朱明，張輝，常麗梅，林凱

(海南省藥品審核認(rèn)證管理中心，海南 ?？?570216)

仿制藥是與原研藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品，具有提高藥品可及性、降低醫(yī)療支出、提升醫(yī)療服務(wù)水平等重要的經(jīng)濟(jì)和社會效益[1]。我國是仿制藥大國，目前我國批準(zhǔn)上市的藥品有1.6萬，藥品批準(zhǔn)文號18.7萬個(gè)，其中化學(xué)藥品0.7萬，批準(zhǔn)文號12.1萬個(gè)。這些藥物中絕大多數(shù)是仿制藥，但早期批準(zhǔn)的部分仿制藥存在質(zhì)量及臨床療效與原研藥差距較大的問題[1]，其內(nèi)在質(zhì)量和臨床療效亟待提高。2015年8月，國務(wù)院啟動藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革，其中推進(jìn)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)(以下簡稱“仿制藥一致性評價(jià)”)是改革的重點(diǎn)任務(wù)之一。2016年3月5日，國務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見》(國辦發(fā)〔2016〕8號)(以下簡稱《意見》)正式對外公布，標(biāo)志著我國已上市仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作全面展開[2]。這一決定，不僅有力保障藥品安全、有效、質(zhì)量可控的三大基本要素特征，也是產(chǎn)業(yè)供給側(cè)結(jié)構(gòu)性改革的重要舉措，有助于提高我國仿制藥的質(zhì)量水平，倒逼制藥行業(yè)轉(zhuǎn)型升級，有利于提高藥品整體質(zhì)量，全面提升產(chǎn)業(yè)素質(zhì)，推動產(chǎn)業(yè)惠及民生，增強(qiáng)我國制藥企業(yè)的國際競爭力[3]。

醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是國民經(jīng)濟(jì)的重要組成部分，海南省目前有藥品生產(chǎn)企業(yè)93家，從醫(yī)藥行業(yè)整體經(jīng)濟(jì)產(chǎn)值來看，2017年海口市42家醫(yī)藥重點(diǎn)企業(yè)全年累計(jì)完成工業(yè)總產(chǎn)值188.5億元，占全省98%，銷售產(chǎn)值176.2億元，出口交貨值4 989.2萬元。開展仿制藥一致性評價(jià)工作，有利于提升海南省醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展質(zhì)量。目前，關(guān)于海南省一致性評價(jià)工作開展情況的信息收集和統(tǒng)計(jì)較少，為促進(jìn)海南省醫(yī)藥企業(yè)更好地完成一致性評價(jià)研究工作，本文對海南省藥企所涉及的一致性評價(jià)品種數(shù)據(jù)進(jìn)行了收集和分析，為海南省一致性評價(jià)工作的順利完成提供有效參考。

1 國內(nèi)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)相關(guān)政策及工作程序

2016年3月國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見的公告》，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局(原CFDA)陸續(xù)出臺相關(guān)政策、工作程序及指導(dǎo)原則推動一致性評價(jià)工作加快開展，見表1。這些政策和細(xì)則對仿制藥一致性評價(jià)的相關(guān)工作進(jìn)行細(xì)化和完善，標(biāo)志著我國政府對全面開展仿制藥一致性評價(jià)工作的決心，作為藥品一致性評價(jià)的主體，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)明白開展仿制藥一致性評價(jià)工作必須性，積極調(diào)配資源按時(shí)按質(zhì)完成[4-5]。

表1 我國仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)相關(guān)政策、工作程序及指導(dǎo)原則

2 藥品品種構(gòu)成情況分析及進(jìn)展情況

2.1 進(jìn)入首批289個(gè)一致性評價(jià)品種目錄的品種總體情況 2016年5月28日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)發(fā)布了《關(guān)于落實(shí)國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見的有關(guān)事項(xiàng)》，公布了第一批需要進(jìn)行一致性評價(jià)的共289個(gè)品種目錄(簡稱289目錄)。海南省目前共計(jì)有3050個(gè)藥品批準(zhǔn)文號，涉及289目錄品種共有45家企業(yè)87個(gè)品種241個(gè)批準(zhǔn)文號，其分布情況如下：①按藥品批準(zhǔn)文號統(tǒng)計(jì)：其中10個(gè)批準(zhǔn)文號以上的品種有4個(gè)、 5～9個(gè)批準(zhǔn)文號的品種9個(gè)、2～4個(gè)批準(zhǔn)文號的品種有37個(gè)、僅1個(gè)批準(zhǔn)文號的品種有40個(gè)；②藥品生產(chǎn)企業(yè)統(tǒng)計(jì)：其中涉及20個(gè)以上批準(zhǔn)文號的藥品生產(chǎn)企業(yè)有2家、涉及10～19個(gè)批準(zhǔn)文號的藥品生產(chǎn)企業(yè)有5家、涉及2～9個(gè)批準(zhǔn)文號的藥品生產(chǎn)企業(yè)有27家、僅1個(gè)批準(zhǔn)文號的藥品生產(chǎn)企業(yè)有11家；③按藥品品種統(tǒng)計(jì)：按藥品批準(zhǔn)文號統(tǒng)計(jì)，海南省涉及的87個(gè)品種只有醋酸去氨加壓素片是海南獨(dú)家生產(chǎn)品種，同品種批準(zhǔn)文號數(shù)量占全國批準(zhǔn)文號總數(shù)量10%～35%的有7個(gè)品種，其余品種占全國批準(zhǔn)文號總數(shù)量均在10%以下。

