張曉春

0 引 言

目前肺癌的發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)仍高居惡性腫瘤之首，肺癌治療的進展也是實體腫瘤中發(fā)展最快的。酪氨酸激酶抑制劑、抗血管生成靶向藥、免疫檢查點抑制劑等的新研究層出不窮，肺癌精準治療的療效數(shù)據(jù)不斷被刷新。2019 年4 月10-13 日，在瑞士日內(nèi)瓦舉行了歐洲肺癌大會（ELCC），會議上肺癌靶向治療和免疫治療的臨床數(shù)據(jù)有了新進展，本研究將針對最新報道總結(jié)肺癌精準治療在靶向藥物、免疫治療等方面的新進展。

1 靶向治療

1.1 表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變作為肺癌的分子靶向藥物第一個靶點，當前針對EGFR的研究集中于3代TKI奧西替尼的治療時機以及耐藥后的用藥選擇。越來越多的證據(jù)支持奧西替尼的一線治療地位。I期AURA 研究2 個擴展隊列中，未經(jīng)治療的晚期EGFR 突變非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者分別接受奧希替尼80 mg、160 mg，1 次/d。共分析50 例患者，亞洲人群占72%。92%患者為EGFR19del/L858R 突變，另外8%為T790M 原發(fā)突變。研究結(jié)果顯示，80 mg 組、160 mg 組的客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為67%、87%，總?cè)巳篛RR 為77%。80 mg 組、160 mg 組的緩解持續(xù)時間（duration of response，DOR）分別為19.3、16.7 個月，總?cè)巳篋OR 為18 個月。無進展生存期（progress free survival，PFS）方面，80 mg 組、160 mg 組的中位PFS 分別為22.1、19.3 個月，總?cè)巳簽?0.5個月。2 年、4 年的PFS 率分別達到42%、14%。安全性方面，共有17%（80 mg 組）及53%（160 mg 組）的患者因不良事件而降低用藥劑量。AURA研究一線治療擴展隊列的結(jié)果為奧希替尼一線治療提供了新的支持證據(jù)，同時奧希替尼80 mg 治療劑量顯示出持久的療效和良好的耐受性，研究結(jié)果支持80 mg 作為奧希替尼的最佳推薦劑量。

除了一線應用，奧希替尼耐藥后的治療選擇應該是我們關注且亟待解決的難題，新的靶向藥物將主要針對耐藥患者中出現(xiàn)的新突變?nèi)鏑797S、MET、HER2、KRAS等。我們將持續(xù)關注新藥研究進展。此外，我國自主研發(fā)的首款3代EGFR TKI靶向藥物艾維替尼也正在一系列臨床試驗的數(shù)據(jù)收集中。

1.2 間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排ALK重排也是肺癌的靶點，同EGFR一樣，ALK-TKI眾多，如何正確最佳序貫使用是個值得探討的問題。本次大會報道了一項別出心裁的研究，分析布加替尼作為各代TKI 耐藥后保底治療的使用持續(xù)時間，總結(jié)ALK-TKI 之間的切換使用適用人群及布陣安排。研究回顧性分析了各代ALK-TKI耐藥后，使用布加替尼的停止用藥時間。結(jié)果顯示，1代TKI耐藥后用布加替尼可以維持的時間最長。對阿來替尼、色瑞替尼、勞拉替尼進行分層，布加替尼使用的中位停藥時間分別為8.72、10.33、7.5個月。對阿來替尼進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)僅用過阿來替尼，或克唑序貫阿來替尼可以使后續(xù)使用布加替尼的中位停藥時間達到最長，為14.8 個月。而阿來替尼作為最近一次使用的TKI 患者以及用過阿來替尼之外的2代/3代TKI患者的中位停藥時間為8.72個月及8.13個月［1］。

對于該類分子靶向藥，除了療效和用藥順序，不良反應也是我們關注的重點。本團隊也有相關的研究證明阿來替尼不僅療效確切，在不良反應發(fā)生率方面也是低于克唑替尼和布吉替尼的［2］。

