郭聰芳，王峪(通信作者)

天津市第一中心醫(yī)院急診科 (天津 300192)

腎癌(renal cell carcinoma，RCC)是最常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)腫瘤之一，約占腎臟腫瘤的90%，全世界全年約有10萬(wàn)人死于腎癌[1]。腎癌患者早期無(wú)明顯癥狀，出現(xiàn)癥狀后約60%的患者進(jìn)入晚期，3年生存率<5%，平均生存時(shí)間3～33個(gè)月。由于該病對(duì)化療和放療不敏感，手術(shù)干預(yù)是主要治療方法[2]。但對(duì)晚期腎癌患者來(lái)說(shuō)，手術(shù)效果較差或已喪失手術(shù)機(jī)會(huì)。傳統(tǒng)治療方法如放療、化療及激素治療收效甚微。因此臨床迫切需要尋求其他有效治療手段。

腎癌是一種免疫原性較強(qiáng)的腫瘤，其腫瘤細(xì)胞通過(guò)多種機(jī)制產(chǎn)生免疫抑制環(huán)境，以逃避免疫攻擊，如破壞有效抗原遞呈、下調(diào)效應(yīng)T細(xì)胞作用、上調(diào)促進(jìn)免疫耐受及T細(xì)胞“無(wú)能”通路等，這是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要原因之一。腫瘤免疫治療旨在靶向機(jī)體免疫系統(tǒng)，刺激宿主產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng)。近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)在腫瘤免疫治療的研究中受到越來(lái)越多的關(guān)注，免疫檢查點(diǎn)是指機(jī)體免疫系統(tǒng)中維持自身免疫耐受、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的負(fù)性調(diào)控分子，主要包括細(xì)胞毒T細(xì)胞相關(guān)蛋白-4(CTLA-4)、程序性死亡分子-1(PD-1)、T細(xì)胞免疫球蛋白及黏蛋白分子-3(TIM-3)、淋巴細(xì)胞活化基因-3(LAG-3)、IDO等。免疫檢查點(diǎn)抗體治療可通過(guò)單克隆抗體特異性阻斷免疫檢查位點(diǎn)，消除其免疫抑制功能，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。本研究將就免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腎癌免疫治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CTLA-4抑制劑

T細(xì)胞自身表達(dá)CTLA-4為B7分子受體，CTLA-4表達(dá)隨T細(xì)胞的活化而上調(diào)，且其與CD80 /CD86的親和力較CD28高，因此CTLA-4可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合CD80 /CD86，避免T細(xì)胞的過(guò)度活化[3]。在T細(xì)胞激活的同時(shí)誘導(dǎo)CTLA-4，后者可以結(jié)合抗原呈遞細(xì)胞(APCs)表面B7分子，從而競(jìng)爭(zhēng)性地抑制CD28與B7的結(jié)合，抑制T細(xì)胞激活，是一種T細(xì)胞活化的主要負(fù)性反饋因子[4]。CTLA-4單克隆抗體Ipilimumab是首個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)靶向免疫檢查點(diǎn)的治療藥物。Ⅰ期/Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，Ipilimumab可有效抑制腎細(xì)胞癌進(jìn)展[5]。