隨著仿制藥一致性評價(jià)工作的不斷推進(jìn)，企業(yè)對289目錄品種的藥學(xué)研究工作也全面展開。根據(jù)第二次全省摸底的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，我省涉及289目錄的241個(gè)藥品批準(zhǔn)文號中，2013年起生產(chǎn)并銷售的文號109個(gè)，不生產(chǎn)銷售的文號132個(gè)，其中放棄評價(jià)的共計(jì)83個(gè)批準(zhǔn)文號，主要是一些市場競爭激烈、占全國批準(zhǔn)文號總數(shù)量比相對較低的品種，如對乙酰氨基酚片、鹽酸小檗堿片等；不放棄評價(jià)但是尚未開展研究的文號共計(jì)100個(gè)，包括復(fù)方甘草片、頭孢拉定膠囊等品種，企業(yè)在這些品種上有一定的經(jīng)濟(jì)效益產(chǎn)出，結(jié)合自身研發(fā)實(shí)力后持觀望態(tài)度；已開展一致性評價(jià)的批準(zhǔn)文號58個(gè)，涉及25個(gè)品種，均是占全國批準(zhǔn)文號總數(shù)量比例相對較高或企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益較好的品種，其中年銷售額超過千萬元的包括阿莫西林顆粒、蒙脫石散、雙氯芬酸鈉緩釋膠囊等6個(gè)品種，企業(yè)作為仿制藥一致性評價(jià)的主體，率先通過一致性評價(jià)將在未來的市場競爭中占據(jù)更大的份額。

2.2 目前海南省已通過一致性評價(jià)的品種情況 截至2018年12月31日，國家藥品監(jiān)督管理局(或原國家食品藥品監(jiān)督管理總局)發(fā)布了5批通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)品規(guī)的公告，共有58個(gè)品規(guī)通過一致性評價(jià)，其中海南省有3個(gè)品規(guī)通過，分別是齊魯制藥(海南)有限公司生產(chǎn)的吉非替尼片(規(guī)格：0.25 g)[7]、先聲藥業(yè)(海南)有限公司的蒙脫石散(規(guī)格：3 g)[8]和海南普利制藥有限公司生產(chǎn)的注射用阿奇霉素(規(guī)格：0.5 g)，見表2。根據(jù)“總局關(guān)于發(fā)布《中國上市藥品目錄集》的公告(2017年第172號)”，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局將對新批準(zhǔn)上市的新注冊分類藥品以及通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的藥品直接納入《中國上市藥品目錄集》，實(shí)時(shí)更新。

表2 海南省已通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的品種情況

上述通過一致性評價(jià)的3個(gè)品種中僅有蒙脫石散屬于原CFDA公布的首批289個(gè)一致性評價(jià)品種目錄。蒙脫石散最早由法國Ipsen Pharma研發(fā)，目前是國內(nèi)感染性腹瀉臨床指南的推薦用藥。2017年我國蒙脫石散市場總規(guī)模約為39.15億元，先聲藥業(yè)的市場占有率位列第二，市場份額為15.51%，僅次于原研企業(yè)Ipsen Pharma。先聲藥業(yè)率先通過仿制藥一致性評價(jià)也為近40億元的蒙脫石散市場帶來新的契機(jī)。

另一個(gè)通過一致性評價(jià)的口服固體制劑是齊魯制藥(海南)有限公司生產(chǎn)的吉非替尼片。吉非替尼片作為治療非小細(xì)胞肺癌的小分子靶向抗腫瘤藥，由阿斯利康研發(fā)后于2005年進(jìn)入中國市場，2017年國內(nèi)樣本醫(yī)院用藥為3.72億。吉非替尼片屬于289目錄外品種，隨著齊魯制藥吉非替尼的一致性評價(jià)的通過，將為國內(nèi)更多的肺癌患者提供更好治療，為患者節(jié)約大量醫(yī)療費(fèi)用，具有重大的經(jīng)濟(jì)和社會效益。

