張文娟，李莉娟，趙葉梅，張連生

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院血液科，蘭州 730030)

EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)是皰疹病毒科γ亞科嗜B淋巴細(xì)胞組群中的雙股DNA病毒，與傳染性單核細(xì)胞增多癥、嗜血細(xì)胞綜合征等疾病密切相關(guān)。EBV是人類發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)致癌病毒，屬于Ⅰ類致癌物質(zhì)。EBV感染人體后，T淋巴細(xì)胞不能立即識(shí)別，因病毒具有嗜B細(xì)胞的特點(diǎn)，故EBV可潛伏在B淋巴細(xì)胞中，刺激細(xì)胞增殖、惡性轉(zhuǎn)化等。EBV感染可導(dǎo)致機(jī)體罹患鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、胃癌等惡性腫瘤。程序性細(xì)胞死亡配體 1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)是免疫檢查點(diǎn)中關(guān)鍵的負(fù)性調(diào)控分子，其表達(dá)上調(diào)有助于腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。研究顯示，在惡性腫瘤中PD-L1的表達(dá)水平與EBV感染相關(guān)[1]?，F(xiàn)就PD-L1的表達(dá)與EBV感染相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PD-L1概述

PD-L1，也稱CD274、B7-H1，是1999年發(fā)現(xiàn)的負(fù)性共刺激分子，屬于B7/CD28 超家族成員，是程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed cell death receptor 1，PD-1)的配體之一[1]。PD-L1是由胞外段的IgV和IgC兩個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域、中間疏水跨膜區(qū)以及胞內(nèi)段的30個(gè)氨基酸組成的Ⅰ型跨膜糖蛋白，含有290個(gè)氨基酸殘基[2]。PD-L1表達(dá)于鼠源T、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)及經(jīng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞培養(yǎng)的骨髓細(xì)胞上。雖然PD-L1的信使RNA可在骨骼肌、肺組織及胎盤等健康組織中檢測(cè)到，但PD-L1蛋白很少在正常組織中檢測(cè)到[3]，表明蛋白表達(dá)受信使RNA轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。PD-L1主要在抗原呈遞細(xì)胞如吞噬細(xì)胞、DC上表達(dá)[4]，也能在非造血細(xì)胞中表達(dá)，如內(nèi)皮細(xì)胞、胰島細(xì)胞及上皮細(xì)胞等，可使細(xì)胞免除免疫介導(dǎo)的損傷，從而保護(hù)組織[5]。在免疫正常的機(jī)體中，PD-L1在保持免疫耐受與保護(hù)性免疫的協(xié)調(diào)中起著極其重要的作用。

PD-1是一個(gè)跨膜蛋白受體，胞質(zhì)區(qū)尾部包含一個(gè)免疫受體酪氨酸抑制基序和一個(gè)免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)化基序，后者是PD-1發(fā)揮負(fù)性調(diào)控作用的關(guān)鍵部位。PD-1主要表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞及DC[5]。PD-1與PD-L1結(jié)合后，可抑制T細(xì)胞的增殖，并可誘使抗原特異性T淋巴細(xì)胞凋亡，還能促使初始CD4+T細(xì)胞向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞轉(zhuǎn)化[6]。PD-1與PD-L1的相互作用可使PD-1胞質(zhì)區(qū)域的免疫受體酪氨酸抑制基序和轉(zhuǎn)化基序的氨基酸結(jié)構(gòu)域出現(xiàn)磷酸化，可招募含SH2結(jié)構(gòu)域的酪氨酸磷酸酶2，通過(guò)去磷酸化抑制下游T細(xì)胞受體信號(hào)，阻斷T細(xì)胞活化，抑制效應(yīng)細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期生存基因表達(dá)以及白細(xì)胞介素-2等細(xì)胞因子釋放[7-8]，抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)通路，抑制糖酵解，促進(jìn)脂肪酸氧化，從而影響細(xì)胞代謝，進(jìn)一步抑制T細(xì)胞的增殖活化及功能失調(diào)[9-10]。

PD-L1在肺癌[11]、卵巢癌[12]、黑色素瘤[13]、乳腺癌[14]、腎細(xì)胞癌[15]、胃癌[16]、淋巴瘤[17]等多種腫瘤組織中的表達(dá)上調(diào)。在惡性腫瘤中，PD-L1表達(dá)的上調(diào)能使腫瘤反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞群功能減弱，抑制T細(xì)胞活化，有助于腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖[18]。

