鄭月燕,祝寒松,葉雯婧,楊 林,陳彩粼,吳生根,陳敏紅,陳 武

流行性感冒(簡稱流感)是流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，主要通過近距離飛沫、接觸等途徑傳播，具有傳染性強、傳播速度快。近百年來，已造成4次的全球流感大流行，全球每年大約10%～20%的占比人口感染流感病毒[1]，危重病例約300萬至500萬，死亡25萬至50萬[2]。流感可明顯增加嬰幼兒和少年兒童的急診就醫(yī)頻次[3]，據(jù)報道，流感高峰期兒內(nèi)科每天診量大約8 000人次[4]，所造成的經(jīng)濟負擔含直接醫(yī)療費用以及因病誤工損失較高[5]。因此，全球范圍重視流感的監(jiān)測和預警，建立流感監(jiān)測網(wǎng)絡，但流感病毒的活動具有明顯季節(jié)性，提示氣象對流感發(fā)病有一定影響，當前氣象監(jiān)測屬相對成熟領(lǐng)域，且前期研究發(fā)現(xiàn)氣象對流感的影響具有滯后性，如能準確分析氣象因素對流感發(fā)病的影響規(guī)律，并利用滯后期提前預警和防控，將能促使流感帶來的社會健康及經(jīng)濟損失極大降低，本文擬采用分布滯后非線性模型(distribution lag nonlinear models, DLNM)分析氣象因素對福州市流感發(fā)病的影響，為預警預測和防控提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料疫情 個案信息、人口數(shù)據(jù)資料分別來源于《中國疾病預防控制信息系統(tǒng)》的傳染病報告信息管理系統(tǒng)、基本信息系統(tǒng)，統(tǒng)計規(guī)則為發(fā)病日期由2010年1月1日至2018年12月31日，現(xiàn)住址范圍為福州市。日氣象數(shù)據(jù)來自福建省氣候中心同期逐日監(jiān)測數(shù)據(jù)，包括日均本站氣壓(hPa)、日均相對濕度(%)、日均氣溫(℃)、日累計降水量(mm)、和日均風速(m/s)。

1.2病例定義 本研究所涉及的流行性感冒為季節(jié)性流感，包含甲型H1N1、甲型H3N2、乙型流感，人感染禽流感(H5N1等)不納入本次研究分析范圍。所收集的診斷病例為各級各類醫(yī)療機構(gòu)報告的流感實驗室確診病例、臨床診斷病例，不包含疑似病例及流感樣監(jiān)測病例。

采用R3.4.3軟件進行分布滯后非線性模型(Distributed lag nonlinear model, DLNM)的統(tǒng)計分析，DLNM模型具有非線性依賴性和延遲效應，通過交叉基函數(shù)向暴露-反應關(guān)系添加滯后維度，同時分析效應在自變量維度和滯后維度的變化分布[6]對氣象數(shù)據(jù)和流感日發(fā)病數(shù)建立交叉基矩陣，建立quasi-Poisson連接函數(shù)擬合，控制了星期效應、季節(jié)性和長期趨勢影響，對逐日氣象數(shù)據(jù)與同期流感發(fā)病數(shù)的關(guān)系進行擬合，基本模型：log[E(Yt)]= α +βixi + NS(Zj，df)+Dow，Yt 是t 日流感發(fā)病數(shù)，α是常數(shù)項，xi 是影響因素，βi 是系數(shù)，Zj 是潛在混雜因素，Dow 是星期幾效應啞變量，df是自由度，NS(…)是自然樣條函數(shù)。df和滯后天數(shù)由赤池信息量準則(Akaike information criterion, AIC)最小的準則所確定，最終確定各氣象因素相應df均定義為3，最大滯后天數(shù)為14 d。

