韓洋 郭安梅 謝麗萍 葛明月 張少勇

根據(jù)流行病學(xué)研究表明，帶狀皰疹（herpes zoster，HZ）在中國(guó)的患病率約為7.7%，其中29.8%的患者會(huì)發(fā)展為帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia，PHN）[1]。PHN 為HZ 最常見也是最嚴(yán)重的并發(fā)癥[2]，通常表現(xiàn)為持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年的慢性頑固性病理疼痛，可導(dǎo)致患者睡眠障礙發(fā)生率的增加和生活質(zhì)量的下降。PHN 的發(fā)病率和嚴(yán)重程度隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，其他相關(guān)危險(xiǎn)因素包括前驅(qū)疼痛、嚴(yán)重皮疹以及急性帶狀皰疹發(fā)作期間的劇烈疼痛[3]。PHN 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前對(duì)PHN 的治療效果不夠理想，40%～50%的PHN 患者對(duì)治療效果反應(yīng)不佳[4]。因此，需要采取早期干預(yù)和相應(yīng)的預(yù)防策略以減少帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的發(fā)生。目前的研究表明早期治療帶狀皰疹可以減輕急性疼痛，加速皮疹愈合過程，并降低PHN 的發(fā)生率[5]。現(xiàn)有公開文獻(xiàn)中，雖然已經(jīng)有相關(guān)工作研究了交感神經(jīng)阻滯治療急性帶狀皰疹，但是沒有考慮聯(lián)合普瑞巴林的治療效果，本研究主要探討超聲引導(dǎo)下星狀神經(jīng)節(jié)阻滯聯(lián)合普瑞巴林治療頭面部急性帶狀皰疹，并與單獨(dú)使用普瑞巴林比較其對(duì)HZ 治療的有效性、安全性以及對(duì)PHN 的預(yù)防作用。

1 材料與方法

1.1 一般資料本研究為前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，已在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心完成注冊(cè)（ChiCTR180001 8259）并通過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2018-108-01），在納入病例之前已獲得每位患者的同意。從我院疼痛科和皮膚科門診共選擇68 例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥50 歲；②出疹時(shí)間≤1 周；③診斷明確且病變部位為頭面部；④發(fā)病后未使用相關(guān)藥物（如抗病毒藥物、止痛藥物或激素類藥物）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者拒絕加入此研究；②頭面部先前存在神經(jīng)功能病變；③注射部位有感染；④患者凝血功能異常或正在接受抗凝治療；⑤患有腎臟或肝臟疾病；⑥患有糖尿病或惡性腫瘤；⑦已知對(duì)所用藥物過敏；⑧患有已知的嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾??；⑨對(duì)治療情況難以做出準(zhǔn)確評(píng)價(jià)者；⑩患病前有明顯睡眠障礙。本研究共納入68 例患者，隨機(jī)分為S 組（n=34）和P組（n=34）。S 組的1 例患者失訪，P 組的1 例患者失訪、1 例患者主動(dòng)退出治療而沒有完成研究。見表1。

表1 患者一般資料比較（±s）

表1 患者一般資料比較（±s）

基線資料 S 組（n=33） P 組（n=32） P年齡（歲） 67.12±8.13 66.31±7.94 0.686性別（男/女） 19/14 15/17 0.388位置（左/右） 15/18 16/16 0.714發(fā)病至就診時(shí)間（d） 4.64±1.06 4.72±1.22 0.897出皰時(shí)間（d） 3.09±1.10 2.97±1.36 0.490

1.2 方法P 組：患者口服普瑞巴林膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字J20100102，輝瑞制藥有限公司），150mg/d，2 次/d。一旦患者報(bào)告輕度疼痛（VAS≤3），則每隔一天逐漸減少普瑞巴林的用量。

S 組：在P 組治療方案的基礎(chǔ)上，進(jìn)行超聲引導(dǎo)下星狀神經(jīng)節(jié)阻滯。用麻醉監(jiān)護(hù)儀（PHILIPS MP20）對(duì)患者常規(guī)監(jiān)測(cè)無創(chuàng)血壓（blood pressure）、心率（heart rate）、脈搏血氧飽和度（pulse oxygen saturation）?；颊咂教捎诓僮髋_(tái)，頭居中位，肩下墊薄枕，嘴巴微張。操作前叮囑患者在過程中如有不適可舉手示意操作者。對(duì)操作部位消毒，鋪無菌洞巾。使用便攜式超聲（Mindray M9），采用平面內(nèi)技術(shù)，從環(huán)狀軟骨向患側(cè)移動(dòng)探頭，仔細(xì)觀察圖像，辨別頸6 橫突基底部，從探頭外側(cè)進(jìn)針，依次穿過皮膚、肌肉，避開重要的血管、神經(jīng)，穿刺針到達(dá)頸6 橫突基底部附近的星狀神經(jīng)節(jié)，回抽無血液、氣體及腦脊液[6]，注入0.2%羅哌卡因注射液（H2010 3636，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司）4ml，3 次/周，共治療3 次[7]。

