吳金枝 鄭桂安 賴鵬斌 謝良孝 查小云

2型糖尿病患者盡管經過積極的治療與管理，其心血管并發(fā)癥仍然高發(fā)[1]。因此，如何早期識別糖尿病患者心血管疾病的風險尤為重要。心臟脂肪組織包括心外膜脂肪組織（epicardial adipose tissue，EAT）和心包脂肪組織（pericardial adipose tissue，PAT），而EAT 和PAT 兩者相加稱為總心臟脂肪組織（total cardiac adipose tissue，CAT）。研究表明，心臟脂肪組織與心肌、冠狀動脈的關系密切，可以作為預測普通人群和穩(wěn)定型心絞痛患者心血管疾病風險的生物學標志物[2，3]。研究進一步發(fā)現，與非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者的心臟脂肪組織更多[4]。然而，在2型糖尿病患者中，心臟脂肪組織與心血管事件的臨床相關性國內外均未見報道。本研究應用超聲心動圖對心臟脂肪組織進行測量，探討心臟脂肪組織對2型糖尿病患者心血管事件和死亡的預測價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料采用前瞻性隊列研究設計，連續(xù)性入選2010年4月～2014年1月在我院內分泌科就診的2型糖尿病患者。納入標準：①年齡18～75 歲；②符合1999年世界衛(wèi)生組織制定的2型糖尿病診斷標準[5]。排除標準：①超聲心動圖圖像質量差無法進行分析；②患者失訪、不同意或中途退出研究。共有2 964 例2型糖尿病患者被邀請參加，其中1 080 例同意加入研究。在納入患者時，記錄患者體質指數（BMI）、當前用藥情況、冠狀動脈性心臟病史（包括心肌梗死、經皮冠狀動脈介入治療、冠狀動脈旁路移植術、充血性心力衰竭和心房顫動）和相關心血管疾病危險因素（腦卒中、高血壓、外周動脈疾病、冠心病家族史和吸煙狀況），并檢測患者相關血生化指標，包括膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯、糖化血紅蛋白（HbA1c）和白蛋白尿。該研究方案獲得我院倫理委員會批準，所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 心臟脂肪組織的超聲測量采用美國GE 公司Vivid E9 彩色多普勒超聲診斷儀，M5SC-D 探頭，頻率為1.5～4.6MHz。超聲心動圖測量數據取3 個心動周期的平均值。取垂直于主動脈瓣環(huán)的胸骨旁長軸切面，收縮末期右心室游離壁前方的無回聲區(qū)至心外膜之間的距離為EAT 厚度[6]。EAT 前方低回聲區(qū)至外層心包之間的距離為PAT 厚度[6]。將EAT 厚度和PAT 厚度兩者相加即CAT 厚度。以上檢查分別由兩位超聲科醫(yī)師采用盲法測量，防止測量結果偏倚。

1.3 隨訪對所有入選患者進行門診或電話隨訪，每半年隨訪一次，隨訪時間為5年，隨訪復合終點包括全因死亡和非致命性心血管事件（包括冠狀動脈血運重建、心肌梗死、因心力衰竭而住院和腦卒中）。

1.4 統(tǒng)計學方法使用SPSS 21.0 和SAS 9.3 統(tǒng)計軟件進行數據分析。正態(tài)分布的連續(xù)性變量用±s表示，非正態(tài)分布的連續(xù)性變量用中位數（四分位數間距）表示。分類變量用例（n）和百分比（%）表示。連續(xù)性變量組間均數比較采用獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney U 檢驗，分類變量比較采用卡方檢驗。將EAT、PAT 和CAT 數據同時作為連續(xù)性變量和二分類變量（通過中位心臟脂肪組織水平分類）進行分析。采用Cox 比例風險回歸模型分析每毫米心臟脂肪組織增量所對應的隨訪復合終點的風險比（HR）。Cox 回歸模型1 為未經校正，模型2 根據年齡和性別進行校正，模型3 根據傳統(tǒng)心血管疾病危險因素（包括年齡、性別、收縮壓、LDL-C、BMI、吸煙、糖尿病病程和HbA1c）進行校正。將心臟脂肪組織的平方作為協(xié)變量添加到模型中進行非線性檢測。用C-統(tǒng)計（C-statistics）和凈重新分類指數（Net Reclassification Index，NRI）檢測EAT、PAT 和CAT 的附加預測值[7]。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料特征至隨訪結束共15 例患者中途退出研究，12 例患者失訪，23 例患者因超聲圖像質量差無法進行圖像分析，最終納入1 030 例患者。非致死性心血管事件和全因死亡復合終點的中位隨訪時間為4.7年。本研究患者平均年齡（59.5±8.3）歲，638 例（61.94%）為男性，216 例（20.97%）經歷了復合終點。吸煙151 例（14.66%），糖尿病病程11（6，17）年，缺血性心臟病192 例（18.64%），收縮壓（138 ±17）mmHg，總膽固醇4.1（3.5，4.8）mmol/L，低密度脂蛋白2.0（1.2，2 .8）mmol/L，高密度脂蛋白0.8（0.6，1.2）mmol/L，甘油三酯1.8（1.2，2.5）mmol/L，糖化血紅蛋白7.2（6.5，8.2）%，血肌酐89 （66，128）μmol/L， CAT（11.9±3.6）mm，EAT（5.0±1.8）mm，PAT（6.9±2.8）mm。