2 結(jié) 果

2.1一般情況 福州市2010年1月1日-2018年12月31日流感報告發(fā)病數(shù)7 207例。其中男性4 006例，女性3 201例，男女性別比1.25∶1；0～組、4～組、13～組和60～歲組人群依次為2 726例、2 156例、1 840例和485例，占比依次為37.82%、29.91%、25.53%和6.72%。2010-2018年各年報告發(fā)病數(shù)依次為205例、281例、577例、830例、1 038例、1 064例、906例、774例和1 532例，年平均增長率為28.58%。季節(jié)分布顯示，流感常年發(fā)病，存在2個發(fā)病高峰，且夏季高峰的高度和寬度低于冬春季節(jié)的高峰，分別是夏季7月，冬春季12月至次年1月，3月有小幅度上升表現(xiàn)。

日報告均數(shù)1.76例，最高37例，最低0例，中位數(shù)1例。男性和女性日發(fā)病數(shù)差異有統(tǒng)計學意義(t=15.332,P<0.001)，0～歲、4～歲、13～歲和60～歲年齡組之間發(fā)病數(shù)差異有統(tǒng)計學意義(F=67.221,P<0.001)。日均大氣壓強、日均相對濕度、日累計降水量、日均氣溫和日均風速均數(shù)分別為：1 006.90 hPa、73.50%、1.45 mm、20.55 ℃、2.71 m/s。

表1 福州市流感日發(fā)病數(shù)與氣象因素基本情況
Tab.1 The basic situation of influenza daily incidence and meteorological factors in Fuzhou

變量x±s最小值P25MP75最大值日發(fā)病數(shù)(例)1.76±2.850.000.001.002.0037.00 性別 男0.97±3.040.000.000.001.0036.00 女0.78±1.450.000.000.001.0018.00 年齡(歲) 0～0.62±1.090.000.000.001.009.00 4～0.52±1.300.000.000.001.0018.00 13～0.49±1.300.000.000.001.0027.00 60～0.11±0.430.000.000.000.008.00日均大氣壓強(hPa)1 006.90±7.63974.601 000.851 012.921 012.931 026.6日累計降水量(mm)1.45±6.850.000.000.000.43241.0日均相對濕度(%)73.50±11.1312.1666.0073.2581.4299.00日均氣溫(℃)20.55±7.012.3014.6321.2026.8132.80日均風速(m/s)2.71±7.430.600.101.702.379.10

2.2氣象因素與流感關(guān)聯(lián)性分析 Spearman等級相關(guān)分析福州市氣象因素與流感發(fā)病的相關(guān)性，結(jié)果顯示，日均氣溫、日累計降雨量與流感發(fā)病相關(guān)(P<0.05)，其中，日累計降雨量與流感發(fā)病呈正相關(guān)(r>0)，日均氣溫與流感發(fā)病呈負相關(guān)(r<0)。

Spearman等級相關(guān)分析發(fā)病前7 d、14 d的氣象因素與流感發(fā)病的相關(guān)性，結(jié)果顯示，發(fā)病前7 d的大氣壓強、日均氣溫、日均風速、日累計降雨量與流感發(fā)病相關(guān)，相關(guān)系數(shù)大于單日和發(fā)病前14 d，發(fā)病前14 d的相對濕度與流感發(fā)病相關(guān)(P<0.05)，其中日均氣溫與流感發(fā)病呈負相關(guān)(r<0)，其余氣象因素與流感發(fā)病呈正相關(guān)(r<0)，以上結(jié)果提示福州市氣象因素與流感發(fā)病存在滯后性，見表2。

Spearman等級相關(guān)分析福州市各氣象因素的相關(guān)性，結(jié)果顯示日均相對濕度與日累計降雨量高度相關(guān)(r=0.861,P<0.001)，根據(jù)納入標準，日均大氣壓強、日均氣溫、日均風速及日累計降雨量納入進一步分析中。

2.3DLNM分析氣象因素對流感發(fā)病的滯后影響

2.3.1日均氣溫 以福州市日均氣溫中位數(shù)21.2 ℃作為參考值。日均氣溫與流感發(fā)病之間存在非線性暴露反應關(guān)系，呈現(xiàn)“波浪”型，在0～20 ℃，滯后3～11 d時是流感發(fā)病的危險因素，其中氣溫3 ℃，滯后7 d時的發(fā)病風險最高(RR=1.51,95%CI：0.51～4.51)。較低氣溫經(jīng)滯后0～3 d對流感發(fā)病風險累積效應最為顯著，氣溫>28 ℃經(jīng)滯后7 d仍有輕微的風險累積效應。