1.3 ROS1 融合恩曲替尼（Entrectinib，RXDX-101）是一種小分子ROS1/ALK/TRK 靶向藥，于2018 年向美國FDA 和日本MHLW 提交了一線治療攜帶神經(jīng)營養(yǎng)性酪氨酸受體激酶（neurotrophic tyrosine receptor kinase，NTRK）融合實體瘤和ROS1 融合NSCLC 的上市申請。在2019 年歐洲肺癌大會上，主要針對ROS1 陽性NSCLC療效數(shù)據(jù)進行報道。報告共分析了ALKA-372-001，STARTRK-1及STARTRK-2 3項研究中ROS1陽性未經(jīng)靶向治療的53例晚期NSCLC患者。結(jié)果顯示，恩曲替尼的ORR 為77.4%，其中有3例達到了完全緩解，展現(xiàn)了強效靶向藥的硬實力。另外，中位PFS 達到19 個月，DOR 達到ROS-TKI 史上最長，為25 個月。不僅如此，恩曲替尼的顱內(nèi)ORR 為55%，完全緩解率達到20%之高，顱內(nèi)DOR 為12.9 個月。恩曲替尼作為控制腦轉(zhuǎn)移的ROS1靶向藥療效確切［3］。

另外，關于克唑替尼的PROFILE1001 研究數(shù)據(jù)亦更新。試驗納入53 例ROS1 陽性的晚期NSCLC 患者，大部分患者為經(jīng)治。中位總生存期達到51.4個月，4年總生存率為51%，這意味著半數(shù)以上的患者采用一代ALK-TKI治療生存4年以上，堪稱肺癌治療一大突破。

1.4 NTRK 融合拉羅替尼是治療NTRK 突變的靶向藥，在LOXO-TRK-14001 及NAVIGATE2 項籃子研究成功后，2018年11月獲得FDA 加速批準用于NTRK 融合的晚期腫瘤患者。試驗中對NSCLC亞組共分析了7例TRK融合陽性患者。ORR達到71%，其中1例達到完全緩解。中位起效時間為1.8個月，中位DOR為7.4～17.6個月。對于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移ORR，目前尚無法評估。會議僅報道了1例70多歲的女性腦轉(zhuǎn)移患者。該患者存在多發(fā)無癥狀腦轉(zhuǎn)移，經(jīng)過拉羅替尼治療后，顱內(nèi)病灶減小了95%，初步證實了拉羅替尼控制腦轉(zhuǎn)移的療效。

1.5 抗血管生成靶向藥國產(chǎn)原研抗血管生成靶向藥安羅替尼的研究也有了進展，蘇州大學附屬第一醫(yī)院黃建安教授團隊的研究“安羅替尼抑制成纖維細胞生長因子受體1 信號途徑克服EGFR-TKI獲得性耐藥”表明，在T790M突變陰性情況下，安羅替尼對成纖維細胞生長因子受體1（recombinant fibroblast growth factor receptor 1，F(xiàn)GFR1）-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）獲得性耐藥的NSCLC 細胞有顯著腫瘤抑制作用，提示FGFR1可能是EGFR-TKI獲得性耐藥NSCLC 患者抗血管生成治療的靶點。揭示了安羅替尼在治療EGFR-TKI耐藥取得初步療效。

安羅替尼在治療晚期非小細胞肺癌療效確切，成為晚期非小細胞肺癌抗血管生成靶向治療的首選。安羅替尼聯(lián)合免疫檢查點抑制劑的組合也將為延長晚期非小細胞肺癌患者生存期打開新的局面。

此外，關于HER2 突變/擴增、BRAF 突變也有相關進展。泛HER2 抑制劑達克替尼的ORR 為12%。泛HER2抑制劑neratinib 聯(lián)合mTOR 抑制劑temsirolimus 的ORR 為21%，中位PFS為4個月。相比BRAF 抑制劑達拉菲尼單藥，達拉菲尼聯(lián)合曲美替尼（MEK抑制劑）的ORR、PFS及總生存期療效都達到了最高值。

2 免疫治療

免疫檢查點抑制劑在肺癌治療中不斷刷新著生存數(shù)據(jù)，然而腫瘤學家的目標遠不止于此，關于免疫檢查點抑制劑的臨床應用還應該更細致、更精準、更規(guī)范，也更應該關注其安全性和對特殊人群的應用。因此對于臨床研究的設計和分層就有著更高的要求。