額外鎮(zhèn)痛藥物選用鹽酸曲馬多緩釋片（奇曼丁，H19980214，北京萌蒂制藥有限公司）口服，50mg/次，2 次/d，每日最高劑量不超過400mg，患者可根據(jù)需要自行服用。兩組患者均接受抗病毒 治療。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定

1.3.1 皰疹評(píng)價(jià)指標(biāo) 止皰時(shí)間：從皰疹開始出現(xiàn)到皰疹停止增多的時(shí)間；50%面積結(jié)痂時(shí)間：有50%面積皰疹干涸結(jié)痂的時(shí)間；皮損愈合時(shí)間：從皰疹出現(xiàn)到皰疹結(jié)痂，痂皮完全脫落的時(shí)間。

1.3.2 疼痛評(píng)價(jià)指標(biāo) 采用國(guó)際通用視覺模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）判定疼痛強(qiáng)度，0 代表不痛，10 代表劇痛，無法忍受。于治療前、治療后第1、2、4、12、24 周記錄。

1.3.3 睡眠質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（pittsburgh sleep quality index，PSQI），從入睡時(shí)間、睡眠時(shí)長(zhǎng)、睡眠效率、睡眠障礙、自評(píng)睡眠質(zhì)量、催眠藥物應(yīng)用和日間功能7 項(xiàng)指標(biāo)，通過問卷調(diào)查睡眠質(zhì)量，計(jì)算PSQI 值。每項(xiàng)指標(biāo)按0～3 計(jì)分，累計(jì)各項(xiàng)指標(biāo)得分即為最終的PSQI 總分（0～21 分），PSQI 總分越高代表睡眠質(zhì)量越差[8]。于治療前、治療后第4、12、24 周測(cè)定。

1.3.4 鎮(zhèn)痛藥物使用量 記錄兩組患者普瑞巴林和補(bǔ)救性鎮(zhèn)痛藥曲馬多緩釋片的用量。

1.3.5 PHN 帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的發(fā)生于試驗(yàn)第30、90、180 天進(jìn)行隨訪記錄。

1.3.6 不良反應(yīng) 記錄試驗(yàn)過程中患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)（包括出血、感染、注射疼痛、惡心、嘔吐、便秘、頭暈、嗜睡、皮膚瘙癢等）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析使用軟件SPSS 20.0 完成。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 皰疹情況比較在止皰時(shí)間、50%面積結(jié)痂時(shí)間、皮損愈合時(shí)間方面，S 組時(shí)間均短于P 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 患者皰疹特征比較（d，±s）

表2 患者皰疹特征比較（d，±s）

特征 S 組（n=33） P 組（n=32） P止皰時(shí)間 3.52±1.23 5.06±1.11 0.000 50%面積結(jié)痂時(shí)間 7.52±1.46 10.72±1.69 0.000皮損愈合時(shí)間 13.85±2.08 19.91±2.35 0.000

2.2 疼痛嚴(yán)重程度比較治療前兩組患者VAS 評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與治療前比較，S 組與P 組患者治療后的VAS 評(píng)分均有下降（P＜0.05），在后續(xù)的整個(gè)研究期間，觀察到S 組患者比P 組患者的VAS 降低更顯著（P＜0.05），見表3。

表3 患者各時(shí)間段VAS 評(píng)分比較（±s）

表3 患者各時(shí)間段VAS 評(píng)分比較（±s）

注：與治療前比較，ΔP＜0.05

時(shí)間 S 組（n=33） P 組（n=32） P治療前 7.45±0.92 7.54±0.77 0.665治療后1 周 3.11±0.99Δ 4.46±1.07Δ 0.000治療后2 周 2.17±1.43Δ 3.13±1.37Δ 0.000治療后4 周 0.56±1.40Δ 2.04±2.35Δ 0.003治療后12 周 0.33±1.05Δ 1.27±2.00Δ 0.023治療后24 周 0.08±0.44Δ 0.73±1.73Δ 0.047

2.3 睡眠質(zhì)量比較與治療前的基線值相比，兩組患者的睡眠質(zhì)量于治療后第1 個(gè)月、2 個(gè)月、3 個(gè)月均有所改善（P＜0.05）。相比于P 組，S 組在所有隨訪時(shí)間點(diǎn)的改善更加顯著（P＜0.05），見表4。