PD-L1在惡性腫瘤中表達(dá)的上調(diào)主要由兩種機(jī)制介導(dǎo)，一種是通過(guò)信號(hào)通路調(diào)節(jié)，另一種是腫瘤微環(huán)境通過(guò)分泌細(xì)胞因子及促炎因子等調(diào)節(jié)，這兩種機(jī)制存在相關(guān)性。抑癌基因第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因(phosphates and tensin homologue on chromosome 10 gene，PTEN)是PI3K/Akt信號(hào)通路的負(fù)性調(diào)控分子，當(dāng)PTEN基因缺失或突變時(shí)會(huì)導(dǎo)致該通路的過(guò)度激活[19]，從而導(dǎo)致PD-L1表達(dá)上調(diào)[20]。Janus激酶 (Janus kinase，JAK) /信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)信號(hào)通路的異常調(diào)節(jié)可通過(guò)激活上游間變性淋巴瘤激酶導(dǎo)致STAT3高表達(dá)，從而上調(diào)PD-L1的表達(dá)；表皮生長(zhǎng)因子受體活化結(jié)合下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、Toll樣受體4激活促分裂原活化的蛋白激酶信號(hào)通路均可使PD-L1的表達(dá)上調(diào)[21-22]。細(xì)胞因子中腫瘤壞死因子-α、γ干擾素通過(guò)激活核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)介導(dǎo)PD-L1的表達(dá)[23]。有研究表明，在腫瘤中缺氧誘導(dǎo)因子1α介導(dǎo)的缺氧狀態(tài)可使髓源性抑制細(xì)胞、DC、巨噬細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)上調(diào)，并且腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒性T細(xì)胞作用的耐受性增加[24]。PD-L1在腫瘤中的高表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的增殖分化、侵襲轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后有顯著的相關(guān)性。

目前針對(duì)PD-1/PD-L1相關(guān)靶點(diǎn)的藥物已進(jìn)入臨床治療階段，并且越來(lái)越多的PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。在非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、宮頸癌、膀胱癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌等疾病中，PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效顯著，且安全性良好。目前已經(jīng)上市的PD-1/PD-L1單克隆抗體有Nivolumab、Atezolizumab、Pembrolizumab、Avelumab、Durvalumab，以及近期上市的Cemiplimab，尚未上市的有KN035、M7824等單抗。

2 PD-L1表達(dá)水平與EBV感染相關(guān)腫瘤

2.1EBV相關(guān)鼻咽癌 研究表明，EBV相關(guān)惡性腫瘤中PD-L1的表達(dá)水平升高[25]。鼻咽癌是EBV感染相關(guān)性惡性腫瘤之一，與其他頭頸部腫瘤相比，鼻咽癌具有較高的轉(zhuǎn)移潛能[25]。Fang等[25]發(fā)現(xiàn)，PD-L1在EBV感染的鼻咽癌中表達(dá)上調(diào)，PD-L1的蛋白及基因表達(dá)水平與EBV-DNA拷貝數(shù)呈正相關(guān)，這與在乙型肝炎病毒相關(guān)性肝癌[26]、人乳頭瘤病毒陽(yáng)性頭頸鱗狀細(xì)胞癌[27]等感染相關(guān)性腫瘤中的研究結(jié)果相似。以上研究提示，感染相關(guān)性腫瘤可通過(guò)上調(diào)PD-L1的表達(dá)幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。

2.2EBV相關(guān)霍奇金淋巴瘤 經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(classic Hodgkin lymphoma，cHL) 是一種具有不同亞型、不同臨床特征及病理特征的惡性腫瘤。在組織學(xué)上，cHL可分為淋巴細(xì)胞消減型、混合細(xì)胞型、結(jié)節(jié)硬化型和富于淋巴細(xì)胞型，EBV感染常見(jiàn)于混合細(xì)胞型(約75%)、結(jié)節(jié)硬化型(10%～40%)[28]。在cHL中，EBV參與支持腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和存活的慢性炎性微環(huán)境。研究表明，EBV陽(yáng)性cHL中PD-L1的表達(dá)水平較EBV陰性cHL更高，提示病毒感染上調(diào)了PD-L1的表達(dá)[29]。在EBV相關(guān)cHL中，腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞包括大量的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，PD-L1表達(dá)的增高可參與促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生成[30]，PD-L1不僅有助于腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，還為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活提供支持。研究發(fā)現(xiàn)，與EBV無(wú)關(guān)cHL腫瘤微環(huán)境相比，EBV相關(guān)cHL腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞的數(shù)量更多[31]。

