包媛媛，洛若愚

(武漢大學人民醫(yī)院婦科，武漢430060)

卵巢子宮內膜異位囊腫是一種女性常見病，本質屬于子宮內膜異位癥(endometriosis，EMs)，常見于育齡期女性；主要臨床表現(xiàn)為持續(xù)性、進行性加重的盆腔粘連、痛經(jīng)、性交痛等，長期病程者可出現(xiàn)不孕及慢性盆腔痛[1]，嚴重影響患者生活質量及生育功能。治療方法以藥物及手術治療為主，藥物治療適用于囊腫直徑<3 cm或術后的輔助治療，手術治療適用于囊腫直徑>3 cm或藥物治療無效者，為育齡期婦女首選。但據(jù)Koga等[2]報道，11%～32%接受保守性手術的患者會在術后1～5年內復發(fā)，其中33%的患者接受了二次腹腔鏡手術。即使在初次手術后聯(lián)合藥物輔助治療，停藥后疾病復發(fā)風險仍不可避免[3]。腹腔鏡探查是診斷卵巢子宮內膜異位囊腫術后復發(fā)的最可靠方法，但再次手術風險及并發(fā)癥發(fā)生率均增加。目前臨床復發(fā)診斷依據(jù)主要為盆腔癥狀、影像學和血清學檢查。表現(xiàn)為術后病灶縮小、消失或癥狀緩解后，再次出現(xiàn)盆腔陽性癥狀或加重、復查B型超聲發(fā)現(xiàn)異位病灶、血清糖類抗原125水平下降后再次升高等。對于復發(fā)者，反復的手術剝離易造成卵巢組織損傷，使卵巢儲備功能下降甚至完全喪失[4]。因此，針對卵巢子宮內膜異位囊腫術后復發(fā)患者如何從個體化出發(fā)同時保持診療規(guī)范性、改善患者預后是治療的關鍵。現(xiàn)就卵巢子宮內膜異位囊腫術后處理措施予以綜述。

1 藥物治療

臨床考慮卵巢子宮內膜異位囊腫術后復發(fā)者再次手術難度大，在囊腫體積較小、排除惡變情況下常優(yōu)先選擇藥物保守治療[5]。促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a)可造成藥物性卵巢切除假象，引起暫時性閉經(jīng)，使機體處于低雌激素狀態(tài)，縮小滅活病灶。因長期用藥時部分患者無法耐受圍絕經(jīng)期癥狀，且可能造成不可逆轉的骨質丟失，故一般建議患者根據(jù)自身情況使用4～6個周期。停藥后短期內排卵可恢復，適用于有生育要求者。近年來，有學者推薦在術前酌情運用GnRH-a，使異位病灶萎縮便于術中清除，但對于GnRH-a預處理是否造成部分小病灶或深部病灶術中暫時性掩蓋而影響預后的觀點暫無共識[6]。

青春期卵巢子宮內膜異位囊腫患者常用短效口服避孕藥調整月經(jīng)周期以及促排卵。短效口服避孕藥通過反饋性抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，減少卵泡刺激素和黃體生成素的分泌，從而降低雌激素水平使異位病灶萎縮壞死。有研究表明，短效口服避孕藥用于中、重度卵巢異位囊腫保守性術后輔助療效及遠期妊娠率不及GnRH-a類藥物[7]，但可抑制相關炎性因子合成，長期應用延緩疼痛復發(fā)時間，在臨床被視為緩解EMs痛經(jīng)癥狀的一線藥物[8]。

孕激素、雄激素類可緩解疼痛、控制囊腫生長。周艷和嚴宇仙[9]采用隨機對照原則將108例復發(fā)性EMs患者分為米非司酮治療組和達那唑治療組，于月經(jīng)第1日開始服藥，連服84 d，結果發(fā)現(xiàn)治療后兩組患者黃體生成素、雌激素水平均較治療前降低，卵泡刺激素顯著增加，卵巢功能得到改善，米非司酮組在痛經(jīng)改善率、停藥后月經(jīng)恢復時間、不良反應發(fā)生率等方面表現(xiàn)均優(yōu)于達那唑組。但臨床經(jīng)驗表明，米非司酮服用時間過長可能造成突破性出血，達那唑易引起男性化表現(xiàn)，長期用藥時不宜選擇。

