張杰，吳德慶，姚學(xué)清

南方醫(yī)科大學(xué)廣東廣州510515

1 概述

結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，為癌癥死亡的第二大主要原因，全球約有180萬新發(fā)結(jié)直腸癌患者，占所有癌癥的10%［1］。在我國的惡性腫瘤中，結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率均排在前五位，約60%患者確診時(shí)已是中晚期［2］。隨著人口老齡化、生活方式的改變，結(jié)直腸癌發(fā)病率逐漸升高，嚴(yán)重危害人類健康。早期患者預(yù)后良好，5年生存率高達(dá)90%，而晚期患者5年生存率則不足10%［3］。大量研究證據(jù)表明，通過篩查達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療能降低其發(fā)病率及死亡率，減輕疾病負(fù)擔(dān)［4-9］。

不同年齡個(gè)體有不同的特質(zhì)（種族、性別、生活方式以及家族史等），他們的結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)各有不同，篩查也有所差異。目前結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，篩查初始年齡仍有爭議。小于50 歲結(jié)直腸癌患者增加趨勢(shì)明顯，驅(qū)動(dòng)因素不明，且診斷困難［10］，且何時(shí)停止結(jié)直腸癌篩查也不明確［11-15］。本文通過流行病學(xué)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及篩查方法等對(duì)結(jié)直腸癌篩查研究進(jìn)展進(jìn)行概述，并探討不同年齡層人群的個(gè)體化篩查特點(diǎn)，以期為臨床提供參考。

2 流行病學(xué)

結(jié)直腸癌發(fā)展史漫長，從增生性息肉到癌前腺瘤再發(fā)展為癌癥，整個(gè)過程為5～15年時(shí)間［16］。不同地區(qū)結(jié)直腸癌流行病學(xué)特點(diǎn)差異明顯：近十年來，發(fā)達(dá)國家如美國、日本等發(fā)病率和死亡率呈下降趨勢(shì)，而中國、巴西等發(fā)展中國家發(fā)病率和死亡率上升顯著［1］。50歲以下人群結(jié)直腸癌發(fā)病率從2000年到2013年由1.6%上升至22%；從2000年到2014年，結(jié)直腸癌死亡率在50 歲以上的人群中下降了34%，年齡小于50 歲的人群卻增加了13%［10］。結(jié)直腸癌最常見于65～79歲間，各年齡層男性發(fā)病率和死亡率均高于女性，但男女性結(jié)直腸癌終身風(fēng)險(xiǎn)相似［17］。據(jù)估計(jì)，到2030年，每10個(gè)結(jié)腸癌患者中將至少有1個(gè)年齡小于50歲，而每4個(gè)直腸癌患者中則有1 個(gè)年齡小于50 歲［18］。目前年輕結(jié)直腸癌發(fā)病率日益增長的因素尚不清楚，相關(guān)研究欠缺。

3 各大指南篩查建議及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

對(duì)風(fēng)險(xiǎn)處于平均水平的人群，2013年歐洲腫瘤學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南（ESMO）建議：篩查的年齡范圍是50～74 歲，僅推薦糞便隱血試驗(yàn)（每年一次）。在74 歲之后合并癥增多，建議停止乙狀結(jié)腸鏡篩查。新的篩查技術(shù)包括CT結(jié)腸成像、大便DNA檢測(cè)和膠囊內(nèi)鏡檢查，目前還在評(píng)價(jià)之中，不推薦常規(guī)人群采用這些方法篩查［19］。

2014年亞太結(jié)直腸癌篩查共識(shí)推薦以50～75歲人群為篩查目標(biāo)，并指出糞便免疫化學(xué)檢測(cè)（FIT）應(yīng)取代愈創(chuàng)木脂糞便隱血試驗(yàn)（gFOBT）。結(jié)腸鏡檢查仍然是最適合高風(fēng)險(xiǎn)人群的檢查方法，而CT結(jié)腸成像和膠囊內(nèi)鏡僅用于不能行全結(jié)直腸內(nèi)鏡檢查者。其中風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)分系統(tǒng)的引進(jìn)，有助于識(shí)別結(jié)直腸進(jìn)展期腺瘤高風(fēng)險(xiǎn)人群。亞太地區(qū)結(jié)直腸癌篩查評(píng)分系統(tǒng)（APCS）以＜50 歲為0 分，50～69 歲為2 分，≥70 為3分，女性0分，男性1分，一級(jí)家屬結(jié)直腸癌病史為2分，經(jīng)常吸煙為1分，不吸煙為0分［20］。（注：低危，指0～1分；中危，指2～3分；高危，指4～8分）。