2.3EBV相關(guān)胃癌 腫瘤基因組圖譜將胃癌分為EBV感染型、基因組穩(wěn)定型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型和染色體不穩(wěn)定型4型。EBV感染型胃癌約占所有胃癌的10%，50%以上的EBV感染型胃癌中存在PD-L1的過(guò)表達(dá)[32]。在EBV感染型胃癌中，PD-L1陽(yáng)性者預(yù)后較陰性者差[33]。EBV感染型胃癌中多見(jiàn)浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞，且大部分存在CD8+T細(xì)胞在腫瘤組織的浸潤(rùn)，而CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)現(xiàn)象與PD-L1的表達(dá)相關(guān)[33]。有研究認(rèn)為，EBV感染型胃癌患者的總體預(yù)后較好與淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)增多有關(guān)[34]。

2.4EBV相關(guān)其他惡性腫瘤 移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病(post-transplantation lymphoproliferative diseases，PTLD)是器官移植或造血干細(xì)胞移植后因機(jī)體免疫缺陷而引起的淋巴細(xì)胞異常增殖性疾病，患者預(yù)后較差，其發(fā)病機(jī)制與EBV感染導(dǎo)致的B細(xì)胞異常增殖及轉(zhuǎn)化等相關(guān)[35]。Green等[36]研究發(fā)現(xiàn)，70%以上的EBV相關(guān)PTLD的惡性B細(xì)胞上表達(dá)PD-L1。在嚴(yán)重免疫功能低下的人群中，EBV是腫瘤生長(zhǎng)的主要驅(qū)動(dòng)因素。自然殺傷/T細(xì)胞淋巴瘤(natural killer/T-cell lymphoma,NKTCL)是一種與EBV相關(guān)的高侵襲性淋巴瘤。Bi等[37]研究發(fā)現(xiàn)，NKTCL中PD-L1基因和蛋白的表達(dá)水平與EBV基因的表達(dá)產(chǎn)物潛伏膜蛋白1(latent membrane protein 1，LMP-1)的表達(dá)呈正相關(guān)，且腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)水平及血清可溶性PD-L1的水平與早期NKTCL患者的生存期相關(guān)，PD-L1的過(guò)表達(dá)會(huì)對(duì)早期NKTCL患者的生存產(chǎn)生負(fù)面影響。

3 EBV相關(guān)腫瘤中PD-L1表達(dá)調(diào)控機(jī)制

在EBV相關(guān)惡性腫瘤中，PD-L1的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，且與患者預(yù)后相關(guān)。因此，研究PD-L1在EBV相關(guān)腫瘤中表達(dá)調(diào)控的機(jī)制，對(duì)于闡明EBV相關(guān)腫瘤免疫逃逸的機(jī)制以及尋找腫瘤免疫治療的新途徑具有重要意義。

3.1LMP-1調(diào)控PD-L1的表達(dá) 研究表明，EBV通過(guò)將病毒成分分泌到外泌體中，介導(dǎo)腫瘤微環(huán)境的改變，包括促血管生成、免疫抑制及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)等[38]。EBV感染相關(guān)的鼻咽癌中，腫瘤細(xì)胞所產(chǎn)生的外泌體中含有EBV基因表達(dá)的產(chǎn)物L(fēng)MP-1，鄰近細(xì)胞的關(guān)鍵信號(hào)通路可被LMP-1激活，提示經(jīng)由病毒修飾后的外泌體可能具有信使的作用[39-40]。LMP-1基因是EBV重要的致癌基因，可促進(jìn)細(xì)胞的增殖、遷移，參與介導(dǎo)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化[29]。

在EBV感染相關(guān)的鼻咽癌中，LMP-1參與PD-L1的調(diào)控。LMP-1水平升高可顯著增加STAT3、NF-κB和核轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1的活性，改變參與細(xì)胞增殖、抗凋亡以及誘導(dǎo)侵襲的關(guān)鍵蛋白的表達(dá)水平，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。PD-L1在EBV陽(yáng)性鼻咽癌細(xì)胞系中的表達(dá)與LMP-1表達(dá)呈正相關(guān)，而且無(wú)論是外源性LMP-1的過(guò)度表達(dá)還是誘導(dǎo)內(nèi)源性LMP-1的表達(dá)均能顯著增加PD-L1的表達(dá)[25]。JAK3抑制劑CP-690550能夠抑制JAK3的磷酸化，使STAT3磷酸化水平下調(diào)，導(dǎo)致LMP-1誘導(dǎo)的PD-L1表達(dá)水平明顯下降[41]。以上研究表明JAK3/STAT3通路在LMP-1介導(dǎo)的PD-L1表達(dá)中起關(guān)鍵作用。