海南普利制藥有限公司的注射用阿奇霉素(0.5 g)是其同步申報(bào)中國和美國注冊的雙報(bào)品種，是首個(gè)出口制劑轉(zhuǎn)報(bào)國內(nèi)成功獲批的品種，也是目前按照舊化藥注冊分類6類審批上市的注射劑中首個(gè)正式通過一致性評價(jià)的注射劑品種。2017年阿奇霉素的銷售額近5億元，東北制藥和原研企業(yè)輝瑞制藥占據(jù)了90%以上的市場份額，普利制藥的注射用阿奇霉素率先通過一致性評價(jià)將對該品種市場份額的分割帶來一定沖擊。

3 面臨的現(xiàn)狀、困難分析及建議

根據(jù)《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和一致性評價(jià)的意見(國辦發(fā)〔2016〕8號)》，明確藥品生產(chǎn)企業(yè)是一致性評價(jià)工作的主體，且規(guī)定通過一致性評價(jià)的藥品品種，在醫(yī)保支付方面予以適當(dāng)支持，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)優(yōu)先采購并在臨床中優(yōu)先選用。同品種藥品通過一致性評價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價(jià)的品種。這就意味著能否通過或率先通過一致性評價(jià)對藥企至關(guān)重要，誰先通過一致性評價(jià)誰就占得市場先機(jī)。

縱觀海南省的藥品生產(chǎn)企業(yè)，存在以下問題：一是缺乏具有科研創(chuàng)新能力的龍頭企業(yè)，企業(yè)整體競爭力不強(qiáng)，規(guī)模小，個(gè)別企業(yè)生產(chǎn)線老舊，不僅無法快速承接重大創(chuàng)新產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化，即使面對本次仿制藥一致性評價(jià)工作，大多數(shù)企業(yè)也難以勝任。二是創(chuàng)新和科研體系不健全。生產(chǎn)企業(yè)自身創(chuàng)新資金配備不足，研發(fā)團(tuán)隊(duì)缺乏，很多企業(yè)基本喪失自主創(chuàng)新科研能力。此外海南全省GLP實(shí)驗(yàn)室僅2個(gè)，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)僅7家，遠(yuǎn)不能滿足產(chǎn)業(yè)發(fā)展和滿足目前即將開展的仿制藥一致性評價(jià)的需求。三是大品種藥品少之又少，缺乏市場競爭力。海南省共擁有3 050個(gè)藥品批準(zhǔn)文號，處于全國中等水平，經(jīng)過兩輪再注冊的考驗(yàn)，正常生產(chǎn)并銷售的批準(zhǔn)文號僅占全部文號的55%，其中大部分是仿制藥。這些在產(chǎn)在銷的品種中，還沒年銷售額超1億元的。就進(jìn)入289個(gè)一致性評價(jià)品種目錄的243個(gè)批準(zhǔn)文號而言，其中2013年起生產(chǎn)并銷售的批準(zhǔn)文號110個(gè)(45%)，僅有10個(gè)文號的年銷售額超過千萬，不生產(chǎn)銷售的批準(zhǔn)文號132個(gè)(55%)。

開展一致性評價(jià)工作的過程中需要投入大量的人力、物力、財(cái)力且時(shí)間緊迫，企業(yè)無法對全部批準(zhǔn)文號開展一致性評價(jià)。因此，有研發(fā)創(chuàng)新能力的生產(chǎn)企業(yè)，建議其在充分了解市場后，要選擇有把握的品種或優(yōu)勢拳頭品種優(yōu)先開展一致性評價(jià)工作，如市場需求大或市場占有率高的品種，該類品種不僅在本省乃至全國都具有較強(qiáng)的競爭力。擁有文號少或能力有限的生產(chǎn)企業(yè)，建議選擇部分市場需求大、企業(yè)投入小成本低、回報(bào)率高的優(yōu)勢品種開展一致性評價(jià)工作。

4 海南各級政府及主管部門推動仿制藥一致性評價(jià)工作的相關(guān)措施

落實(shí)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》國發(fā)【2015】(44號文)精神，推進(jìn)海南省化學(xué)藥品仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作，助推海南省醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)可持續(xù)健康發(fā)展，目前海南省各級政府及主管部門海南省主要做了一下幾個(gè)方面工作：

4.1 加強(qiáng)省內(nèi)資金支持一致性評價(jià)工作 海南省政府組織省食藥監(jiān)局、科技廳、財(cái)政廳、工信廳、省發(fā)改委、?？谑姓?、?？谑懈咝聟^(qū)負(fù)責(zé)人研討扶持方案。在省財(cái)政廳指導(dǎo)下進(jìn)行一致性評價(jià)品種測算提交省醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)聯(lián)席會議討論。目前，省政府已決定由工信、科技、省財(cái)政將醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)重大科技計(jì)劃資金和省醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展專項(xiàng)基金集中用于推動一致性評價(jià)，不足部分申請?jiān)黾迂?cái)政資金安排。