2017年美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）結(jié)直腸癌指南根據(jù)危險(xiǎn)程度將人群分為一般風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)和遺傳性高風(fēng)險(xiǎn)三組。平均風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體從50 歲開始定期結(jié)直腸癌篩查，而家族史不詳者于40 歲即可考慮篩查，根據(jù)合并癥、預(yù)期壽命等為76～85歲的老年人制定個(gè)體化的篩查方案，而對(duì)于結(jié)直腸癌家族史陽性者的篩查應(yīng)更早更頻繁。NCCN指南建議結(jié)直腸癌篩查應(yīng)該個(gè)體化并包括每種策略風(fēng)險(xiǎn)和收益的討論。

有以下情況的個(gè)體被認(rèn)為結(jié)直腸癌的高風(fēng)險(xiǎn)人群:（1）有腺瘤、無蒂鋸齒狀息肉、結(jié)腸癌病史，或有炎性腸?。肆_恩病和潰瘍性結(jié)腸炎）病史、腫瘤腹部或盆腔放射史；（2）結(jié)直腸癌或息肉的重要家族史；（3）遺傳性綜合征（占所有結(jié)腸癌的5%～10%），例如家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉病、Lynch 相關(guān)綜合征等。年齡≥50 歲、無上述任一因素的為一般風(fēng)險(xiǎn)人群。結(jié)直腸癌的具體病因尚不明確，目前公認(rèn)的相關(guān)危險(xiǎn)因素除了上述因素，還包括年齡、種族、飲食等方面。對(duì)絕大多數(shù)成年人來說，結(jié)直腸癌最重要的危險(xiǎn)因素是年齡，大于50 歲結(jié)直腸癌發(fā)病率顯著上升，相對(duì)其他種族，黑人發(fā)病率和死亡率均較高［10,21］。此外，男性、腹部肥胖、吸煙、低體力活動(dòng)、大量攝入酒精、紅肉和加工肉類的高攝入，及低纖維攝入與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而定期服用阿司匹林可以降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，2型糖尿病也與結(jié)直腸癌危險(xiǎn)因素增加相關(guān)［20,22-25］。目前各大指南及組織都指出了高危人群篩查的重要性，并建議這部分人群更早、更頻繁地開展篩查。應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)因素對(duì)不同人群進(jìn)行個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)分層，以利于進(jìn)一步個(gè)體化、系統(tǒng)化篩查。

4 篩查手段

篩查手段包括糞便免疫化學(xué)檢測(cè)（FIT）、愈創(chuàng)木脂糞便隱血試驗(yàn)（gFOBT）、糞便DNA檢測(cè)、結(jié)腸鏡檢查、CT 結(jié)腸成像、靈活乙狀結(jié)腸鏡檢查以及血液分子標(biāo)記物的檢測(cè)——如循環(huán)甲基化septin9 基因。每種方法在準(zhǔn)確性、侵入性、篩查間隔、成本等方面具有不同的特征，各有優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。目前認(rèn)為，結(jié)直腸癌篩查不是一次性檢查，而是貫穿一生的定期篩查［26-27］。結(jié)腸鏡檢查和FIT是各種篩查的基礎(chǔ)［15］，如果沒有以結(jié)腸鏡檢查作為主要篩查試驗(yàn)，那么全部其他篩查策略陽性結(jié)果后需要加以結(jié)腸鏡檢查。結(jié)直腸癌篩查沒有“最佳”策略，最有效的策略是能夠始終堅(jiān)持檢測(cè)［15,21,26-28］。雖然不同測(cè)試間的危害差異較大，但篩查并發(fā)癥的總體風(fēng)險(xiǎn)主要與結(jié)腸鏡檢查和息肉切除相關(guān)［27-28］。

