陸 麒 伍 蓉

關(guān)于多中心臨床研究倫理審查一直是國內(nèi)外討論的熱點(diǎn)問題，也是臨床研究相關(guān)各方(包括政府、申辦方、研究機(jī)構(gòu)、研究者和倫理委員會)共同關(guān)注的問題，倫理審查作為新藥臨床試驗(yàn)的重要環(huán)節(jié)，以如何的模式和方式，既達(dá)到提高倫理審查效率，又保證倫理審查質(zhì)量，確保研究科學(xué)可靠，保證受試者的權(quán)益和安全，這也是藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(Good Clinical Practice,GCP)提出的需要共同遵循的準(zhǔn)則。本文通過梳理國內(nèi)外多中心臨床研究倫理審查的現(xiàn)狀及其存在的問題，對新政下多中心臨床研究倫理審查如何實(shí)施提出思考和建議。

1 多中心臨床研究倫理審查的現(xiàn)狀

為促進(jìn)藥品醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和技術(shù)創(chuàng)新，提高產(chǎn)業(yè)競爭力，滿足公眾臨床需要，深化審評審批制度改革，鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新，2017年10月8日，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(以下簡稱“兩辦《意見》”)，其中就完善倫理委員會審查機(jī)制和提高倫理審查效率，提出了兩點(diǎn)重要意見。隨后，2018年5月4日國家衛(wèi)生健康委員會為貫徹落實(shí)兩辦《意見》，進(jìn)一步完善倫理委員會工作機(jī)制，探索區(qū)域倫理委員會，提高多中心臨床研究倫理審查效率，對《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》進(jìn)行修訂草案征求意見(以下簡稱《征求意見稿》)。

兩辦《意見》出臺以前，國內(nèi)多中心臨床研究的倫理審查遵循國家食品藥品監(jiān)督管理局2010 年頒布的《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》(以下簡稱《指導(dǎo)原則》)中的表述，采取協(xié)作審查的機(jī)制，即“多中心臨床試驗(yàn)的倫理審查應(yīng)以審查的一致性與及時性為基本原則；多中心臨床試驗(yàn)可建立協(xié)作審查的工作程序。研究項(xiàng)目實(shí)施前，組長單位倫理委員會負(fù)責(zé)審查試驗(yàn)方案的科學(xué)性和倫理合理性。各參加單位倫理委員會在接受組長單位倫理委員會的審查意見的前提下，負(fù)責(zé)審查該項(xiàng)試驗(yàn)在本機(jī)構(gòu)的可行性，包括機(jī)構(gòu)研究者的資格、經(jīng)驗(yàn)，是否有充分的時間參加臨床試驗(yàn)以及人員配備與設(shè)備條件等。研究項(xiàng)目批準(zhǔn)以后，各中心的倫理委員會應(yīng)對本機(jī)構(gòu)的臨床試驗(yàn)實(shí)施情況進(jìn)行跟蹤審查?！盵1]

多中心臨床研究需遵循同一個研究方案，并同步進(jìn)行，那么就要求各個倫理委員會需及時開展倫理審查，并保持審查的一致性[2]。但各醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會在具體實(shí)施過程中，由于各地、各倫理審查委員會(institutional review board,IRB)遵循的操作規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)不一，審查工作及審查質(zhì)量存在較大差異，帶來的問題是相互間缺乏信任而導(dǎo)致重復(fù)審查，審查模式各異。主要有以下三種方式，各有利弊。

1.1 全會審查

全會審查是目前國內(nèi)較多采取的模式，在無法評估單位審查質(zhì)量的情況下，參加機(jī)構(gòu)的倫理委員會基于對自身責(zé)任再次進(jìn)行較為全面細(xì)致的審查，可以穩(wěn)妥地保證本機(jī)構(gòu)內(nèi)受試者的安全與權(quán)益；但是帶來的后果，即各家單位對試驗(yàn)方案會提出各種不同的修改意見，給申辦者協(xié)調(diào)開展臨床試驗(yàn)帶來挑戰(zhàn)，多次倫理審查導(dǎo)致有部分內(nèi)容的不必要重復(fù)審查，使得倫理審查的周期長、效率低。有國外學(xué)者做過統(tǒng)計(jì)，重復(fù)審查所提出來的問題真正從受試者保護(hù)角度而言有重要意義的比例非常小，所以重復(fù)審查的意義不大。