2.2 EAT 與復合終點的相關性當EAT 作為連續(xù)性變量時，EAT 與模型1 的復合終點發(fā)生率呈相關趨勢（HR=1.06，95%CI 1.00～1.14，P=0.057），見表1。 EAT 與非線性分析的復合終點無關（HR=1.00，95%CI 0.99～1.00，P=0.55）。以EAT 中位數4.6（3.5～5.8）mm作為分界點，將ETA 分為高水平（高于中位數）和低水平（等于或低于中位數）。在模型1 中，高水平EAT 患者其復合終點發(fā)生的風險明顯增加（HR=1.46，95%CI 1.13～1.88，P=0.004），該關聯在模型2 中仍具有顯著性（HR=1.31，95%CI 1.01～1.69，P=0.038），在模型3 中趨向顯著性（HR=1.32，95%CI 0.99～1.78，P=0.057），見表2、圖1。

2.3 PAT 與復合終點的相關性PAT 與模型1、2、3 的復合終點均無明顯相關，見表1。在非線性分析中PAT 與復合終點無關（HR=0.99，95%CI 0.98～1.00，P=0.31）。PAT 的中位數為6.3（4.8～8.6）mm。高水平PAT（高于中位數）的患者在模型1、2、3 中未增加復合終點發(fā)生的風險，見表2。

表1 心臟脂肪組織與隨訪復合終點發(fā)生率的相關性

2.4 CAT 與復合終點的相關性在模型1 中，CAT與復合終點發(fā)生的風險呈明顯相關（HR=1.04，95%CI 1.00～1.07，P=0.035），見表1。非線性分析中CAT 與復合終點無關（HR=1.00，95%CI 0.97～1.01，P=0.44）。CAT 中位數為11.5（9.2，14.3）mm。高水平CAT（高于中位數）的患者在模型1、2、3 中未增加復合終點發(fā)生的風險，見表2。

2.5 心臟脂肪組織對復合終點風險的預測價值使用C 統(tǒng)計檢驗模型性能時，將EAT（作為連續(xù)變量和二分類變量）加入模型1 和模型3 前后均得到相似的結果。NRI 分析顯示，在模型3 中加入EAT（作為連續(xù)變量）和高水平EAT（作為二分類變量），均可提高模型的預測能力（分別為19.6%，P=0.035；20.8%，P=0.026），見表3。

表2 高水平心臟脂肪組織與隨訪復合終點發(fā)生率的相關性

圖1 高水平和低水平EAT 的Kaplan-Meier 生存曲線

表3 高水平心臟脂肪組織與隨訪復合終點發(fā)生率的相關性

3 討論

EAT 是一種位于心肌和心包膜臟層之間的脂肪組織，與冠狀動脈和心肌組織緊密相鄰[8]。EAT的異常增厚和功能失調與冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生和進展密切相關[2]。一項薈萃分析顯示，EAT 與亞臨床動脈粥樣硬化、心肌缺血和主要不良心血管事件（MACE）明顯相關[9]。但納入該薈萃分析的所有研究中，只有少數研究對EAT 作為心血管疾病影像生物學標志物的預測能力進行評估。Cheng 等[10]對2 751 例無癥狀冠心病患者長達4年的隨訪發(fā)現，把EAT 加入Framingham 風險評分和冠狀動脈鈣化評分時，可以提高上述評分對MACE 的預測能力。隊列研究進一步發(fā)現，高水平的EAT 與確診或疑似冠心病患者心血管疾病風險的增加有關[11，12]。本研究將上述研究結果擴展到2型糖尿病患者，即高水平的EAT 與5年隨訪期間發(fā)生的心血管事件和死亡的風險增加相關。

傳統(tǒng)心血管疾病風險預測模型主要建立在年齡、性別、血壓、血脂水平、糖尿病和吸煙等危險因素的基礎上[13]。Zhou 等[3]對穩(wěn)定型心絞痛患者的研究發(fā)現，將EAT（作為二分類變量）加入基于傳統(tǒng)心血管疾病危險因素和冠狀動脈鈣化積分建立的模型時，新的模型能更加準確和有效地預測冠狀動脈閉塞的風險。研究表明，經冠狀動脈CT 成像測量得到的EAT/EAT 衰減可以提高冠心病患者傳統(tǒng)心血管風險模型的預測能力[14]。在本研究中，我們將經超聲心動圖測量的EAT（作為二元和連續(xù)標記物）加入基于年齡、性別、BMI、吸煙、LDL-C 和糖尿病病程等因素的預測模型中。凈重新分類指數分析顯示，與未含EAT 的模型相比，含EAT 的模型能更有效地預測2型糖尿病患者發(fā)生心血管事件和死亡的風險。

既往研究認為，EAT、PAT 和CAT 均與心血管疾病風險的增加呈獨立相關[15]。但在本研究中，PAT 與心血管事件和死亡風險的增加無關。而且，Oikonomou 等[14]研究進一步指出，與EAT 的生理狀態(tài)（如炎癥與非炎癥的EAT）相比，EAT 的質量是預測心血管疾病風險的一個更好指標。因此，今后需要更多的研究來明確心臟脂肪組織的類型、質量、功能特性與心血管疾病風險的相關性。

本研究通過超聲心動圖測量心臟脂肪，沒有用“金標準”磁共振成像（MRI）或冠狀動脈CT 成像（CTA）測量，在一定程度上限制了研究結論。但是我們按照Iacobellis 等[6]提出的EAT 標準超聲測量方法，即于收縮末期胸骨旁長軸切面，將測量線置于右心室游離壁水平進行測量，從而最大程度地保證心臟脂肪測量的準確度。

綜上所述，高水平EAT 與2型糖尿病患者心血管事件和死亡復合終點的增加有關。當EAT 加入傳統(tǒng)心血管疾病危險因素模型時，高水平EAT 能明顯提高模型心血管疾病風險的預測能力。