4.1 結(jié)腸鏡檢查

電子結(jié)腸鏡能對(duì)全結(jié)直腸內(nèi)部清晰地檢查并進(jìn)行病理活檢，這些優(yōu)勢(shì)使結(jié)腸鏡檢查成為診斷結(jié)直腸癌的金標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)腸鏡檢查兼具篩查診斷與治療作用，并具有高準(zhǔn)確性和可檢出癌前病變并切除的優(yōu)點(diǎn)。陰性結(jié)果后到下次結(jié)腸鏡檢查的時(shí)間間隔可長達(dá)10年，其缺點(diǎn)是有創(chuàng)、需腸道準(zhǔn)備、可發(fā)生出血等并發(fā)癥。盡管沒有隨機(jī)對(duì)照研究顯示結(jié)腸鏡檢查降低結(jié)直腸癌死亡率，但有證據(jù)表明檢測(cè)和切除癌前息肉會(huì)降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率［29-31］。愿意接受有創(chuàng)檢查風(fēng)險(xiǎn)及重視癌前病變檢出的人群應(yīng)優(yōu)先選擇結(jié)腸鏡檢查。薈萃分析表明，盡管結(jié)腸鏡篩查使結(jié)直腸癌總體死亡率降低了68%，但優(yōu)勢(shì)似乎集中在遠(yuǎn)端腸管的腫瘤，對(duì)于近端腸管腸癌死亡率并未得到相似結(jié)果［9］。這可能是歸咎于結(jié)腸鏡檢查的質(zhì)量差異（即不完全的腸鏡檢查、較差的腸道準(zhǔn)備等），以及近端和遠(yuǎn)端結(jié)直腸癌生物學(xué)特性差異所致。無蒂鋸齒狀息肉通常呈平坦或隆起程度低，更常見于近端結(jié)腸，因此比其他息肉更難通過結(jié)腸鏡檢出，這可能導(dǎo)致結(jié)腸鏡對(duì)近端腸道病變的漏診［32］。部分結(jié)直腸癌發(fā)生于兩次篩查間隔期，可能由于前一次檢查質(zhì)量低、未發(fā)現(xiàn)腫瘤所致［33-34］。

結(jié)腸鏡檢查是每個(gè)篩查方案的核心。篩查的高效性取決于高質(zhì)量結(jié)腸鏡檢查，包括良好的腸道準(zhǔn)備、順利到達(dá)回盲部以及腺瘤檢出［35-36］。高腺瘤檢出率與較低的結(jié)直腸癌終生風(fēng)險(xiǎn)及死亡率相關(guān)［37］。就依從性而言，有研究顯示結(jié)腸鏡的依從性比無創(chuàng)檢查比如FIT 低約28%［38］。且由于資源有限，成本高，許多國家和地區(qū)將其作為診斷性復(fù)篩手段，即在進(jìn)行糞便隱血試驗(yàn)等手段初篩后，對(duì)高危人群再行結(jié)腸鏡檢查。

4.2 乙狀結(jié)腸鏡檢查

乙狀結(jié)腸鏡可檢查結(jié)腸最遠(yuǎn)端的三分之一。在幾項(xiàng)大型的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果表明一次性和定期（每3～5年）乙狀結(jié)腸鏡檢查能降低結(jié)直腸癌死亡率［39］。然而，乙狀結(jié)腸鏡檢查的優(yōu)勢(shì)僅限于遠(yuǎn)端結(jié)腸（直腸，乙狀結(jié)腸和降結(jié)腸）的篩查［9］。隨著年齡的增加，近端結(jié)直腸癌和息肉的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加，乙狀結(jié)腸鏡難以檢測(cè)出。因此，不建議乙狀結(jié)腸鏡檢查用于高風(fēng)險(xiǎn)人群結(jié)直腸癌篩查［21］。

4.3 糞便篩選試驗(yàn)

糞便潛血試驗(yàn)包括gFOBT和FIT，前者需要限制飲食，后者則不需要。進(jìn)食紅肉及蘿卜等可能出現(xiàn)gFOBT假陽性反應(yīng)。對(duì)于檢測(cè)結(jié)直腸癌，一次性FIT靈敏度為79%，特異度為94%［40］。最近一項(xiàng)Meta 分析表明FIT對(duì)結(jié)直腸癌總體診斷準(zhǔn)確性高，但對(duì)于診斷高于平均風(fēng)險(xiǎn)或家族性風(fēng)險(xiǎn)的晚期腫瘤患者則具有中等準(zhǔn)確度［41］。糞便潛血試驗(yàn)可在家中進(jìn)行，具有簡便、經(jīng)濟(jì)且無創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn)，gFOBT 是資源缺乏、人口眾多的國家及地區(qū)首選手段。有觀點(diǎn)認(rèn)為每年或每2年大便潛血試驗(yàn)初篩、結(jié)腸鏡檢查作為陽性試驗(yàn)的隨訪來篩查結(jié)直腸癌。數(shù)項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，經(jīng)過30年隨訪，使用gFOBT 聯(lián)合結(jié)腸鏡的篩查策略使結(jié)直腸癌死亡率降低了32%［6,42-44］。盡管這些研究都使用gFOBT篩查，但由于FIT準(zhǔn)確性更高和無飲食限制，所以實(shí)際中大多結(jié)直腸癌篩查都使用FIT。從糞便中可以檢測(cè)到癌細(xì)胞分子標(biāo)記物比如異常DNA，F(xiàn)IT聯(lián)合糞便DNA檢測(cè)（FIT-DNA）是一種新興篩查策略。研究表明，單次FIT-DNA 敏感性高于單次FIT （92.3% vs. 73.8%），但特異性較低（86.6%vs.94.9%）［45］。雖然美國預(yù)防服務(wù)工作組建議每1年或3年行FIT-DNA檢查，但合適的檢查間隔未確定，不推薦其作為初步檢查手段。