表4 患者各時(shí)間段PSQI 評(píng)分比較（±s）

表4 患者各時(shí)間段PSQI 評(píng)分比較（±s）

注：與治療前比較，ΔP＜0.05

時(shí)間 S 組（n=33） P 組（n=32） P治療前 17.61±5.41 16.13±2.09 0.153治療后1 個(gè)月 8.52±2.12Δ 10.47±2.77Δ 0.002治療后2 個(gè)月 7.12±1.87Δ 8.81±2.43Δ 0.003治療后3 個(gè)月 5.33±1.80Δ 7.50±2.64Δ 0.000

2.4 鎮(zhèn)痛藥物使用情況比較在治療第1 周時(shí)，兩組患者服用普瑞巴林的量是相同的，在治療后第4、12、24 周隨訪時(shí)，S 組患者的服用量要明顯少于P組（P＜0.05）。在補(bǔ)救性鎮(zhèn)痛藥曲馬多緩釋片的使用量上，S 組較P 組在整個(gè)研究過程中均顯著減少（P＜0.05）。在整個(gè)研究期間，藥物的消耗量逐漸減少，并逐漸停用，見圖1。

圖1 患者各時(shí)間段鎮(zhèn)痛藥物使用量比較

2.5 帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛發(fā)生率比較在治療后的第4、12、24 周隨訪，S 組PHN 的發(fā)生率要明顯低于P 組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者PHN 發(fā)生率比較[n（%）]

2.6 不良反應(yīng)比較在整個(gè)研究過程中，兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，S 組患者較P 組不良反應(yīng)更少，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

表 6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（n）

3 討論

帶狀皰疹是由重新激活的水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）引起的感染性皮膚病。PHN 的病理生理機(jī)制尚不清楚，現(xiàn)有研究的主要機(jī)制指出，頭面部的帶狀皰疹可能是由神經(jīng)節(jié)、周圍神經(jīng)、神經(jīng)末梢的炎癥導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮，引起顱內(nèi)血流量減少，進(jìn)而引起神經(jīng)缺血而導(dǎo)致的。如果缺血狀況持續(xù)存在，最終將導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)損傷。這種組織損傷和炎癥會(huì)刺激傷害性感受器，引起重復(fù)的疼痛刺激，導(dǎo)致傷害性感覺系統(tǒng)的中樞敏化[9]。

星狀神經(jīng)節(jié)阻滯（stellate ganglion block，SGB）可以防止血管收縮，進(jìn)而防止腔內(nèi)血流量減少，減輕神經(jīng)缺血導(dǎo)致的損傷及炎癥。超聲引導(dǎo)下星狀神經(jīng)節(jié)阻滯不僅能提高阻滯的質(zhì)量和起效速度，而且能減少治療所需的局麻藥劑量[6，10]。普瑞巴林（pregabalin）是2 代鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，與α2-δ亞基親和力強(qiáng)，通過調(diào)節(jié)電壓門控鈣離子通道，抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的過度釋放，減小痛覺過敏和中樞敏化從而達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。

目前的研究表明在帶狀皰疹急性期進(jìn)行早期治療可以減輕急性疼痛，加速皮疹愈合，并降低PHN的發(fā)生率及PHN 的嚴(yán)重程度[5]。本研究中S 組患者在止皰時(shí)間、皰疹干涸結(jié)痂時(shí)間、皮損愈合時(shí)間方面均短于P 組，這與相關(guān)研究一致[11]。由研究結(jié)果得出S 組患者在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)VAS 評(píng)分均小于P 組，主要是通過局部麻醉藥來阻斷細(xì)胞膜上的鈉通道，使神經(jīng)細(xì)胞膜難以達(dá)到動(dòng)作電位閾值，可逆的阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳導(dǎo)，阻斷脊髓反射通路，降低交感神經(jīng)的興奮性。交感神經(jīng)被抑制，從而擴(kuò)張血管，增加面部和上肢的血流量，減少血管阻力[12]。由于普瑞巴林的有效性和安全性，其被推薦用于治療帶狀皰疹和帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛[13]。普瑞巴林通過與電壓門控鈣通道的α2-δ1 亞基結(jié)合而發(fā)揮作用，從而減少Ca2+內(nèi)流并抑制谷氨酸、去甲腎上腺素及P 物質(zhì)等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，其作用是鎮(zhèn)痛、抗癲癇、抗焦慮和抗驚厥。

綜上所述，早期星狀神經(jīng)節(jié)阻滯聯(lián)合普瑞巴林治療頭面部急性帶狀皰疹，在緩解疼痛程度、加速皰疹愈合進(jìn)度、提高睡眠質(zhì)量等方面有明顯優(yōu)勢(shì)，降低PHN 的發(fā)生率，減少鎮(zhèn)痛藥物的使用劑量，由于本研究樣本量有限，隨訪時(shí)間較短，存在一定的局限性，所以，后期需要采用多中心、大樣本隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)做更進(jìn)一步的評(píng)估與證實(shí)。