在EBV相關(guān)cHL中，LMP-1可通過(guò)激活多種信號(hào)通路如NF-κB、JAK/STAT和PI3K/Akt等保證腫瘤細(xì)胞的存活[30]，而在惡性腫瘤中這些信號(hào)通路的異常激活參與介導(dǎo)PD-L1表達(dá)的上調(diào)。LMP-1可誘導(dǎo)B細(xì)胞內(nèi)膠原受體、酪氨酸激酶受體以及盤狀結(jié)構(gòu)域受體1(discoidin domain receptor 1，DDR1)表達(dá)。DDR1與膠原結(jié)合后，DDR1磷酸化激活下游信號(hào)通路NF-κB[42]，DDR1激活信號(hào)通路參與腫瘤的發(fā)生和炎癥浸潤(rùn)的發(fā)展。在EBV相關(guān)的cHL中，LMP-1上調(diào)DDR1，并與活化的DDR1和腫瘤細(xì)胞CD40信號(hào)一起調(diào)控NF-κB信號(hào)通路[43]。

在EBV相關(guān)cHL和PTLD中，LMP-1可通過(guò)核轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1和JAK/STAT途徑使PD-L1的表達(dá)上調(diào)。激活蛋白1由c-Jun和c-Fos組成，是胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2下游重要的靶信號(hào)分子。在cHL中腫瘤細(xì)胞高表達(dá)c-Jun，而特異性抑制c-Jun的活性則降低了PD-L1的表達(dá)[36]。在NKTCL中，EBV感染可能通過(guò)LMP-1抗原上調(diào)PD-L1在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)，從而誘導(dǎo)免疫耐受，促分裂原活化的蛋白激酶和NF-κB通路可能參與LMP-1誘導(dǎo)的 PD-L1表達(dá)上調(diào)[37]。

3.2γ干擾素調(diào)控PD-L1表達(dá) 在EBV相關(guān)惡性腫瘤中，除LMP-1外還發(fā)現(xiàn)了PD-L1上調(diào)的另一機(jī)制。既往研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)抗腫瘤和(或)抗病毒免疫反應(yīng)上調(diào)了炎癥因子的水平，腫瘤細(xì)胞本身可能利用這些免疫反應(yīng)逃避免疫監(jiān)視，在這些炎癥因子中，γ干擾素是調(diào)節(jié)PD-L1表達(dá)最常見(jiàn)的因子[44]。

γ干擾素通過(guò)JAK/STAT信號(hào)途徑啟動(dòng)干擾素調(diào)節(jié)因子-1(interferon regulatory factor-1，IRF-1)的合成，從而在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)PD-L1的表達(dá)，IRF-1是一種在PD-L1啟動(dòng)子上有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的轉(zhuǎn)錄因子[2]。研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌患者血清γ干擾素的水平與EBV負(fù)荷呈正相關(guān)，γ干擾素可顯著增加鼻咽癌腫瘤細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)，而與LMP-1無(wú)關(guān)；用γ干擾素處理的鼻咽癌細(xì)胞株P(guān)D-L1的表達(dá)水平升高[25]。另一種調(diào)控PD-L1表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后機(jī)制涉及miR-513，其與PD-L1基因的3′非編碼區(qū)互補(bǔ)，γ干擾素治療可降低miR-513的水平，從而上調(diào)PD-L1 信使RNA的表達(dá)[45]。在EBV感染型胃癌中，γ干擾素也可通過(guò)激活JAK2/STAT1/IRF-1信號(hào)通路進(jìn)而導(dǎo)致PD-L1的過(guò)表達(dá)[32]。此外，γ干擾素誘導(dǎo)的IRF-1可與EBV感染型胃癌細(xì)胞中PD-L1啟動(dòng)子的IRF-1α序列結(jié)合[32]。

以上研究提示，LMP-1致癌途徑介導(dǎo)的固有免疫反應(yīng)和γ干擾素等炎癥信號(hào)參與的適應(yīng)性免疫反應(yīng)是調(diào)節(jié)PD-L1在EBV相關(guān)惡性腫瘤中表達(dá)的兩種協(xié)同作用的機(jī)制。

