趙麗艷 劉博 程艷芹 王惠力 李明春

超說明書用藥，中國(guó)藥理學(xué)會(huì)治療藥物監(jiān)測(cè)研究專業(yè)委員會(huì)在2015年發(fā)布的《超說明書用藥專家共識(shí)》中給出的定義為，“藥品使用的適應(yīng)證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說明書記載范圍內(nèi)的用法”[1]。藥品經(jīng)國(guó)家批準(zhǔn)注冊(cè)后，其說明書即具有法律效力，因此超說明書用藥又稱“藥品未注冊(cè)用法”“藥品說明書外用法”。在臨床的藥物治療過程中，由于各種原因，超說明書用藥現(xiàn)象普遍存在[2]，對(duì)患者用藥安全和醫(yī)生診療都存在隱患。本研究調(diào)查了醫(yī)院經(jīng)人工點(diǎn)評(píng)的4 290張門急診處方，分析存在的超說明書用藥情況，并根據(jù)成因提出相關(guān)建議，以期降低患者用藥風(fēng)險(xiǎn)、促進(jìn)合理用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來源與抽樣 醫(yī)院2017年6月至2018年6月實(shí)施處方點(diǎn)評(píng)的4 290張門急診處方，抽樣是利用醫(yī)院PASS系統(tǒng)，采用分層隨機(jī)抽樣方法抽取，包括急診和發(fā)熱門診，但不包括中藥處方。

1.2 標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 超說明書用藥的判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)藥品包裝附帶的說明書，對(duì)每張?zhí)幏降挠盟幱涗涍M(jìn)行分析。若不符合藥品說明書中適應(yīng)證、劑量、途徑或人群等相關(guān)的規(guī)定，即判為超說明書用藥。對(duì)同一通用名、不同生產(chǎn)廠家的藥物，按各自自帶的說明書進(jìn)行評(píng)判。

1.2.2 患者年齡段的劃分標(biāo)準(zhǔn) 患者年齡按照歐洲共同體藥物評(píng)審委員會(huì)(the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products，EMEA)推薦的劃分標(biāo)準(zhǔn)分為：新生兒(0～27 d)、嬰幼兒(28 d～23個(gè)月)、兒童(2～11歲)、青少年(12～17歲)、成年(18～59歲)、老年(60及60歲以上)共6個(gè)階段[3]。

1.3 數(shù)據(jù)采集與分析 利用Microsoft Excel 2010記錄以下數(shù)據(jù)：①門診處方號(hào)。②患者的性別。③患者的年齡。④臨床診斷。⑤醫(yī)囑信息，包括藥品名稱、規(guī)格、使用劑量、給藥頻次、劑型、給藥途徑及溶媒等相關(guān)信息。按照超說明書用藥類型及患者年齡段分析門急診處方超說明書用藥情況。

2 結(jié)果

2.1 超說明書用藥發(fā)生率 2017年6月至2018年6月間實(shí)施處方點(diǎn)評(píng)的4 290張門急診處方，其中超說明書用藥處方86張，超說明書用藥發(fā)生率2.00%。86例患者中，性別比(男∶女)為35∶51(40.70%∶59.30%)。

2.2 超說明書用藥類型 此次分析中門急診超說明書用藥的類型包括單次劑量給藥、給藥頻次、給藥途徑、超適應(yīng)證、超年齡(包括未提及兒童用藥量)等5種，其中構(gòu)成比最高的類型為超適應(yīng)證用藥，共出現(xiàn)38例，構(gòu)成比為42.70%，其次為超給藥頻次28例，排名第三為超給藥途徑11例，存在兩種以上交叉類型3例。超說明書用藥類型(表1)。

表1 超說明書用藥類型

2.3 不同年齡段超說明書用藥處方分布情況此次分析中涉及18歲以下患者的超說明書用藥共7例，占8.14%，共涉及到6種藥品的臨床應(yīng)用，具體情況(表2～3)。

表2 不同年齡段超說明書用藥處方分布情況

表3 未成年人超說明書用藥涉及的藥品統(tǒng)計(jì)