2.1 關于老年肺癌患者的免疫治療數(shù)據(jù)來自KEYNOTE-010、024和042 3項研究的匯總分析結(jié)果表明，帕博利珠單抗（keytruda，K 藥）單藥療法延長了細胞程序性死亡配體-1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）陽性（≥1%）晚期NSCLC老年患者的總生存期、安全性較化療更好。3項臨床試驗共有264例年齡≥75歲（75～90 歲）且PD-L1 表達腫瘤比例評分（tumor proportion scores，TPS）≥1%的患者。在總生存期方面，K 藥和化療相比，在TPS≥1%亞組中，總生存期的風險比為0.76；在TPS≥50%（高表達）亞組中，總生存期的風險比為0.40。另外，與化療比較，K 藥提高了在KEYNOTE-024和042研究中接受一線治療的PDL1高表達NSCLC 患者的總生存期（HR=0.41）。安全性方面，無論是≥70 歲或＜70 歲，接受K 藥治療的治療相關不良反應發(fā)生率更低，3～5級不良反應發(fā)生率也更少。對于年齡≥75歲的PD-L1陽性晚期NSCLC患者，與化療相比，在PD-L1陽性和PD-L1 高表達的患者中，K 藥單藥療法延長了患者的總生存期。K 藥在≥75 歲和＜75 歲患者中的安全性相似，同時與化療相比，3～5級不良反應發(fā)生率更低。該項匯總分析為晚期NSCLC老年患者的免疫治療提供了新的證據(jù)［4］。

MYSTIC 研究中PDL1≥25%的亞組數(shù)據(jù)顯示，在≥65 歲患者中，durvalumab（IMFINZI，I 藥）（德瓦魯單抗，英飛凡）單藥的中位總生存期優(yōu)于化療（16.4 個月vs 13 個月）。而durva+treme（德瓦魯單抗+曲美母單抗）無獲益［5］。

多數(shù)臨床試驗設計入排標準都以75歲為界，在平均壽命普遍延長的今天，75 歲以上患者的生存期和生存質(zhì)量也應該引起重視。對于老年患者，我們在做用藥選擇時，療效和耐受性應該放在同等重要的地位，因此，在不考慮經(jīng)濟因素的情況下，免疫治療應該是PDL1高表達老年NSCLC患者的首選。

2.2 不同PDL1表達水平患者的免疫治療數(shù)據(jù)KEYNOTE042研究入組了1978例PDL1表達≥1%的初治晚期NSCLC患者，排除EGFR/ALK 突變?；颊唠S機分配接受K藥或卡鉑聯(lián)合紫杉醇/培美曲賽治療。在PDL1≥50%的患者中，K藥組的中位總生存期優(yōu)于化療組（20.0個月vs 12.2個月）；PDL1≥20%的患者，2組中位總生存期差異仍有統(tǒng)計學意義（17.7 個月vs 13.0 個月）；在PDL1≥1%的患者，2 組中位總生存期差異仍具有統(tǒng)計學意義（16.7 個月vs 12.1 個月）。但是，在PDL1 表達1%～49%人群中，K 藥組及化療組的中位總生存期差異無統(tǒng)計學意義（13.4 個月vs 12.1 個月），但是K 藥的安全性優(yōu)于化療，因此PDL1 表達1%～49%的患者仍可采用K 藥治療。中位無進展生存期方面，僅僅PDL1≥50%的患者獲益，為7.1 個月vs 6.4 個月。在PD-L1≥50%的患者中，K 藥組和化療組ORR 分別為39%、32%；PD-L1≥20%患者中，K 藥組和化療組ORR 分別為33%、29%；PD-L1≥1%患者中，2組ORR均為27%。安全性分析，3級或以上的治療相關不良事件發(fā)生率K藥、化療分別為18%、41%，K藥的臨床安全性優(yōu)于化療［6］。

MYSTIC 研究是durvalumab（IMFINZI，I 藥）單藥、durva+tremelimumab、化療一線治療晚期NSCLC 的Ⅲ期臨床試驗。其中PDL1≥25%的亞組數(shù)據(jù)顯示，按體能分層，durvalumab在PS0分的中位總生存期明顯優(yōu)于化療（26.3 個月vs 16.3 個月），高出10 個月，再次驗證免疫治療對體能好患者獲益更多的理論。Durva+treme和化療無差異。在非鱗NSCLC中，durva的中位總生存期優(yōu)于化療（18.3個月vs 12.5個月），鱗狀NSCLC無差異?？傮w來說，在PDL1≥25%的患者中，durva 單藥在各亞組都有優(yōu)于化療的表現(xiàn)，而durva+treme 無總生存期獲益［5］。