1.2 備案

參加單位倫理委員會完全依賴組長單位的倫理審查，進(jìn)行備案。不進(jìn)行審查雖然減少了不必要的重復(fù)審查，但在目前組長單位倫理委員會審查質(zhì)量尚且參差不齊的情況下，無法確保組長單位對試驗(yàn)項(xiàng)目的科學(xué)性與倫理性審查的充分性，以及組長單位對參加單位的設(shè)施條件、主要研究者以及團(tuán)隊(duì)的資質(zhì)、能力、經(jīng)驗(yàn)與時間，試驗(yàn)開展之后跟蹤審查等內(nèi)容均無法很好地進(jìn)行控制和掌握。

1.3 快速審查

快速審查是一種比較適中的模式。組長單位倫理委員會負(fù)責(zé)審查方案科學(xué)性及倫理合理性等，參與單位倫理委員會參考組長單位的審查意見，主要審查該項(xiàng)目在本中心實(shí)施的可行性、研究人員資質(zhì)以及知情同意書等，各倫理委員會負(fù)責(zé)對本中心的研究進(jìn)行跟蹤審查。在實(shí)際操作過程中組長與參與單位倫理委員會各自審查范圍以及責(zé)任劃分不清，還是會導(dǎo)致溝通和協(xié)調(diào)的困難[3-4]。因此，應(yīng)該要求組長單位的倫理審查要具有一定的權(quán)威性，確保審查質(zhì)量可靠有效，這樣可以確保審查范圍相對清晰，同時在審查過程中簽訂協(xié)作審查協(xié)議，避免責(zé)任不清的情況發(fā)生。

另外，在實(shí)際操作過程中，導(dǎo)致審查效率低下的其他原因，還有各個倫理審查流程和要求提供的材料不一；申辦方或研究者提供的臨床研究方案的質(zhì)量問題也是重要的因素，反復(fù)的溝通和修改導(dǎo)致審查時間的延長，申辦方和研究者對倫理委員會具體要求和解釋不能正確理解等都或多或少地降低了倫理審查的效率。

2 國外多中心倫理審查的進(jìn)展

以美國為例，盡管美國有比較完善的倫理審查體系，但在多中心臨床試驗(yàn)的倫理審查方面同樣面臨與中國類似的效率低下等問題。在美國，遞交到倫理委員會的研究方案相對成熟，質(zhì)量也較高。IRB委員較多關(guān)注的是研究質(zhì)量、受試者權(quán)益安全和利益沖突等問題，各機(jī)構(gòu)倫理委員會對方案的修改非常少，最多的改動是知情同意中的傷害賠償、個人隱私保護(hù)、各機(jī)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)用語或聯(lián)系方式[4-5]。筆者在美國西部倫理委員會(Western IRB,WIRB)訪學(xué)期間，作為他們機(jī)構(gòu)倫理委員會成員親歷過倫理審查的環(huán)節(jié)和整個過程。多中心臨床試驗(yàn)的各機(jī)構(gòu)倫理委員會的重復(fù)審查及更改知情同意書會增加知情同意書的復(fù)雜性，使患者更加難以理解并導(dǎo)致招募困難。而各個機(jī)構(gòu)的分別審查所需要增加的費(fèi)用以及付出的時間等，與審查后做出的非關(guān)鍵性改變相比較而言是不值得的。

2.1 中心倫理審查

美國多中心臨床試驗(yàn)具體采取何種倫理審查方式在之前的相關(guān)法規(guī)中并沒有強(qiáng)制規(guī)定。有臨床試驗(yàn)點(diǎn)的倫理委員會可以各自進(jìn)行審查，也可以開展中心倫理審查(centralized review)的模式，此概念是 2006年美國健康與人類服務(wù)部以及食品藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合發(fā)布“多中心臨床試驗(yàn)開展中心倫理審查(Using a Centralized IRB Review Process in Multicenter Clinical Trials)”指南中提出的，采用中心倫理審查模式，旨在避免申辦方尋求那些審查能力不足，更容易通過的倫理委員會來開展項(xiàng)目，避免所謂的選購倫理委員會(IRB shopping)的現(xiàn)象出現(xiàn)。同時，多中心臨床試驗(yàn)采用中心倫理審查模式能夠更好地提高倫理審查的效率。這里提到的中心倫理，即Central IRB是一個臨時組成的倫理委員會對各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)從初始審查到研究結(jié)束的科學(xué)性監(jiān)控、方案一致性把握以及知情同意書要素審查等負(fù)責(zé)[5]。

