竇若虛，汪建平

中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院結(jié)直腸外科廣東廣州510655

結(jié)直腸癌的根治性手術(shù)和圍手術(shù)期綜合治療大大改善了患者的治愈率和生存時間，全直腸系膜切除進一步使直腸癌的局部復(fù)發(fā)率降至5%。在保證根治性切除的前提下盡量保留器官功能、減少并發(fā)癥、加速康復(fù)，成為現(xiàn)代結(jié)直腸癌外科治療的主題。在延長生存時間與保障生活質(zhì)量間取得平衡，也是圍手術(shù)期治療的兩個不可偏廢的目標(biāo)。筆者將國際上近年報道的一些重要的結(jié)直腸癌外科相關(guān)臨床研究的新進展進行梳理，對結(jié)直腸癌外科治療領(lǐng)域的新發(fā)現(xiàn)進行探討，并將有關(guān)圍手術(shù)期治療的新趨勢進行介紹，以期為臨床治療決策提供參考。

1 外科策略研究新進展

1.1 清掃小于10 mm 的側(cè)方淋巴結(jié)：無復(fù)發(fā)生存類似，未證明非劣效性

2017年在美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會上報道的關(guān)于側(cè)方淋巴結(jié)清掃的日本隨機臨床實驗JCOG0212，之后發(fā)表了總結(jié)性文章［1］。值得注意的是，該研究納入了無側(cè)方淋巴結(jié)增大（短徑小于10 mm）的腹膜返折以下Ⅱ/Ⅲ期直腸癌患者，將研究對象隨機分為全直腸系膜切除（total mesorectal excision，TME）加或不加側(cè)方淋巴結(jié)清掃，主要終點觀察指標(biāo)是側(cè)方淋巴結(jié)清掃組無復(fù)發(fā)生存的非劣效性。結(jié)果顯示，TME+側(cè)方淋巴結(jié)清掃組（351 例）對比單純TME 組（350 例）五年無復(fù)發(fā)生存情況類似，側(cè)方淋巴結(jié)清掃未證明非劣效性（95%CI:0.84～1.36，大于非劣效界值1.34，P = 0.055）。兩組五年總生存率分別為92.6%和90.2%，風(fēng)險比為1.25 （95%CI: 0.85～1.84，P ＞0.05）。次要終點中的局部復(fù)發(fā)率分別為7.4%和12.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.02），其中盆腔側(cè)方復(fù)發(fā)例數(shù)分別為4 例和23 例。以上結(jié)果提示，對短徑小于10 mm 的側(cè)方淋巴結(jié)行預(yù)防性清掃，僅能降低局部復(fù)發(fā)率，但對遠(yuǎn)期生存無改善。

1.2 減瘤術(shù)后行腹腔熱灌注化療：不改善生存，且增加3～4級并發(fā)癥

2018年ASCO年會報道的PRODIGE-7 研究（摘要3503），是首個評估細(xì)胞減滅術(shù)基礎(chǔ)上腹腔熱灌注化療 （hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）作用的III 期研究。該研究納入歐洲17 家中心結(jié)直腸癌單純腹膜轉(zhuǎn)移且腹膜癌癥指數(shù)（peritoneal cancer index，PCI）≤25 分的265 例患者，所有患者接受6 個月圍手術(shù)期系統(tǒng)化療，減瘤手術(shù)達到R0/R1 切除或R2 切除（殘留病灶大小≤1 mm）。減瘤術(shù)后隨機分組，一組接受腹腔熱灌注化療（奧沙利鉑460 mg/m2，灌注時間30 min；或術(shù)后灌注360 mg/m2）加系統(tǒng)化療（5-氟尿嘧啶400 mg/m2聯(lián)合亞葉酸鈣）；另一組僅進行系統(tǒng)化療。主要的研究終點是總體生存情況，次要研究終點為無復(fù)發(fā)生存及化療安全性。隨訪64 個月后，兩組總生存（41.7月vs.41.2月)、無復(fù)發(fā)生存（13.1月vs.11.1月）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，而腹腔熱灌注組發(fā)生3～4 級并發(fā)癥更多（24.1%vs.13.6%）。亞組分析提示PCI 11～15 分的患者可能從HIPEC 獲益，但該研究中這部分患者比例較低。