表2 福州市流感日發(fā)病數(shù)與氣象因素相關(guān)系數(shù)(r)和顯著性檢驗
Tab.2 Correlation coefficient (r) and significance test of influenza daily incidence and meteorological factors in Fuzhou

氣象因素0 d7 d14 drprpRp日均大氣壓強0.0220.1210.0350.0150.0190.181日均氣溫-0.081<0.001-0.103<0.001-0.102<0.001日均相對濕度0.0200.1600.0250.0860.0320.026日均風速0.0010.9210.0330.0210.0190.181日累計降雨量0.0300.0380.049<0.0010.0470.001

2.3.2日均氣壓以福州市日均氣壓中位數(shù)1 012.92 hPa作為參考值。氣壓與流感發(fā)病之間存在非線性暴露反應關(guān)系，<1 000 hPa，滯后2-10 d和>1 025 hPa滯后12 d對流感發(fā)病是危險因素，總體呈現(xiàn)“U”型；其中日均氣壓982 hPa，滯后6 d時的發(fā)病風險最高(RR=2.08, 95%CI：0.81～5.37)。氣壓<1005 hPa經(jīng)滯后0～7 d對流感發(fā)病風險累積效應最為顯著。

2.3.3日均風速 以福州市日均風速中位數(shù)1.7 m/s作為參考值。風速與流感發(fā)病之間存在近似線性暴露反應關(guān)系，>4 m/s，滯后5 d對流感發(fā)病是危險因素，其中風速9 m/s，滯后14 d時的發(fā)病風險最高(RR=3.43, 95%CI：1.28～6.63)。風速>2 m/s，滯后0～7 d對流感發(fā)病風險累積效應最為顯著。

2.3.4累計降雨量 以福州市累計降雨量中位數(shù)0 mm為參考值。降雨量與流感發(fā)病之間存在“J”型非線性暴露反應關(guān)系，滯后1 d后，降雨量越大，保護效應越顯著，滯后10 d的保護效應最強，但240 mm，滯后0 d的風險性最高(RR=2.22, 95%CI：0.39～12.72)。降雨量>90 mm/s，滯后0～7 d對流感發(fā)病保護的累積效應最為顯著。以上詳見圖1。

圖1 福州市氣象因素在不同滯后時間對流感影響的三維圖和累積滯后效應圖

3 討 論

流感是具有百年歷史能夠引起全球關(guān)注的公共衛(wèi)生難題，2009年全球范圍暴發(fā)的甲型H1N1流感造成全球共計214個國家報告確診病例，18 449人死亡[7]。一項2018年發(fā)表于柳葉刀的基于全球33個國家的流行病學研究預測，未來每年將有291 243～645 832例與季節(jié)性流感有關(guān)的呼吸性衰竭所致的死亡[8]。福州市為福建省會城市，人群聚集，流動性大，是福建省突發(fā)公共衛(wèi)生事件以及傳染病重點監(jiān)測區(qū)域。近年福州市的流感發(fā)病呈現(xiàn)上升趨勢，是本地暴發(fā)事件的主要病種[9]，福州市流感的流行呈現(xiàn)以下特征：①自2010年起，流感的發(fā)病呈逐年上升趨勢，年增長率為28.58%，②人群分布表現(xiàn)為男性高于女性，發(fā)病人群集中在學齡前兒童，③具有季節(jié)性，存在夏季和冬春季流行2個發(fā)病高峰。以上特征與既往當?shù)貓蟮磊呌谝恢耓10]。南方的流感流行呈現(xiàn)2個流行高峰，揭示流感流行與氣象關(guān)系呈非線性特性，另一方面約與病毒基因變異有關(guān)，一項以上海流行的甲型H3N2流感病毒株為分析對象，揭示冬夏季流行病毒的基因有差異，冬季流行病毒PA亞單位的I1668V位點發(fā)生突變，不能適應大于30 ℃的生存條件，而夏季流行病毒的這一位點沒有發(fā)生突變，能夠在較高溫度下存活和繁殖[11]。