3 討論

3.1 超說明書用藥現(xiàn)象的分析 在世界各國(guó)，超說明書用藥現(xiàn)象都很普遍。美國(guó)的調(diào)查研究指出，1.5億張?zhí)幏街?1%存在超說明書用藥情況[4]。超說明書用藥國(guó)內(nèi)外現(xiàn)狀(表4)。

表4 超說明書用藥國(guó)內(nèi)外現(xiàn)狀

韓毅音等[12]最近對(duì)中國(guó)1 163家醫(yī)院進(jìn)行的持續(xù)兩年的調(diào)查顯示，各醫(yī)院均存在超藥品說明書使用情況，其中排在首位的類型是超適應(yīng)證用藥，占到76.19%，其后依次為超給藥途徑(13.35%)、超適應(yīng)人群(9.8%)及超給藥劑量(7.4%)。我們此次的統(tǒng)計(jì)也顯示，藥品的超適應(yīng)證應(yīng)用比例最大(42.70%)，分析其原因，一方面，說明書本身的內(nèi)容不完整、不規(guī)范。藥品說明書編寫于藥品上市前，是在藥物應(yīng)用于臨床前根據(jù)動(dòng)物毒理學(xué)及藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果擬訂的，且藥品臨床研究階段受試者性別、疾病、數(shù)量局限，故藥品說明書的信息不會(huì)十分完整。另一方面也是藥品說明書更新滯后的表現(xiàn)。藥品上市后，藥品說明書的內(nèi)容也應(yīng)該隨對(duì)藥品的臨床研究和再評(píng)價(jià)工作的進(jìn)展而及時(shí)更新。然而生產(chǎn)企業(yè)出于商業(yè)、經(jīng)濟(jì)等方面的考慮，多不會(huì)主動(dòng)對(duì)藥品說明書內(nèi)容進(jìn)行修改；同時(shí)，國(guó)家也缺乏對(duì)此項(xiàng)工作的有效監(jiān)管，使得一些有價(jià)值的藥物使用信息得不到及時(shí)審批和收載[13]。例如，許多臨床科室使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)預(yù)防應(yīng)激性消化道潰瘍的用法就不在此類藥品說明書的適應(yīng)證中，而我國(guó)2002年發(fā)布的有關(guān)指南《應(yīng)激性潰瘍防治建議》[14]已建議可以使用，2015年進(jìn)一步更新的《應(yīng)激性潰瘍防治專家建議》指出“PPI是預(yù)防SU的首選藥物”[15]。

此次統(tǒng)計(jì)第二位的超說明書用藥類型是超給藥頻次(31.46%)，其中一種抗菌藥物頭孢泊肟酯分散片在點(diǎn)評(píng)中頻繁出現(xiàn)3次/d給藥，超過說明書中2次/d的給藥頻次。這一方面可能因?yàn)榕R床醫(yī)生更多關(guān)注于患者的病情診斷與處置，對(duì)藥物的理化性質(zhì)、藥動(dòng)藥效學(xué)等內(nèi)容關(guān)注較少，依然沿用以往的用藥習(xí)慣；另一方面可能受到不當(dāng)?shù)纳虡I(yè)宣傳影響。而頭孢泊肟酯分散片針對(duì)不同的適應(yīng)證應(yīng)該采取2次/d還是3次/d的給藥頻次，目前還需要更多的研究數(shù)據(jù)支持，雖然我國(guó)發(fā)布的《抗菌藥物超說明書用法專家共識(shí)》指出β-內(nèi)酰胺類抗生素在臨床應(yīng)用廣泛，毒性相對(duì)較低，大多數(shù)屬于典型的時(shí)間依賴性抗生素，“在日劑量不變的前提下，增加用藥次數(shù)、縮短間隔時(shí)間或延長(zhǎng)靜脈滴注時(shí)間，可增加療效”[16]，但由于我國(guó)目前對(duì)超說明書用藥無法可依，不像美國(guó)、德國(guó)、意大利、荷蘭、新西蘭和日本6國(guó)已立法允許合理的超說明書用藥[17]，故而超說明書用藥更易引起醫(yī)療投訴及糾紛，所以需要醫(yī)院醫(yī)務(wù)人員和管理部門充分了解有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)、加強(qiáng)監(jiān)管。