4.4 影像學(xué)檢查

CT 結(jié)腸成像（CTC）是一種特殊類型的計(jì)算機(jī)斷層掃描，可以對(duì)結(jié)直腸內(nèi)部進(jìn)行檢測(cè)。CTC 已經(jīng)取代了雙對(duì)比鋇灌腸檢查，在檢測(cè)直徑1 cm 以上腺瘤的敏感度和特異度分別為66.7%～93.5%、86.0%～97.9%［46］。使用該方法可得與結(jié)腸鏡檢查相似的息肉檢出率，10 mm 息肉者為90%，6～9 mm 息肉者為70%～80%［47］。與結(jié)腸鏡檢查相比，CTC 的優(yōu)勢(shì)在于非侵入性以及更低的穿孔風(fēng)險(xiǎn)［48-49］。這種方法需腸道準(zhǔn)備、存在對(duì)暴露于小劑量輻射的擔(dān)憂，以及發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸外部病變的額外檢查和護(hù)理的潛在需求［15,26］。由于小于6 mm 病變一般不被報(bào)告，因此可能導(dǎo)致小息肉漏診。CTC 檢測(cè)扁平鋸齒狀結(jié)腸病變的能力尚不明確，而越來越多的證據(jù)表明扁平鋸齒息肉是發(fā)展結(jié)直腸癌的重要風(fēng)險(xiǎn)因素［50］。

4.5 血液學(xué)檢查

血液學(xué)篩查對(duì)結(jié)直腸癌死亡率獲益影響的研究數(shù)據(jù)暫未見報(bào)道。甲基化Septin9 基因是結(jié)直腸癌早期發(fā)生、發(fā)展過程中的特異性分子標(biāo)記物，其應(yīng)用于診斷結(jié)直腸癌準(zhǔn)確性高［51］。循環(huán)甲基化Septin9基因診斷結(jié)直腸癌的敏感度和特異度分別為74.8%和87.4%［52］。在一個(gè)大型結(jié)直腸癌篩查研究中，該方法靈敏度為48%，但對(duì)檢測(cè)癌前息肉敏感度低［53］，其優(yōu)點(diǎn)是更便于篩查對(duì)象完成篩查。有研究顯示拒絕結(jié)腸鏡檢查者更傾向于選擇Septin9 基因檢測(cè)而不是FIT［54］。與FIT相比，Septin9基因檢測(cè)的缺點(diǎn)包括價(jià)格昂貴、癌癥的敏感性較低，無法檢測(cè)晚期腺瘤，與其他篩查試驗(yàn)相比成本效益低［55］。Septin9測(cè)試為陽性結(jié)果者是否需進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查仍然不確定。

5 不同年齡層篩查個(gè)體化探討

5.1 小于50歲

有研究通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕?jīng)濟(jì)收益風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算認(rèn)為，以45 歲為初始篩查年齡是一種有效、合理的策略［28］。鑒于50歲以下人群顯著增長的發(fā)病率和死亡率，美國癌癥協(xié)會(huì)（ACS）建議年齡在45 歲以上的一般風(fēng)險(xiǎn)人群定期進(jìn)行結(jié)直腸癌篩查。ACS 指南同樣未在可用的各種篩查方法中給出最優(yōu)項(xiàng)，具體選擇取決于個(gè)人的偏好和檢測(cè)可及性。該指南更注重被檢者意愿、臨床醫(yī)生指導(dǎo)，但對(duì)于高危年輕個(gè)體篩查建議仍缺乏。在已知高危因素前提下，對(duì)50 歲以下人群進(jìn)行結(jié)直腸癌篩查，以及發(fā)病生物學(xué)原因、篩查受益和危害的額外研究是有必要的［56］。50歲以下年輕人使用結(jié)腸鏡篩查的門檻應(yīng)該個(gè)體化，尤其是對(duì)于腹型肥胖、吸煙、嗜酒或出現(xiàn)血便癥狀的個(gè)體［15,57-58］。就這部分人群而言，對(duì)于表現(xiàn)出FIT陽性結(jié)果的年輕人再行結(jié)腸鏡檢查比初始結(jié)腸鏡檢查更具有成本效益［59］。遺傳性高風(fēng)險(xiǎn)年輕人識(shí)別往往不能自查，需通過進(jìn)一步診斷才能明確。因此，需要建立一個(gè)更加量化的估計(jì)患者個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)目標(biāo)的方法［60］。識(shí)別年輕結(jié)直腸癌調(diào)整高危因素并及早發(fā)現(xiàn)和干預(yù)，可能需要針對(duì)年輕個(gè)體制定基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行利弊權(quán)衡的、高效的個(gè)體化篩查策略。