盡管如此，但美國國內(nèi)采用中心倫理審查模式并不普遍。主要原因：(1)意見不一致時協(xié)調(diào)困難，除非是沒有倫理委員會的研究機(jī)構(gòu)。(2)各機(jī)構(gòu)倫理委員會的工作流程不一致，需要調(diào)整各自的表格、知情同意書模板以及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以適應(yīng)中心倫理審查; 不同試驗(yàn)項(xiàng)目的中心倫理審查對機(jī)構(gòu)倫理委員會的要求不一，導(dǎo)致各項(xiàng)工作過于復(fù)雜化。(3)采用中心倫理審查機(jī)制之后，各機(jī)構(gòu)倫理委員會對研究項(xiàng)目不再進(jìn)行監(jiān)管，對試驗(yàn)項(xiàng)目的開展失去控制，作為參加單位的倫理委員會，有時候可能需要糾正中心倫理委員會的工作失誤，以及各中心倫理委員會電子管理系統(tǒng)不對接等。(4)各中心的倫理委員會存在害怕失去利益(如審查經(jīng)費(fèi))、監(jiān)管責(zé)任界定不清、審查質(zhì)量不過關(guān)以及中心審查可能不適應(yīng)本地區(qū)情況等的擔(dān)憂[5]。

2.2 單一倫理審查

2011年，為大力推進(jìn)臨床研究的開展和新藥研發(fā)工作，要求在整個行業(yè)推行相關(guān)促進(jìn)政策，提升藥物研發(fā)的效率，單一倫理審查(Single IRB Review)概念在美國聯(lián)邦受試者保護(hù)通則(Common Rule)修訂內(nèi)容中出現(xiàn)，新版美國聯(lián)邦受試者保護(hù)通則(Common Rule)修訂原則之一是提高倫理審查效率，減少研究者負(fù)擔(dān)，倡導(dǎo)多中心臨床研究采取Single IRB的審查模式。Common Rule出臺后，一直沒有具體實(shí)施，之前的多中心臨床研究采取獨(dú)立的第三方倫理審查機(jī)構(gòu)委托審查的模式。新法規(guī)出臺后，美國國立衛(wèi)生研究院(National Institute of Health, NIH)率先出臺相關(guān)規(guī)定，凡是美國NIH項(xiàng)目資助的研究必須采取Single IRB的審查模式。同時，NIH設(shè)立網(wǎng)絡(luò)審查系統(tǒng),基于信息化平臺的倫理委員會，即SMART IRB用于進(jìn)一步推進(jìn)該項(xiàng)法規(guī)和措施的實(shí)施。目前，美國有包括哈佛、耶魯、杜克和霍普金斯大學(xué)以及WIRB等522家著名高校和獨(dú)立倫理審查委員會加入到SMART的審查體系中。盡管該模式還在探索過程中，但是從一定程度上避免了重復(fù)審查的工作。

單一倫理審查，是在持續(xù)保護(hù)公眾健康與安全的基礎(chǔ)上簡化倫理審查管理的程序，它不是用一個IRB來替代的概念，而是在SMART IRB的基礎(chǔ)上進(jìn)行協(xié)調(diào)和溝通，通過自薦或推薦同行內(nèi)公認(rèn)的倫理委員會作為主審，即在項(xiàng)目提交最初就選擇和確定最適合倫理委員會作為審查這個項(xiàng)目的主審倫理委員會，不需要在其審查結(jié)束后各家倫理委員會再進(jìn)行確認(rèn)是否可以接受，而是提前到簽署協(xié)議時就認(rèn)可，在流程上提高審查效率。

作為主審倫理委員會，承擔(dān)了主要審查的責(zé)任以及過程管理的責(zé)任，因?yàn)槊绹鳬RB的整體實(shí)力和審查能力相對比較平衡，主審倫理委員會能夠有一定的人力和物力保證其過程監(jiān)管，所以采用Single IRB的審查模式在美國可行。當(dāng)然，在實(shí)施過程中，也存在一定的問題，如各中心倫理委員會承擔(dān)責(zé)任如何清晰劃分，各中心委員會知情同意書模板不一致可能造成重復(fù)審查，審查費(fèi)用如何計(jì)算等問題還在不斷討論和研究中。新法規(guī)的出臺加上NIH的積極響應(yīng)，為美國倫理審查體系的改革提供了一針強(qiáng)心劑。在美國倫理審查水平相對比較一致的情況下，采取單一倫理審查能夠切實(shí)提高效率，不會降低審查質(zhì)量。