左炔諾孕酮宮內節(jié)育系統(tǒng)(曼月樂)屬孕激素局部用藥，以20 μg/d的速度向患者宮腔穩(wěn)定釋放左炔諾孕酮，在劑量維持時間內，抑制宮腔內、外異位內膜增生，幫助子宮蛻膜化及消除內膜基質水腫[3]。劉志紅[10]的一項隨機對照試驗表明，針對卵巢子宮內膜異位囊腫術后復發(fā)患者，曼月樂組相較口服短效避孕藥組在總有效率、囊腫體積、血清糖類抗原125降低水平、痛經(jīng)及慢性盆腔痛視覺模擬評分等方面均具有顯著優(yōu)勢。

人絨毛膜促性腺激素由胎盤合體滋養(yǎng)層細胞合成，在妊娠狀態(tài)時維持月經(jīng)黃體壽命，增加甾體激素分泌；運用于卵巢子宮內膜異位囊腫術后復發(fā)患者時造成假孕狀態(tài)，一定程度上緩解EMs患者病情[11]。一項針對116例復發(fā)性卵巢子宮內膜異位囊腫患者的隨機分組研究表明，聯(lián)合運用米非司酮和人絨毛膜促性腺激素者在痛經(jīng)視覺模擬評分、囊腫體積改善幅度方面表現(xiàn)更佳，藥物治療總有效率為91.4%，顯著高于單獨服用米非司酮者(69.0%)[12]。

綜上，各藥物作用機制不同，在綜合考慮患者意愿及個體情況后選用。但需注意，任何藥物治療均存在停藥后疾病復發(fā)風險，僅用于保守性治療患者控制癥狀或再次手術者術前輔助治療。

2 超聲引導下囊腫穿刺術

卵巢子宮內膜異位囊腫術后復發(fā)者，不建議反復手術[13]。尤其對于有生育需求者，反復撕脫囊壁易影響卵巢儲備功能，術后妊娠率較初次手術顯著下降[14]。囊腫穿刺術是在超聲引導下對囊腫進行抽液，不影響卵巢功能，避免再次手術對卵巢組織的破壞。作為治療復發(fā)性卵巢子宮內膜異位囊腫的微創(chuàng)技術可反復使用，在臨床已有相當豐富的運用經(jīng)驗，安全性和有效性得到廣泛認可。Zhu等[15]的一項研究認為，在治療EMs時，重復的穿刺異位囊腫效果可觀，且患者無明顯不良反應，1次穿刺復發(fā)率約91.5%，隨穿刺次數(shù)增加復發(fā)率逐漸降低，呈線性回歸相關，6次穿刺后復發(fā)率降為5.4%，隨訪2年，累計妊娠率達43.4%。國外的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，重度EMs合并不孕患者二次手術后9個月累積妊娠率僅為24.4%，而在改變方案進行2周期體外受精-胚胎移植(vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)后妊娠率卻高達69.6%，以此推論，在初次手術后妊娠失敗者應積極考慮IVF-ET治療[16]。郝敏等[17]認為，卵巢囊腫穿刺術可作為復發(fā)性卵巢子宮內膜異位囊腫患者接受人工輔助生殖治療前的首選，經(jīng)反復穿刺抽液減少囊腫內容物對卵泡液的污染，尤其適用于術后近期復發(fā)者，并推薦在施行IVF-ET術前聯(lián)合GnRH-a治療。國外的一項隨機對照研究對已確診的EMs合并不孕患者分組，觀察組25例行IVF-ET+術前GnRH-a治療3周期，對照組26例直接行IVF-ET，結果顯示，觀察組妊娠率及著床率均顯著高于對照組(80%比53.85%，42.68%比30.38%)[18]。分析可能與兩者聯(lián)合治療時抑制垂體分泌促性腺激素、減少內源性雌激素產生、抑制異位內膜病灶生長、創(chuàng)造了利于妊娠的環(huán)境等有關。目前超聲引導下囊腫穿刺術主要用于囊腫直徑較大、年輕、有生育需求、不愿手術、超聲及血清學檢查等基本排除惡變可能的患者。

