究表明M2型小膠質細胞能產生激活素A來促進少突膠質細胞分化。值得關注的是，年齡的增長會影響小膠質細胞由M1型轉變?yōu)镸2型，因而OPCs分化受阻可能與這種轉變的延遲有關[27]。因此，小膠質細胞對于脫髓鞘/髓鞘再生過程是有雙重作用的，取決于腦損傷后小膠質細胞的不同表型，需要區(qū)別對待。

五、展 望

目前白質損傷(包含缺血性白質損傷)受到日益關注，是因為白質完整性與認知功能息息相關。而成年哺乳動物大腦有高度可塑性，尤其是在大腦損傷發(fā)生后。缺血、缺氧導致少突膠質細胞丟失以及脫髓鞘，OPCs通過增殖、遷移然后能分化成為成熟的少突膠質細胞，重新形成髓鞘，參與白質重塑。這其中，一些非細胞自發(fā)產生的機制是少突再生的基礎，應當被關注。比如白質損傷后，神經血管單元成分如神經元、內皮細胞、星形膠質細胞以及小膠質細胞都能貢獻于OPCs的再生、遷移、分化以及髓鞘形成，最后的白質重塑過程中。本文主要總結了在白質生理(發(fā)育)以及病理生理(包含缺血等)條件下，少突膠質細胞與白質內其他種類細胞間的相互作用，而對于白質中這些細胞間相互作用的深入探索將有益于發(fā)現新的治療策略，促進白質損傷后的內生修復過程。