3 開展多中心臨床研究倫理審查的模式思考

綜上國內(nèi)外多中心倫理審查模式的利弊，核心問題是提高審查效率的同時，更需要確保審查的質(zhì)量，確保在臨床試驗(yàn)受試者保護(hù)的環(huán)節(jié)中不會缺位。兩辦《意見》中就“提高倫理審查效率”提出，在我國境內(nèi)開展多中心臨床試驗(yàn)的，經(jīng)臨床試驗(yàn)組長單位倫理審查后，其他成員單位應(yīng)認(rèn)可組長單位的審查結(jié)論，不再重復(fù)審查。國家衛(wèi)生健康委員會的《征求意見稿》中，就多中心臨床試驗(yàn)倫理審查，提出“多中心臨床試驗(yàn)研究施行單一倫理審查，承擔(dān)單一審查的倫理委員會對生物醫(yī)學(xué)研究方案的科學(xué)性、保護(hù)受試者合法權(quán)益和促進(jìn)生物醫(yī)學(xué)研究規(guī)范開展負(fù)有責(zé)任?！睂Υ耍枰M(jìn)一步探討的問題有如下幾方面。

3.1 關(guān)于“應(yīng)認(rèn)可”的問題

首先“應(yīng)認(rèn)可”的前提，是基于各個倫理委員會的審查工作流程，以及審查的能力和水平相對平衡而言，但在目前我國倫理委員會發(fā)展和審查能力參差不齊以及在上述提及的現(xiàn)有模式的弊端尚未有效改善的情況下，是否又會出現(xiàn)新的問題，值得思考。

例如，目前多中心臨床研究組長單位的選擇是以學(xué)術(shù)地位而考量，而非此單位(機(jī)構(gòu))倫理委員會的質(zhì)量和水平。對于申辦方而言，為了減少溝通而帶來時間上的延遲，是否可能會尋找倫理容易通過的單位作為組長單位，那么審查質(zhì)量如何保證？如果對組長單位倫理委員會的審查結(jié)論有異議，但參與單位又必須接受的話，某些參與單位為了保證本單位臨床試驗(yàn)的質(zhì)量和安全，就會選擇放棄參加此項(xiàng)研究，而恰恰這些單位無論在臨床研究或是倫理審查質(zhì)量上相對是可靠的和負(fù)責(zé)任的，這種情況下，是否會影響到整體的研究水平？

另外，關(guān)于責(zé)任主體的問題，根據(jù)臨床試驗(yàn)管理規(guī)定，開展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)需要承擔(dān)主體責(zé)任(包括機(jī)構(gòu)和倫理委員會)，那么在主體責(zé)任明確的情況下，參與單位會非常謹(jǐn)慎地對待或認(rèn)可組長單位的審查意見(除非參與單位的倫理委員會較弱或者沒有倫理委員會)，不會盲目認(rèn)可。因此，分工和責(zé)任的明確顯得尤為重要。

與此同時，“應(yīng)認(rèn)可”是有條件的認(rèn)可，它還是一種協(xié)作審查的模式[6]。這個協(xié)作審查機(jī)制在2010年國家食品藥品監(jiān)督管理局的《指導(dǎo)原則》上已有明確闡述。為了提高審查效率，并且保證審查質(zhì)量，以及組長和參與單位各行其責(zé)，筆者認(rèn)為參與單位使用快速審查，是一種比較合理的模式。

快速審查在程序上相對比會議審查更簡便，但要求在審查質(zhì)量上同質(zhì)化?？焖賹彶樾枰鉀Q的問題是倫理委員會必須對快速審查的概念、使用范圍、如何審查以及作出決定的時間限定等要求明確，并在倫理委員會標(biāo)準(zhǔn)操作流程上加以體現(xiàn)。組長單位與各參加單位之間達(dá)成相應(yīng)的協(xié)議，明確各方職責(zé)，就各自審查范圍、工作程序和責(zé)任明確。參與單位原則上不對研究方案提出修改意見，除非參與單位倫理委員會認(rèn)為有重大原則性問題時，可以通過及時溝通，并對溝通和反饋的時間上進(jìn)行限定；若溝通無效或不采納，倫理委員會可以做出不參加此項(xiàng)臨床研究的決定。但對知情同意書等可以根據(jù)本單位的實(shí)際情況提出修改意見。

3.2 單一倫理審查

多中心研究倫理協(xié)作審查體系中關(guān)鍵是能找到一個同行公認(rèn)的主審IRB，目前情況下如果能使用單一倫理審查模式來確定主審IRB，不失為一種可取的方法。由于單一倫理審查是基于信息化平臺的基礎(chǔ)上采用的共商機(jī)制和模式，所以構(gòu)建信息化平臺是首要任務(wù)，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行溝通、協(xié)調(diào)、各方協(xié)議和職責(zé)的一致達(dá)成。但還需要考慮如下問題。