2 PD-1/PD-L1抑制劑

PD-1與CTLA-4具有30%結(jié)構(gòu)同源性，其胞外區(qū)由1個(gè)IgV樣結(jié)構(gòu)域組成，該結(jié)構(gòu)域可與配體結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化[6]。PD-1具有PD-L1和PD-L2兩種配體。在T細(xì)胞激活后的效應(yīng)階段，當(dāng)激活的T細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊時(shí)，因腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD- L1，其與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合后啟動(dòng)負(fù)性抑制信號(hào)，使激活的T細(xì)胞受到抑制而無(wú)法發(fā)揮殺滅腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)[7]。Nivolumab是一種人源化PD-1單克隆抗體。Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，33例難治性腎透明細(xì)胞癌(ccRCC)患者的數(shù)據(jù)表明，從0.1 mg/kg到10 mg/kg的每一劑量均有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，其中9例患者(27%)有客觀療效[8]。治療1年后，5例患者仍具有療效，18例患者在24周后病情穩(wěn)定及部分緩解。Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，168例患者每3周給予3種不同劑量，客觀緩解率(ORR)為20%～22%[9]。一項(xiàng)98例患者的Ⅰb臨床試驗(yàn)顯示，在治療初始即有腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的中位數(shù)增長(zhǎng)了69%，其中CD4+淋巴細(xì)胞中位數(shù)增長(zhǎng)了180%，CD8+淋巴細(xì)胞中位數(shù)增長(zhǎng)了117%。與γ-干擾素(IFN-γ)反應(yīng)相關(guān)的促炎性標(biāo)志物，如趨化因子CXCL9和10也被上調(diào)[10]?？梢?jiàn)Nivolumab治療引起了患者腫瘤微環(huán)境的重要改變。單藥PD-L1抑制劑Atezolizumab的隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，103例患者中ORR為25%，淋巴細(xì)胞PD-L1表達(dá)>1%患者(n=54)ORR為28%[11]。

3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療

Nivolumab和Ipilimumab聯(lián)合治療首先在一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估，研究對(duì)象包括治療早期和以前接受過(guò)治療的轉(zhuǎn)移性ccRCC患者[12]。Ⅲ期臨床試驗(yàn)選擇Nivolumab(3 mg/kg)-Ipilimumab(1 mg/kg)給藥方案，總反應(yīng)率為45.5%,2年總生存率達(dá)到69.6%。該結(jié)果被Ⅲ期CheckMate214研究所證實(shí)。在中危和低危腎癌患者中，Nivolumab和Ipilimumab聯(lián)合治療

[3]孟祥龍，蘇慶軍，魯世寶，等.退變性腰椎側(cè)凸選擇性短節(jié)段固定融合的手術(shù)治療[J].脊柱外科雜志，2010，8(2)：82-85.

[4]吳海龍，丁文元，郭金庫(kù)，等.退變性腰椎側(cè)凸兩側(cè)椎間高度及關(guān)節(jié)突矢狀角參數(shù)特點(diǎn)及其對(duì)側(cè)凸的影響[J].中國(guó)脊柱脊髓雜志，2011，21(7)：573-577.

[5]Murata Y,Takahashi K,Hanaoka E,et al.Changes in scoliotic curvature and lordotic angle during the early phase of degenerative lumbar scoliosis[J].Spine,2002,27(20):2268-2273.

[6]吳海龍，丁文元，劉西斌，等.退變性腰椎側(cè)凸椎體終板Modic改變的分布情況及其影響因素[J].中國(guó)脊柱脊髓雜志，2011，21(4)：285-289.

[7]龍厚清，陳應(yīng)東，謝文翰，等.后路長(zhǎng)、短節(jié)段固定結(jié)合有限減壓治療退變性腰椎側(cè)凸的比較研究[J].中國(guó)臨床解剖學(xué)雜志，2012，30(5):568-572.

[8]丁文元，郭召，申勇，等.后路有限減壓、固定、融合治療退行性腰椎側(cè)凸合并椎管狹窄癥[J].中華骨科雜志，2010，30(3)：232-236.

[9]Kokkonen SM,Kurunlahti M,Tervonen O,et al.Endplate degeneration observed on magnetic resonance imaging of the lumbar spine:correlation with pain provocation and disc changes observed on computed tomography discography[J].Spine,2002,27(20):2274-2278.

[10]解京明，張穎，王迎松.經(jīng)后路手術(shù)治療合并椎管狹窄的退變性腰椎側(cè)彎[J].中國(guó)修復(fù)重建外科雜志,2008,22(6):711-714.