2.3 PDL1 表達及腫瘤突變負荷（tumor mutation burden,TMB）為獨立的免疫雙預測指標Checkmate012 及OAK 研究提示，PDL1 表達及TMB 不具有相關性，為免疫治療的獨立預測指標。這項結(jié)論擴大了免疫治療的獲益人群，假如患者PDL1 表達并不高，還可以檢測TMB，高TMB 同樣可以獲益。這在MYSTIC研究中也得到了印證，單純PDL1≥25%的患者，durva+treme 組OS 沒有明顯獲益，但TMB 患者用durva+treme就能獲益［7］。

免疫治療至今仍未找到靈敏度和特異度均為100%的分子標志物，國際多中心臨床試驗均增加探索性研究以期尋找更具代表性的預測指標。這對于臨床治療選擇來說也未嘗不是一件好事，PD-L1 低表達的患者也并不是完全不能獲益，仍然可以選擇免疫治療。

2.4 小細胞肺癌治療數(shù)據(jù)Checkmate451是一項為廣泛期小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）在一線化療穩(wěn)定后，使用O 藥（OPDIVO）單藥、O 藥+伊匹單抗（CTLA4 單抗）或安慰劑維持治療的研究。共納入了834 例患者。結(jié)果顯示，主要終點總生存期并未達到，O 藥+伊匹vs 安慰劑的中位總生存期無顯著差異。但是，按照最后一次化療后的時間進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，末次化療后時間≤5周的患者，采用O藥單藥維持治療的中位總生存期明顯優(yōu)于化療組（12.1個月vs 8.9個月）。結(jié)果說明，SCLC在化療穩(wěn)定后，迅速接上O藥單藥進行維持治療，可以延長生存時間［8］。

3 結(jié)語及展望

肺癌研究已經(jīng)擺脫化療，大踏步進入免疫治療和新的分子靶向治療時代。其中，分子靶向研究集中于常見突變靶點治療藥物耐藥后選擇、最佳排兵布陣、最佳“組合拳”以及新靶點的探索。關于EGFR突變的治療格局，最佳的EGFR-TKI序貫策略還需要繼續(xù)探討；EGFR-TKI治療失敗后，免疫聯(lián)合貝伐單抗或化療可能是個治療選擇；此外，針對奧西替尼耐藥后的新藥也不斷涌現(xiàn)，包括4 代EGFR-TKI 及20 位點的藥物。雖然ALK/ROS1系列突變率低，但針對該靶點的藥物也一直更新?lián)Q代，且生存數(shù)據(jù)也不斷被刷新。其中阿來替尼的全球ALEX 研究是目前PFS 最長的ALK 陽性臨床研究，阿來替尼的PFS 達到34.8 個月。由周彩存教授發(fā)起的ALESIA 研究結(jié)果與全球ALEX 研究結(jié)果一致。研究顯示，Alectinib 組患者PFS 明顯優(yōu)于克唑替尼組，且Alectinib 耐受性和安全性均優(yōu)于克唑替尼。ALESIA 研究進一步確立了Alectinib 作為ALK 陽性晚期NSCLC 患者的一線治療地位［9］。此外，關于晚期NSCLC 的三線治療手段較為有限，沒有統(tǒng)一標準且療效不佳。ALTER0303研究證實安羅替尼作為我國自主研發(fā)的1.1類新藥可以作為晚期NSCLC患者三線及以上治療的合適選擇［10］。免疫治療的研究集中于更精細化的分層，旨在從年齡、腫瘤期別、治療線數(shù)以及生物標志物等方面確定免疫治療的最佳獲益人群。對于中國肺癌患者來說，目前批準上市的免疫檢查點抑制劑共有5種，如何確定哪種藥物對患者療效更佳、副作用更低以及如何合理搭配用藥都是值得思考的問題。

總之，腫瘤精準醫(yī)學的發(fā)展日新月異，新藥研究數(shù)據(jù)層出不窮。相關部門也加快了新藥上市及適應癥擴大的審批進度。作為腫瘤科醫(yī)師和醫(yī)學生，只有不斷學習最新進展，才能跟上醫(yī)學發(fā)展的腳步，在臨床實踐中更科學更規(guī)范更精準地用藥。