通過自薦或推薦同行內(nèi)認(rèn)可的倫理委員會作為主審，可以是組長單位、某一參與單位、某一區(qū)域倫理委員會，或約定的其他倫理委員會，關(guān)鍵是需要建立標(biāo)準(zhǔn)，如獲得過第三方認(rèn)證評估、在同行內(nèi)的聲譽(yù)度以及對于本次項(xiàng)目審查的學(xué)科領(lǐng)域優(yōu)勢等；此外，需要制定確定主審IRB的流程，明確主審IRB 與參與IRB之間的責(zé)任，簽署分工職責(zé)協(xié)議。

接受Single IRB中的主審審查意見，關(guān)鍵還在于是否有明確公認(rèn)的審查標(biāo)準(zhǔn)，以及對這個審查標(biāo)準(zhǔn)的把握度是否達(dá)成共識。參與單位倫理委員會應(yīng)制定認(rèn)可主審意見的程序，規(guī)定認(rèn)可的審查方式(如快審或備案)

由于國內(nèi)倫理委員會發(fā)展水平參差不齊，Single IRB不能像美國那樣更多考慮的是如何提高效率，從人力和物力上無法做到跟蹤全程監(jiān)管，在實(shí)際中需兼顧效率和質(zhì)量，從某種意義上說，還是一個協(xié)作審查, 采取Single IRB審查之后，各中心還需確定認(rèn)可方式。所以，Single IRB審查體系中，確定主審IRB 非常關(guān)鍵和重要。另外，需明確單一倫理審查委員會的職責(zé)；明確臨床試驗(yàn)組長單位、申辦方與負(fù)責(zé)單一倫理審查的倫理委員會的關(guān)系以及各自職責(zé)等。

3.3 區(qū)域倫理委員會在多中心倫理審查中的角色

區(qū)域倫理委員會的職責(zé)是倫理審查[6]，與機(jī)構(gòu)倫理委員會是相互獨(dú)立的關(guān)系，而不是行政上下級關(guān)系。與機(jī)構(gòu)倫理委員會平行并存，互為補(bǔ)充。

由于區(qū)域倫理委員會可以在一個地區(qū)集聚優(yōu)勢資源，選擇醫(yī)藥和非醫(yī)學(xué)專業(yè)背景比較強(qiáng)的擔(dān)任委員，同時可以建立若干倫理審查小組, 因此，區(qū)域倫理委員會在理論上對方案的科學(xué)審查、風(fēng)險/收益評估的能力更高。

區(qū)域倫理委員會可以在多中心臨床試驗(yàn)倫理協(xié)作審查中作為主審倫理的角色，需承擔(dān)審查方案科學(xué)性和倫理合理性的審查責(zé)任。同時，需簽署協(xié)議明確與各個參與單位倫理委員會的職責(zé)劃分。

區(qū)域倫理委員會可承擔(dān)委托審查，進(jìn)行全程監(jiān)管。但是將面臨審查信息不充分等缺陷(如研究者資質(zhì)、能力，醫(yī)療條件和研究條件的信息不充分，非預(yù)期藥物不良反應(yīng)的信息等)，需要更多的實(shí)地訪查，會面臨審查成本增高，與研究機(jī)構(gòu)的溝通方面等問題的挑戰(zhàn)。

4 結(jié)語

隨著科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，倫理委員會在臨床試驗(yàn)受試者保護(hù)體系中擔(dān)任了非常重要的角色，但是維護(hù)受試者的權(quán)益和安全的責(zé)任，確保研究的科學(xué)和可靠是醫(yī)療(研究)機(jī)構(gòu)、研究者、倫理委員會和研究相關(guān)方的共同責(zé)任。申辦方或研究者需要提升臨床研究能力，提高臨床研究方案的質(zhì)量，加強(qiáng)相關(guān)法規(guī)、倫理準(zhǔn)則和規(guī)范的培訓(xùn)，以加強(qiáng)與機(jī)構(gòu)、倫理委員會溝通效率；倫理委員會需要加強(qiáng)自身審查能力建設(shè)，規(guī)范工作流程，提高工作效率。建立健全倫理委員會資質(zhì)準(zhǔn)入、認(rèn)證體系建設(shè)和持續(xù)評估機(jī)制，才能逐步推進(jìn)倫理審查的互認(rèn)。