3 卵巢囊腫穿刺術聯(lián)合藥物灌注治療

3.1無水乙醇 無水乙醇是卵巢子宮內膜異位囊腫硬化療法中最常用的硬化劑。在超聲引導下行卵巢囊腫穿刺術后進行，機制在于使囊壁上的子宮內膜腺體和間質細胞蛋白凝固、變性，改變生物膜脂質和蛋白比例，使囊壁細胞喪失分泌功能，從而硬化、粘連閉合[19]。因無水乙醇滲透能力較弱，對正常卵巢組織影響較小，在卵巢良性囊性病變中運用廣泛。有研究將120例卵巢囊腫患者隨機分為兩組，分別予卵巢囊腫穿刺術和卵巢囊腫穿刺+無水乙醇硬化治療，結果表明，穿刺術后聯(lián)合藥物治療的治愈率(80.00%)顯著高于僅行穿刺者(40.33%)[20]。金秋龍等[21]對40例復發(fā)性卵巢子宮內膜異位囊腫患者行超聲引導下穿刺聯(lián)合大劑量無水乙醇沖洗治療，隨訪1年后超聲復查治愈率達72.50%，推薦將其作為無生育需求的復發(fā)性卵巢子宮內膜異位囊腫患者非手術治療優(yōu)選方案。影響療效的關鍵主要在于囊壁的厚度、病變數(shù)量、大小、分布以及囊液稠厚程度等。也有學者研究認為，療效與乙醇在體內的停留時間呈正相關[22]。但因造成EMs的根本病因未除，單純穿刺注入硬化劑治療復發(fā)性卵巢子宮內膜異位囊腫的遠期療效欠佳。近年來，一些學者在卵巢囊腫穿刺聯(lián)合無水乙醇硬化治療后配伍曼月樂[23]、GnRH-a[24]等輔助治療也取得了較好效果。

3.2高滲糖硬化劑 通過高滲透壓及化學刺激作用，使囊壁細胞脫水、皺縮甚至壞死，加劇局部組織損傷，引起無菌性炎癥反應，促使炎性滲出和纖維增生，使囊腫粘連閉合[25]。目前囊腫穿刺聯(lián)合高滲糖硬化治療在肝、腎、腘窩囊腫以及蛛網(wǎng)膜、乳腺囊腫中的臨床療效已得到證實。有研究報道，超聲引導下穿刺聯(lián)合高滲葡萄糖硬化治療卵巢子宮內膜異位囊腫的總有效率可達85%[26]。盧簫笛等[27]認為，將高滲糖作為卵巢囊腫硬化劑時較無水乙醇發(fā)生盆腔痛、灼傷以及呼吸循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥的風險降低，尤其適用于對乙醇過敏者。但需注意對于影像學或臨床提示惡性病變、凝血功能障礙、多房或過大(>8 cm)的卵巢囊腫患者不宜行穿刺硬化治療。