3.3EBV核抗原1(EBV nuclear antigen 1，EBNA1)調(diào)控PD-L1表達(dá) EBNA1是維持EBV基因組所必需的一種病毒核蛋白，其作用是阻止細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞對(duì)表達(dá)EBNA1的腫瘤細(xì)胞的免疫識(shí)別[46]。研究發(fā)現(xiàn)，EBNA1幾乎在所有EBV感染型胃癌中表達(dá)，PD-L1的表達(dá)與EBNA1相關(guān)[32]。EBNA1通過(guò)上調(diào)和激活JAK2，增強(qiáng)γ干擾素介導(dǎo)的PD-L1表達(dá)，EBNA1 基因敲除后降低了JAK2的轉(zhuǎn)錄和蛋白水平，進(jìn)而降低了STAT1/IRF-1/PD-L1通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而降低了γ干擾素誘導(dǎo)的PD-L1啟動(dòng)子活性[32]。

3.49p24.1基因擴(kuò)增調(diào)控PD-L1的表達(dá) EBV感染可增強(qiáng)9號(hào)染色體上p24.1基因片段的擴(kuò)增(9p24.1擴(kuò)增)，這是霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌等腫瘤的重要遺傳機(jī)制[47-48]。染色體9p24.1的最短擴(kuò)增片段是770 kb，其上包括PD-L1、PD-L2及JAK2等基因。由于9p24.1拷貝增加，PD-L1 和PD-L2在多數(shù)腫瘤患者中高表達(dá)，JAK2蛋白表達(dá)增加及JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常激活又進(jìn)一步使PD-L1的表達(dá)增高[49]，PD-L1、PD-L2參與介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫監(jiān)視，推測(cè)可能與EBV的致癌作用密切相關(guān)。

在cHL中，9p24.1基因擴(kuò)增可調(diào)控PD-L1的表達(dá)。9p24.1擴(kuò)增區(qū)也包括JAK2位點(diǎn)，JAK2擴(kuò)增可增強(qiáng)JAK2的表達(dá)、增強(qiáng)JAK/STAT信號(hào)及相關(guān)的PD-L1啟動(dòng)子活性和轉(zhuǎn)錄[36]。PD-L1所在的基因改變與預(yù)后相關(guān)，一項(xiàng)納入108例初診霍奇金淋巴瘤患者的研究顯示，97%的患者基因拷貝增加或基因擴(kuò)增調(diào)控PD-L1所在的基因狀態(tài)，并與PD-L1 蛋白的過(guò)表達(dá)相關(guān)，9p24.1擴(kuò)增的患者疾病無(wú)進(jìn)展生存期縮短[47]。

3.5磷脂酰肌醇3-激酶催化亞單位α(phosphatidy-linositol 3-kinase catalytic subunit alpha,PIK3CA)基因突變調(diào)控PD-L1表達(dá) EBV感染型胃癌中PIK3CA基因突變率較高[50]，攜帶PIK3CA基因突變的EBV感染型胃癌病變部位多位于胃體中部[51]。研究表明，PIK3CA基因突變可能發(fā)生在機(jī)體感染EBV前，在EBV感染機(jī)體后，EBV蛋白產(chǎn)物增強(qiáng)之前突變的PIK3CA基因使PI3K/Akt信號(hào)通路異常激活，導(dǎo)致PD-L1表達(dá)上調(diào)，從而有助于腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[52]。

4 小 結(jié)

PD-L1是免疫檢查點(diǎn)中關(guān)鍵的負(fù)性調(diào)控分子，其表達(dá)上調(diào)有助于腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)[25,29,32]，在EBV感染相關(guān)的多種惡性腫瘤中，PD-L1的表達(dá)水平進(jìn)一步上調(diào)，提示PD-L1表達(dá)上調(diào)可能與EBV感染相關(guān)，推測(cè)EBV相關(guān)腫瘤在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中可能更易獲益，但目前研究免疫檢查點(diǎn)抑制劑在EBV相關(guān)與非EBV相關(guān)惡性腫瘤中存在療效差異的報(bào)道較少見(jiàn)。未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步深入研究PD-L1在EBV相關(guān)腫瘤中的具體調(diào)節(jié)機(jī)制，以期為EBV相關(guān)腫瘤患者的治療提供新思路及篩選免疫治療獲益人群。