1.3 T4期或穿孔結(jié)腸癌根治術(shù)后行輔助HIPEC：無腹膜轉(zhuǎn)移生存未見獲益

對于T4期或穿孔的結(jié)腸癌患者，COLOPEC 研究探索了原發(fā)灶切除后加或不加輔助HIPEC 是否降低腹膜轉(zhuǎn)移率。研究的主要終點是術(shù)后18 個月無腹膜轉(zhuǎn)移生存率，腹膜轉(zhuǎn)移的評估方式包括CEA、CT 與術(shù)后兩年的診斷性腹腔鏡檢。其結(jié)果于2019年ASCO 胃腸研討會報道（摘要482），HIPEC 組（102例）和非HIPEC組（100例）的無腹膜轉(zhuǎn)移生存率分別為81%和76%，風(fēng)險比為0.86 （95%CI: 0.51～1.54）。術(shù)后預(yù)防性輔助熱灌注化療并未帶來無腹膜轉(zhuǎn)移生存的獲益，這一陰性結(jié)果可能與較小的研究樣本量有關(guān)。盡管如此，T4期或穿孔的結(jié)腸癌患者在根治術(shù)后兩年的腹腔鏡隨訪發(fā)現(xiàn)高達21%的腹膜轉(zhuǎn)移率，提示此類患者的腹膜轉(zhuǎn)移防治亟待進一步研究解決。

1.4 “觀察與等待”的最大研究數(shù)據(jù)發(fā)布：生存數(shù)據(jù)令人滿意

2018年，國際觀察與等待數(shù)據(jù)庫（International Watch & Wait Database，IWWD）報道了目前最大樣本量的研究數(shù)據(jù)［2］。來自15 個國家41 個單位，880 例接受新輔助治療后臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）的直腸癌患者，完成了3.3年的中位隨訪，五年總生存率為85%，癌癥特異生存率為94%。其中，局部復(fù)發(fā)幾乎全部位于腸壁；近90%發(fā)生于術(shù)后兩年內(nèi)，兩年局部復(fù)發(fā)率為25.2%。補救手術(shù)的成功率較高：22%局部切除；78%進行了TME，其中R0切除93.5%。

1.5 經(jīng)自然腔道取標(biāo)本手術(shù)（NOSES）共識：根據(jù)腫瘤最大橫徑?jīng)Q定標(biāo)本取出途徑

2019年，國際經(jīng)自然腔道取標(biāo)本手術(shù)（nature orifice sample extraction surgery，NOSES）聯(lián)盟發(fā)表了共識，為腹腔鏡直腸癌NOSES 提出了可操作的標(biāo)準(zhǔn)，該聯(lián)盟主席為我國王錫山教授。除須考慮患者體型以外，最為重要的參考標(biāo)準(zhǔn)是腫瘤最大橫徑。如果腫瘤最大橫徑小于3 cm，可以嘗試經(jīng)肛取出；如果在3～5 cm 之間，女性患者可以嘗試經(jīng)陰道取出；更大的腫瘤需考慮經(jīng)腹壁輔助切口取出［3］。

1.6 經(jīng)肛全直腸系膜切除術(shù)：標(biāo)本質(zhì)量滿意，安全性類似腹腔鏡手術(shù)

近年來，經(jīng)肛全直腸系膜切除（transanal total mesorectal excision，TaTME）作為中低位直腸癌的新入路手術(shù)方式，受到全球結(jié)直腸外科醫(yī)生廣泛關(guān)注。TaTME注冊協(xié)作組于2016年總結(jié)了23個國家共720 例TaTME 患者的臨床資料，結(jié)果顯示2.7%的患者達到R1切除，環(huán)周切緣陽性率為2.4%，直腸系膜不完整率為4.1%［4］。對比COLOR II隨機對照研究中腹腔鏡組10%的環(huán)周切緣陽性率和3%的直腸系膜不完整率［5］，這樣的初期數(shù)據(jù)可認(rèn)為令人滿意。該報道還發(fā)現(xiàn)，對于經(jīng)肛經(jīng)腹腔鏡聯(lián)合切除的低位直腸癌，經(jīng)腹分離范圍越深，手術(shù)標(biāo)本質(zhì)量越差：以肛緣上4 cm為界，經(jīng)腹分離到此線以下的，R1切除率或直腸系膜明顯缺陷的風(fēng)險，是此線以上的近6倍［4］。

同一協(xié)作組于2018年更新總結(jié)了29個國家、近1600 例的TaTME 并發(fā)癥數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示吻合口漏的總發(fā)生率為15.7%，提示TaTME 的吻合口安全性與腹腔鏡低位直腸癌手術(shù)類似，男性、肥胖、吸煙、糖尿病和腫瘤超過25 mm 是吻合后漏的獨立危險因素［6］。