4 手術治療

復發(fā)性卵巢子宮內膜異位囊腫再次手術仍不能避免復發(fā)風險[28]。前次手術后盆腔形成粘連，分離時囊壁破裂、創(chuàng)面滲血等均是手術難點。

4.1保守性手術 保守性手術適合較年輕患者。腹腔鏡下卵巢子宮內膜異位囊腫剝除術較開腹手術對生育功能和排卵周期、卵巢功能的影響均較低，為首選手術方式[29]。臨床經(jīng)驗表明，與電凝止血相比，縫合止血對卵巢組織的保護以及促進殘留卵巢儲備功能恢復方面效果更佳[30]。郎月華等[31]對腹腔鏡下卵巢子宮內膜異位囊腫剝除術后壓迫止血、縫合止血以及電凝止血方法對卵巢功能的影響進行研究，結果顯示，術后1個月及6個月，電凝組卵泡數(shù)少于壓迫止血組和縫合止血組，卵巢早衰率高于壓迫組，對卵巢組織影響最大。因此，術中應謹慎使用電凝止血，減少熱損傷，尤其注意避開卵巢門區(qū)域，且縫合卵巢時不宜過緊，以免造成卵巢缺血，影響卵巢功能預后。Vercellini等[32]報道，復發(fā)性EMs的重復保守手術比例為20%～40%，其中15%～20%的復發(fā)病例需要再次手術。多次卵巢囊腫剔除易對正常卵巢組織造成傷害，減少卵泡儲備量，有生育需求者行IVF-ET治療時卵巢對促性腺激素反應性下降、優(yōu)勢卵泡及獲卵數(shù)減少等[17]。EMs合并不孕的婦女初次手術后總體受孕率約為41%，重復手術治療后受孕率低至26%，二次手術妊娠率顯著降低[33]。有生育需求患者術前應行卵巢儲備功能測定，評估手術條件，術中盡量避免使用電凝術損傷卵巢組織；儲備功能低下者，酌情考慮超聲引導下穿刺治療。無生育需求者，有研究推薦在腹腔鏡囊腫剔除術中一并行雙側輸卵管結扎，截斷經(jīng)血逆流通道，防止內膜異位種植，緩解因經(jīng)血逆流至盆腔刺激引起的疼痛，降低遠期復發(fā)率[34]。但輸卵管結扎不能清除EMs根本病因，且易造成輸卵管積水、盆腔炎癥等，故臨床應用局限。

4.2卵巢放射去勢治療 卵巢放射去勢治療適用于接近或已絕經(jīng)、癥狀嚴重、藥物治療無效但不愿手術的復發(fā)患者。孫建衡[35]認為，對卵巢采取放射去勢的治療劑量較小，對盆腔照射區(qū)內其他器官及組織幾乎無影響，相對安全。有學者報道了6例年齡在45歲左右，自愿接受卵巢放療去勢者，治療后隨訪5年，其中3例治療后3個月癥狀完全消失，盆腔包塊明顯縮小，2例治療后6個月癥狀完全消失，1例達到臨床緩解，未出現(xiàn)任何放療并發(fā)癥及卵巢病變[36]。但目前這方面的臨床研究資料較少，遠期療效尚不確切。

4.3半根治/根治性手術 對年齡>45歲、術中卵巢條件欠佳者可考慮單/雙側附件切除術，同時根據(jù)病情及患者意愿決定是否切除子宮，但出于對圍絕經(jīng)期問題的擔憂，部分患者不愿切除卵巢。有研究表明，單純行子宮切除術保留卵巢者(半根治性手術)與根治性手術者相比，術后復發(fā)及再次手術風險增加6倍，子宮切除術后持續(xù)存在EMs癥狀的患者比例高達15%，更有3%～5%的患者出現(xiàn)癥狀加重，甚至新發(fā)癥狀[32-33]。說明單純子宮切除并非解決EMs癥狀的根本治療方案。卵巢的保留可在一定時間內維持體內的激素水平，但也從另一方面推動了卵巢子宮內膜異位囊腫的復發(fā)，在與患者術前談話時應充分告知相應手術利弊。

5 小 結

制訂個體化、高效化的治療方案是預防復發(fā)的關鍵。針對囊腫體積較小的年輕卵巢子宮內膜異位囊腫術后復發(fā)患者應優(yōu)先考慮藥物保守治療；囊腫體積較大、有生育需求者，推薦先予GnRH-a預處理，再行超聲引導下穿刺及IVF-ET；無生育需求者可在施行穿刺同時聯(lián)合硬化劑等藥物治療，并視情況在術后配伍曼月樂、GnRH-a等；手術治療適用于盆腔癥狀嚴重或經(jīng)藥物及穿刺治療無效、反復IVF-ET失敗、囊腫增長迅速、影像學或血清學提示囊腫有惡變傾向者。但需知曉保守性手術對術后妊娠率具有一定影響，根治性手術與半根治性手術相比術后復發(fā)率明顯降低，但存在術后圍絕經(jīng)期問題，可依據(jù)個體情況適當給予激素補充治療。