為進一步辨明流感季節(jié)性高發(fā)的原因，流感與氣象關(guān)系的研究成為當前研究的熱點，Gomez-Barroso等[12]報道氣溫、絕對濕度和降雨量與西班牙流感發(fā)病有關(guān)，康燕等[13]報道低溫、溫差、相對濕度、氣壓、降水量等氣象因子與廣州市流感發(fā)病相關(guān)。郭貔等[14]認為甲型流感的人群季節(jié)性波動與平均氣溫、相對濕度、平均風速和絕對濕度之間存在復雜的相關(guān)性。翟紅楠等[15]在發(fā)現(xiàn)流感與氣溫等因素有關(guān)聯(lián)的基礎(chǔ)上建立了夏季流感就診率的氣象預報模型。

福州市屬亞熱帶海洋性季風氣象，雨量充沛，干濕分明、夏長冬短、光熱豐富，因時空異質(zhì)，流感與氣象的關(guān)系與當前部分研究報道存在差異。本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病前7d的大氣壓強、日均氣溫、日均風速、日累計降雨量與流感發(fā)病相關(guān)，相關(guān)系數(shù)大于單日和發(fā)病前14d，提示福州市氣象因素與流感發(fā)病存在滯后性，采用分布非線性滯后模型進一步分析流感與氣象因素的關(guān)系，分析結(jié)果顯示日均氣溫、日均大氣壓、日均風速和累計降雨量與流感發(fā)病呈非線性暴露反應關(guān)系，具滯后性。

氣溫對流感的影響最受關(guān)注，福州市與流感發(fā)病有風險的氣溫和滯后期的累積效應范圍較寬，20 ℃滯后0-14 d，提示病毒可靈活適應生存環(huán)境，推測與病毒的進化能力有關(guān)，嚴少敏等[16]分析近百年全球氣象變暖的傾向和甲型流感病毒神經(jīng)氨酸進化的傾向，結(jié)果表明神經(jīng)氨酸酶的進化和全球氣溫的變化有明顯的相似趨勢，并且此趨勢在一些神經(jīng)氨酸酶的亞型和不同種屬中依然存在。福州地區(qū)日均氣壓[17]、風速[17]和降雨量[13]對流感發(fā)病的影響與現(xiàn)有南方區(qū)域的研究報道趨一致。目前研究推論氣象為環(huán)境因素，基于此流感病毒的繁殖生存特性、人群的免疫能力和應季社會生產(chǎn)活動方式等的相互制約應答模式的攻防變化，促成流感的發(fā)病甚至流行[18-19]。

模型適用上，本研究選擇分布滯后非線性模型(DLNM)是基于項目前期研究的結(jié)論，氣象因素對傳染病的影響具有非線性和滯后性，如采用傳統(tǒng)模型例如廣義線性模型、廣義相加模型等，則忽略了時間的特定效應，將產(chǎn)生很高的共線性從而使結(jié)果有偏差[6]，另外DLNM在控制多個時間尺度的變異性方面將更有效[20]，是研究暴露-反應滯后效應的好工具。

本研究的發(fā)病數(shù)據(jù)來源自以醫(yī)院報告為主的監(jiān)測方式，并不能代表轄區(qū)全部流感的發(fā)病概況，如能與其他主動監(jiān)測的方式獲取的數(shù)據(jù)進行校正與推斷將更能反映轄區(qū)情況。此外，流感發(fā)病與流行是一個復雜的生物活動，受多方因素干擾和影響，本次研究尚未將人群結(jié)構(gòu)和流動力、地區(qū)差異、病毒變異以及人群免疫水平納入分析，此應為后續(xù)研究需考慮的方向。

利益沖突：無