2 圍手術(shù)期治療研究新進展

2.1 新輔助治療加入奧沙利鉑：不改善生存，但病理完全緩解率較高

目前已有6項在新輔助治療期間引入奧沙利鉑的隨機對照研究報道。2018年ASCO年會更新了其中兩項研究的生存數(shù)據(jù)。歐洲PETACC-6 隨機對照研究（摘要3500）在卡培他濱為基礎(chǔ)的放化療方案中引入奧沙利鉑（50 mg/m2/w），同時在輔助化療中也采用卡培他濱加奧沙利鉑方案，希望能在增加放療敏感性的同時，加強對腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險的控制。該項研究共納入1 094例患者，主要研究終點是三年無病生存。本次更新的隨訪數(shù)據(jù)顯示，對照組和試驗組的五年局部復(fù)發(fā)率分別為8.7%和6.0%，五年無病生存率分別為71.3%和70.5%，五年總生存率分別為83.1%和80.1%，前述比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

中國的FOWARC 隨機對照研究（摘要3502）旨在探索FOLFOX 聯(lián)合放療能否進一步改善直腸癌預(yù)后，同時探索單純FOLFOX 新輔助化療能否取代放化療。與既往應(yīng)用奧沙利鉑的新輔助治療研究不同的是，該研究采用的是mFOLFOX6 方案同步放化療。研究結(jié)果顯示三組間三年無病生存率相似，單藥放化療組、雙藥放化療組和雙藥化療組分別為75.7%、77.1%和74.9%；三年局部復(fù)發(fā)率也相似，均小于10%。不同的是，雙藥放療組病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率高達29%。這提示在TME 時代，放療對于大部分直腸癌患者或許并非必要，單純化療有可能取代放化療。此外，對于要求保肛的低位直腸癌患者，雙藥放療的高pCR率潛在有可能使患者避免根治手術(shù)及其并發(fā)癥。

2.2 短程放療加完全新輔助化療與主流治療方案對比：可達同等降期效果

2019年ASCO 胃腸道研討會上報告的一項回顧性研究（摘要486），分析了2009年至2018年短程放療加完全新輔助化療（total neoadjuvant therapy，TNT）和目前主流的新輔助長程放化療加輔助化療數(shù)據(jù)，其中包含部分PROSPECT 隨機對照研究的數(shù)據(jù)。短程放療-TNT 組（152 例）采用5×5 放療和完全新輔助化療，長程放化療組（236例）采用5-氟尿嘧啶增敏的長程放療。盡管短程放療組的基線疾病負(fù)擔(dān)更重，但兩組腫瘤降期效果（25%vs.19%）、復(fù)發(fā)率（14.9% vs. 14.3%）和無病生存期均相似。對PROSPECT 研究的亞組分析結(jié)果提示，在基線對等的情況下，短程放療-TNT（59例）對比長程放化療（86例）有改善生存的趨勢，同時節(jié)約了資源。

2.3 新輔助治療后Ⅱ～Ⅲ期直腸癌輔助化療方案中加入奧沙利鉑：6年無病生存有改善，ypⅢ期患者為主要獲益對象

韓國的ADORE 隨機對照研究共納入321 例接受以5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的新輔助放化療后，術(shù)后分期Ⅱ～Ⅲ期的直腸癌患者，探討奧沙利鉑在其術(shù)后輔助治療中的應(yīng)用效果，在2014年發(fā)表的三年無病生存的陽性結(jié)果報道中，輔助FOLFOX 方案比5-氟尿嘧啶單藥能更好地改善三年無病生存率（72% vs.63%）和總生存率（95%vs.86%）［7］。該研究在2018年ASCO年會更新了生存數(shù)據(jù)（摘要3501），兩組的六年無病生存率分別為68%和57% （風(fēng)險比為0.63）；獲益主要是來自yp Ⅲ期患者（63.2% vs.48.3%，P=0.01），ypⅡ期患者無明顯獲益（77.8%vs.69.5%，P ＞0.05）。兩組總生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（78.1%vs.76.4%，P ＞0.05）；進一步進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，僅ypN2 或者TRG 分級較差的患者從FOLFOX輔助化療中獲益。

2.4 Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療時長：3個月與6個月療效類似，3個月副作用更少，低?；颊呋熗瓿陕矢?/h3>