5.2 50～75歲

多項(xiàng)指南均強(qiáng)烈建議對(duì)50 歲以上的成年人定期進(jìn)行篩查，預(yù)期壽命超過10年的人群繼續(xù)進(jìn)行結(jié)直腸癌篩查至75歲［15,26,61-62］。美國預(yù)防服務(wù)工作組認(rèn)為在此年齡段篩查具有最大的凈收益，多種策略可選：（1）每年一次高敏gFOBT 或FIT；（2）每1 或3年一次FIT-DNA；（3）每10年一次結(jié)腸鏡檢查；（4）每5年一次CT 結(jié)腸成像檢查；（5）每5年一次FS；（6）每年一次FIT 聯(lián)合每10年一次FS。合并癥是篩查危害和益處的一個(gè)重要決定因素［63-65］。若對(duì)于未存在以及存在輕度、中度和重度合并癥者分別篩查直到76、74、72和66歲，造成的危害和好處類似［66］，但應(yīng)根據(jù)合并癥評(píng)估篩查利弊并由醫(yī)師和被檢查者共同討論，以制定個(gè)性化的篩查停止時(shí)間［28］。長期以來，已知具有結(jié)直腸癌家族史的個(gè)體發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)大于無任何家族史個(gè)體的兩倍［67］?；诙嗷蝻L(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體化測(cè)試將使篩查更高效［68-69］。部分研究者正朝個(gè)體化篩查的方向，通過創(chuàng)建遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型更好地確定具有結(jié)直腸癌家族史的受試者，并有利于界定篩查年齡［70］。

5.3 大于75歲

篩查對(duì)于高齡人群未見明顯生存獲益，且可能導(dǎo)致過度治療［71］?？紤]到潛在危害大于篩查獲益，不建議預(yù)期壽命不足10年的人進(jìn)行結(jié)直腸癌篩查。目前認(rèn)為應(yīng)根據(jù)個(gè)體的整體健康狀況和篩查史對(duì)76～85歲進(jìn)行個(gè)性化篩查［47］。超過85歲的人群，通常不建議繼續(xù)進(jìn)行結(jié)直腸癌篩查。但是，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于一些健康情況良好、高風(fēng)險(xiǎn)老年人篩查直至88 歲仍被認(rèn)為具有成本效益［72］。篩查特定老年人的有效性和成本效益取決于兩個(gè)關(guān)鍵變量：結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)期壽命。隨著年齡的增加，結(jié)直腸癌的平均風(fēng)險(xiǎn)增加，但預(yù)期壽命可能降低。結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也受到性別、種族、篩查史和其他風(fēng)險(xiǎn)水平的影響。同時(shí)，預(yù)期壽命與性別、種族和合并癥狀況等相關(guān)。因此，若條件允許，在做出關(guān)于提供結(jié)直腸癌篩查的決定時(shí)應(yīng)考慮上述因素。結(jié)直腸癌個(gè)體化篩查決策基于風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期壽命、合并癥、篩查史，需權(quán)衡篩查的潛在利益和危害，并將這些益處和危害與個(gè)人的價(jià)值觀和偏好相聯(lián)系。

6 小結(jié)

結(jié)直腸癌篩查首要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，其次是制定合適的篩查策略，并應(yīng)考慮到個(gè)體偏好、可及性以及堅(jiān)持定期篩查的依從性。根據(jù)結(jié)直腸癌流行病學(xué)特點(diǎn)，針對(duì)不同年齡層人群制定個(gè)體化的篩查策略，有利于成本效益的保障及篩查價(jià)值的體現(xiàn)。目前結(jié)直腸癌篩查初始年齡尚沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，年輕人、老年人篩查的不同點(diǎn)需要進(jìn)一步研究。但可以預(yù)見的是，篩查年輕化、個(gè)體化是一個(gè)必然的趨勢(shì)。