?？谑腥嗣裾?017年3月6日印發(fā)了《海口市鼓勵(lì)醫(yī)藥企業(yè)積極開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作的若干規(guī)定》(海府〔2017〕23號)，明確對我省開展及通過一致性評價(jià)的品種給予相應(yīng)補(bǔ)貼。?？谑锌乒ば啪值认嚓P(guān)部門還就一致性評價(jià)補(bǔ)貼政策開展了培訓(xùn)。

4.2 出臺指導(dǎo)性文件，引導(dǎo)企業(yè)開展一致性評價(jià)工作 在廣泛征求相關(guān)廳局意見的基礎(chǔ)上，2016年10月25日正式印發(fā)《海南省人民政府辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的實(shí)施意見》，成為我省開展一致性評價(jià)指導(dǎo)性文件，引導(dǎo)企業(yè)積極開展一致性評價(jià)工作。

4.3 依托技術(shù)支持部門，成立一致性評價(jià)工作領(lǐng)導(dǎo)小組 調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，企業(yè)普遍反映需要政策、技術(shù)層面對企業(yè)有直接深入的指導(dǎo)，使得企業(yè)少走很多彎路少花力氣。海南省食品藥品監(jiān)督管理局，成立了我省一致性評價(jià)工作領(lǐng)導(dǎo)小組，局長親任領(lǐng)導(dǎo)小組組長，總工程師為副組長，相關(guān)處室負(fù)責(zé)人為領(lǐng)導(dǎo)小組成員。成立了工作小組，由注冊處負(fù)責(zé)日常工作。制訂了工作方案。省藥品檢驗(yàn)所、省藥品審核認(rèn)證管理中心分別成立技術(shù)指導(dǎo)小組，指導(dǎo)企業(yè)開展技術(shù)研究。工作小組開展了3次全省范圍調(diào)查摸底、數(shù)據(jù)整理，準(zhǔn)確掌握我省一致性評價(jià)情況；逐家走訪我省一致性評價(jià)任務(wù)較重的企業(yè)，了解企業(yè)困難與訴求。

4.4 采取多種形式，宣貫政策，開展培訓(xùn)，為企業(yè)提供政策和技術(shù)上服務(wù) 多次召開了動員會、推進(jìn)會，邀請全省生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)人參會，傳達(dá)了全國仿制藥一致性評價(jià)工作會議精神，強(qiáng)調(diào)了仿制藥一致性評價(jià)工作對我省醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的影響、面臨的問題及下一步的措施。召開座談會、藥學(xué)沙龍，邀請全省各藥品生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)負(fù)責(zé)人參會，對總局出臺的系列政策及文件第一時(shí)間組織學(xué)習(xí)討論，并且邀請省內(nèi)資深檢驗(yàn)專家和國家級檢查員與企業(yè)交流體外一致性評價(jià)試驗(yàn)研究及一致性評價(jià)現(xiàn)場核查心得體會。在海南省藥監(jiān)局外網(wǎng)開設(shè)了仿制藥一致性評價(jià)專欄，滾動更新相關(guān)政策、工作程序、指導(dǎo)原則及工作進(jìn)展。積極動員省內(nèi)企業(yè)參加總局培訓(xùn)，組織了2次省內(nèi)培訓(xùn)，邀請了中檢院領(lǐng)導(dǎo)及業(yè)內(nèi)專家來瓊授課。2家企業(yè)牽頭組織具有阿莫西林膠囊、奧美拉唑腸溶膠囊文號的企業(yè)座談，就評價(jià)過程中的技術(shù)問題進(jìn)行溝通。

4.5 依托行業(yè)協(xié)會等牽頭組織省內(nèi)企業(yè)共同解決購買參比制劑等問題 海南省醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會牽頭組織奧美拉唑腸溶膠囊等省內(nèi)同品種企業(yè)共同購買境外參比制劑。

5 小結(jié)與啟示

總體來說，海南省藥品生產(chǎn)企業(yè)整體競爭力不強(qiáng)，規(guī)模小，自身創(chuàng)新資金配備不足，在專業(yè)人才儲備、儀器設(shè)備以及原輔料質(zhì)量等方面的水平較為有限，仿制藥一致性評價(jià)既是機(jī)遇也是挑戰(zhàn)，政府應(yīng)及時(shí)出臺相關(guān)配套政策，構(gòu)建激勵(lì)機(jī)制，通過協(xié)同各部門機(jī)構(gòu)間的運(yùn)作，降低企業(yè)負(fù)擔(dān)，提高企業(yè)積極性，保住重要品種，提早布局289目錄外品種，搶占市場份額。