此次調(diào)查中，兒童的超說明書用藥占8.14%，低于國(guó)內(nèi)綜合報(bào)道兒科門診超說明書用藥11.1%～58.25%[18]，主要由于我院兒科門診就診的患兒較少，樣本量小。兒科超說明書用藥國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀(表5)。

我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中兒科的超說明書用藥遠(yuǎn)超平均水平，究其原因，適合兒童的藥品與劑型本就嚴(yán)重缺乏，且由于倫理學(xué)原因，長(zhǎng)期以來兒科藥物的使用更是大多未經(jīng)過兒科臨床試驗(yàn)證實(shí)，相關(guān)的臨床用藥信息不全，用藥依據(jù)常來自成人藥物臨床試驗(yàn)，這些都增加了兒童用藥的風(fēng)險(xiǎn)。尤其我國(guó)的大部分中成藥，說明書中無兒童用藥信息或標(biāo)注用法用量“遵醫(yī)囑服用”、不良反應(yīng)“尚不明確”等，對(duì)臨床醫(yī)生用藥沒有實(shí)際指導(dǎo)意義，超說明書使用情況更常見。臨床藥師應(yīng)加大對(duì)兒科循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和不良反應(yīng)數(shù)據(jù)的收集，為醫(yī)師制定最佳給藥方案提供數(shù)據(jù)支持。

3.2 超說明書用藥現(xiàn)象的管理建議 ①實(shí)行超說明書用藥備案管理。對(duì)符合指南等診療規(guī)范的超說明書用藥情況，或超出診療規(guī)范但有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)的超說明書用藥，或僅有系列病例、個(gè)案報(bào)道等超說明書用藥等不同情況進(jìn)行分級(jí)管理[23]，在現(xiàn)有超說明書用藥管理辦法基礎(chǔ)上，建立明確的備案流程，進(jìn)一步加強(qiáng)醫(yī)院監(jiān)管。②注重患者知情權(quán)。醫(yī)師在充分考慮使用藥物的注意事項(xiàng)，如不良反應(yīng)、禁忌證等后，綜合評(píng)估患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)比，對(duì)患者及家屬詳細(xì)說明情況，并要求患者或家屬簽署知情同意書。③加強(qiáng)處方點(diǎn)評(píng)與藥品不良反應(yīng)上報(bào)。定期收集、評(píng)估臨床用藥情況，是醫(yī)藥臨床用藥管理的重要手段；積極上報(bào)ADR則是藥品監(jiān)管的重要依據(jù)，也是臨床合理用藥的重要參考。④加強(qiáng)信息化建設(shè)。進(jìn)入大數(shù)據(jù)時(shí)代，醫(yī)療互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)飛速發(fā)展，為醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供了前所未有的數(shù)字共享平臺(tái)，為我們精準(zhǔn)藥學(xué)、循證藥學(xué)的發(fā)展提供更為廣闊的空間。大數(shù)據(jù)的多維性、真實(shí)性和各種數(shù)據(jù)的相關(guān)性給我們帶來分析藥物信息的前瞻性和實(shí)時(shí)性，可以對(duì)藥物的個(gè)體療效、ADR、毒副作用等相關(guān)性作出預(yù)測(cè)，更及時(shí)有效地避免用藥無效和不良事件的發(fā)生，促進(jìn)藥學(xué)人員更加科學(xué)地開展藥學(xué)服務(wù)和進(jìn)行更深層次的科學(xué)研究。⑤充分發(fā)揮藥師職能。臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)自身建設(shè)，加強(qiáng)查找循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的能力，加強(qiáng)用藥前后的患者用藥教育、臨床觀察及隨訪，加強(qiáng)對(duì)公眾合理用藥的宣傳。

表5 兒科超說明書用藥國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