優(yōu)于舒尼替尼(ORR分別為42%和27%)(P<0.0001)(包括9%的CR率)，總生存期(OS)分別為小于26個(gè)月和26個(gè)月(危險(xiǎn)比0.63，P<0.0001),但無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)無(wú)明顯改善[13]。Ⅱ期試驗(yàn)TITAN-RCC(NCT02917772)和OMNIVORE(NCT03203473)將評(píng)估在晚期ccRCC患者接受Nivolumab和Ipilimumab聯(lián)合治療的潛在益處。局限性腎癌患者在切除腫瘤前使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的新輔助治療方案可能引起更大的抗腫瘤效應(yīng)[14]。在高危局限性腎癌患者切除腫瘤后進(jìn)行Atezolizumab(IMMotion 010)、pembrolizumab(Keynote 564)，以及Nivolumab和Ipilimumab(CheckMate 914)與安慰劑相比的Ⅲ期試驗(yàn)正在進(jìn)行。

4 其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)Lag-3是免疫球蛋白超家族的一員，其與CD4分子具有較高的相似性，Tim-3是一種單跨膜分子，在各種免疫細(xì)胞中表達(dá)并與其配體，包括MHCⅡ在內(nèi)相互作用，以誘導(dǎo)效應(yīng)性T細(xì)胞反應(yīng)的抑制[15-16]。到目前為止，IMP321(一種作為MHCⅡ類增強(qiáng)因子的可溶性LAG-3免疫球蛋白融合蛋白)的初步Ⅰ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，其在晚期腎癌安全性尚可[17]。其他有潛力的分子，包括抗LAG-3 LAG525(NCT02460224)和抗TIM-3 MBG453(NCT02178722)均作為單一性藥物治療，同時(shí)與抗PD-1 PDR001用于治療難治性腎癌的試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

IDO1被視為新的免疫檢查點(diǎn)，其為哺乳動(dòng)物體內(nèi)催化必需氨基酸L-色氨酸(L-Trp)循犬尿氨酸途徑(KP)分解代謝的首個(gè)限速酶。IDO1既可以在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，也可以在宿主的抗原提呈細(xì)胞中表達(dá),如在巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞中表達(dá)而誘導(dǎo)T細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的耐受。通過(guò)表達(dá)IDO1，腫瘤可以創(chuàng)造一個(gè)免疫抑制的微環(huán)境阻斷抗腫瘤的免疫反應(yīng)[18-19]。Epacadostat直接抗IDO1，在一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期的聯(lián)合試驗(yàn)中，epacadostat聯(lián)合pembrolizumab安全性較好，3/4級(jí)不良事件的發(fā)生率僅為18%(n=62)。在ccRCC患者(n=11)中，27%患者有持續(xù)的客觀療效[20]。

免疫檢查點(diǎn)的抗體藥理學(xué)與其他治療單克隆抗體相似，其藥代動(dòng)力學(xué)曲線呈線性，由于它們被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，其分布和清除與肝或腎功能無(wú)關(guān)。雖然劑量不會(huì)影響針對(duì)PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)藥物的有效性和安全性，但劑量和毒性與抗CTLA-4 Ipilimumab有明顯的相關(guān)性。目前尚不清楚PD-L1在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)是否影響這些藥物的藥代動(dòng)力學(xué)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑為ccRCC的治療提供了新的機(jī)會(huì)。FDA批準(zhǔn)的治療晚期ccRCC患者的方案目前包括二線治療中使用Nivolumab單藥療法，一線治療中使用Ipilimumab和Nivolumab聯(lián)合治療。Atezolozumab和bevacizumab聯(lián)合治療可能很快成為難治性患者的另一種選擇。免疫檢查點(diǎn)抑制劑與抗血管生成療法與其他免疫調(diào)節(jié)療法的聯(lián)合將成為更適合的治療策略部分。

雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑表現(xiàn)出可喜的治療效果，但其在部分患者中的低緩解率和免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，需要進(jìn)一步尋找有效的生物標(biāo)記物預(yù)測(cè)其療效及不良反應(yīng)。對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)答是一個(gè)復(fù)雜過(guò)程，目前預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療療效的生物標(biāo)記物主要分為以下幾類：免疫細(xì)胞(CD4+、CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞等)，蛋白質(zhì)表達(dá)(PD-L1的基礎(chǔ)水平表達(dá)，CD8+T細(xì)胞中IFN-γ信號(hào)傳導(dǎo)的喪失)，突變和新抗原(新抗原表達(dá)的腫瘤克隆消除，減少新抗原負(fù)擔(dān))，表觀遺傳簽名[21]。盡管已完成若干預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物研究，但是，這些生物標(biāo)記物需得到大量臨床驗(yàn)證。