關(guān)于結(jié)腸癌輔助化療的時長問題，2018年ASCO年會報告了全世界矚目的IDEA 隨機對照研究的結(jié)果［8］。該項研究由12 個國家協(xié)作，共招募12 834 例Ⅲ期結(jié)腸癌患者，隨機分為3個月或6個月的雙藥輔助化療（FOLFOX 或CapeOX）兩組，主要結(jié)局指標(biāo)是無復(fù)發(fā)生存率，非劣效界值為1.12。12 834名患者中隨訪到3 263例復(fù)發(fā)或死亡。對于主要終點無復(fù)發(fā)生存，3 個月組的風(fēng)險比為1.07（95%CI：1.00～1.15），雖未通過非劣效檢驗，但兩組的生存曲線幾乎完全重疊。預(yù)先設(shè)定的分期亞組分析顯示，非T4非N2的低危Ⅲ期患者中，3個月組不劣于6個月組；而T4或N2的高危Ⅲ期患者，3個月組顯著劣于6個月組。

由于化療副反應(yīng)隨著療程進展積累，6個月組完成預(yù)定療程的比例（86%～90%）明顯低于3個月組（65%～71%）。嚴(yán)重的不良反應(yīng)，尤其是持續(xù)影響生活質(zhì)量的神經(jīng)毒性反應(yīng)，在6個月組中發(fā)生率也明顯多于3 個月組（16%vs.9%，P ＜0.0001）。考慮到短程化療明顯減少的副反應(yīng)，可以預(yù)見低危Ⅲ期（非T4非N2）結(jié)腸癌的輔助化療推薦療程將縮短為3 個月，而高危Ⅲ期（T4或N2）仍應(yīng)盡量完成6個月化療。

2.5 延長新輔助放療與手術(shù)的等待間期：pCR、生存均無獲益

延長直腸癌新輔助放療與手術(shù)切除之間的等待間期，是否提高pCR 和改善生存率仍存在爭議。GRECCAR-6 隨機對照研究的主要終點數(shù)據(jù)于2016年發(fā)表，結(jié)果顯示放化療和手術(shù)間期11 周與7 周對比并無pCR 獲益（17.4% vs. 15.0%，P = 0.598），反而影響直腸系膜完整性（78.7% vs. 90.0%，P =0.016） 及增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率（44.5% vs.32.0%，P = 0.04）［9］。同一研究的3年隨訪結(jié)果在2019年ASCO GI 會議報道（摘要483），顯示較長等待間期并不影響總生存率（88.6% vs. 89.4%，P =0.89）和無病生存率（68.2% vs. 67.2%，P = 0.87），也不影響遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率（25.4% vs. 24.3%，P =0.86）和局部復(fù)發(fā)率（9.7%vs.8.6%，P=0.58）。

3 小結(jié)

結(jié)直腸癌的外科相關(guān)臨床研究已不再局限于腫瘤控制與生存時間，而是越來越多地兼顧器官功能的保留和患者生活質(zhì)量。外科策略方面，新的研究進展使手術(shù)操作指征更明確、入路更微創(chuàng)。無增大的側(cè)方淋巴結(jié)的預(yù)防性清掃、減瘤術(shù)基礎(chǔ)上的HIPEC 以及T4期/穿孔結(jié)腸癌術(shù)后輔助HIPEC 均不能帶來生存獲益?！坝^察與等待”可使患者避免根治手術(shù)及其并發(fā)癥，在密切隨訪的基礎(chǔ)上觀察到的腫瘤學(xué)效果滿意。國際NOSES 共識建議根據(jù)腫瘤最大橫徑?jīng)Q定標(biāo)本取出通道。經(jīng)肛TME 入路能達到較好的手術(shù)質(zhì)量，遠(yuǎn)期的生存和功能情況有待更長期的隨訪。圍手術(shù)期治療方面，同樣在兼顧腫瘤控制和生活質(zhì)量的原則下，多年來沿用的新輔助和輔助方案均有革新。低危Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療從6個月縮短為3個月，并不影響治療效果，同時不良反應(yīng)減少。直腸癌新輔助放化療采用雙藥方案可能提高pCR 率，而輔助化療的雙藥方案可以改善生存。短程放療加完全新輔助治療由于潛在可改善生存情況和節(jié)約資源，有取代標(biāo)準(zhǔn)治療的潛力。單純延長新輔助放療和手術(shù)的等待間期并不能改善pCR 或生存。相信隨著對結(jié)直腸癌的認(rèn)識研究不斷深入、外科和圍手術(shù)期治療策略的不斷發(fā)展，結(jié)直腸癌患者的生存時間、器官功能和生活質(zhì)量會越來越好。