侯杰 鄭曉風(fēng) 朱傳明 王曉輝 李昊

碘對(duì)比劑增強(qiáng)CT 臟器成像、CT 血管成像是CT成像技術(shù)的重要組成部分，臨床廣泛應(yīng)用。在碘對(duì)比劑的使用過(guò)程中，對(duì)比劑不良反應(yīng)是影像科醫(yī)護(hù)最為關(guān)注的問(wèn)題之一，尤其是危及患者生命的過(guò)敏樣反應(yīng)。目前臨床使用的碘對(duì)比劑均為非離子型對(duì)比劑，過(guò)敏樣反應(yīng)的發(fā)生率文獻(xiàn)報(bào)道不一[1，2]。 我們從2017年8月開(kāi)始，詳細(xì)記錄了我院CT 室所有CT 增強(qiáng)掃描中4 種碘對(duì)比劑的使用及過(guò)敏樣反應(yīng)的發(fā)生情況，旨在比較碘海醇（iohexol，I1）、碘氟醇（ioversol，I2）、碘克沙醇（iodixnaol，I3）、碘普羅胺（iopromide，I4）這4 種碘對(duì)比劑的安全性及最佳應(yīng)用方案。

1 材料與方法

1.1 入組病例 將2017年8月～2018年5月在我院CT 室行CT 增強(qiáng)掃描的所有患者納入研究，共計(jì)6 399 例，年齡12～95 歲，平均（62.30±13.37）歲。其中男3 474 例，平均（61.80±13.60）歲；女2 925例，平均（62.90±13.00）歲。增強(qiáng)掃描前患者均簽署知情同意書(shū)，均無(wú)食物及藥物過(guò)敏史。

1.2 設(shè)備參數(shù) 西門(mén)子SOMATOM Definition AS+ 64排螺旋CT，美德瑞雙針筒高壓注射器STELLANT VHU600。檢查類型：①臟器CT 增強(qiáng)掃描，采用自動(dòng)管電流，管電壓100kV，層厚5mm；②冠脈CTA，采用自動(dòng)管電流，管電壓120kV，層厚0.75mm；③頭頸CTA，采用自動(dòng)管電流，管電壓120kV，層厚0.6mm；④CTU，采用自動(dòng)管電流，管電壓100kV，層厚1mm。

1.3 碘對(duì)比劑 碘對(duì)比劑的選用根據(jù)臨床醫(yī)師開(kāi)藥隨機(jī)分配，分別以3ml/s 或4ml/s 的流速經(jīng)肘靜脈團(tuán)注80ml 碘對(duì)比劑，用于臟器增強(qiáng)掃描或CTA/CTU 掃描，分別為：①碘海醇（I1，生產(chǎn)批號(hào)18082861，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)）350mgI/ml 用于臟器增強(qiáng)掃描及85kg 以下患者的CTA 及CTU 掃描；②碘氟醇（I2，生產(chǎn)批號(hào)180606DC，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)）320mgI/ml 用于臟器增強(qiáng)掃描，350mgI/ml 用于85kg 以下患者的CTA 及CTU 掃描；③碘克沙醇（I3，生產(chǎn)批號(hào)17112561，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)）270mgI/ml 用于臟器增強(qiáng)掃描及85kg 以下患者的CTA 及CTU 掃描；④碘普羅胺（I4，生產(chǎn)批號(hào)320A，拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司生產(chǎn)）370mgI/ml 用于85kg 以上患者的CTA 及CTU 掃描。

1.4 過(guò)敏樣反應(yīng) 根據(jù)美國(guó)放射學(xué)會(huì)2004年修訂的過(guò)敏反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)定義過(guò)敏樣反應(yīng)分級(jí)。①輕度過(guò)敏樣反應(yīng)：局限性蕁麻疹、皮膚瘙癢、流涕、噴嚏、頭暈、惡心、嘔吐、多汗、咳嗽等。②中度過(guò)敏樣反應(yīng)：劇烈嘔吐、廣泛性蕁麻疹、頭痛、面部水腫、喉頭水腫、呼吸困難、心悸、一過(guò)性血壓下降、腹痛等。③重度過(guò)敏樣反應(yīng)：血壓下降、脈搏細(xì)速、意識(shí)模糊、心臟驟停等循環(huán)衰竭表現(xiàn)；喉及支氣管痙攣、呼吸困難、肺水腫等呼吸衰竭表現(xiàn)；面色蒼白、四肢青紫、發(fā)冷、血壓下降、心跳停止等過(guò)敏性休克表現(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用率表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 樣本分布及對(duì)比劑使用情況 6 399 例患者中住院患者3 746 例，占58.54%，門(mén)診患者2 520 例，占39.38%，體檢及急診患者133 例，占2.08%。使用I1與使用I3、I4的患者數(shù)量之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=27.009，P=0.001），見(jiàn)表1。

2.2 過(guò)敏樣反應(yīng)發(fā)生情況 6 399 例患者中發(fā)生過(guò)敏樣反應(yīng)9 例，發(fā)生率0.14%。所使用的4 種對(duì)比劑過(guò)敏樣反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.699，P=0.03）。I3的過(guò)敏樣反應(yīng)發(fā)生率最高。9 例過(guò)敏樣反應(yīng)患者中4 例（44.44%）來(lái)源于使用I3檢查的患者，且其中2 例為中度過(guò)敏樣反應(yīng)。I1過(guò)敏樣反應(yīng)發(fā)生率最低，見(jiàn)表2。

表1 4 種對(duì)比劑在不同來(lái)源患者中的使用情況

表2 4 種對(duì)比劑過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.3 發(fā)生過(guò)敏樣反應(yīng)的樣本情況 9 例過(guò)敏樣反應(yīng)患者年齡28～76 歲，平均（59.7±15.4）歲，與未發(fā)生過(guò)敏樣反應(yīng)的6 390 例患者平均年齡（62.3±13.4）歲比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.529，P=0.554）。其中，男4例，平均（66.3±5.8）歲，女5例，平均（54.4±19.3）歲。9 例患者中住院患者6 例，門(mén)診患者2 例，急診患者1 例。4 種碘對(duì)比劑檢查部位及過(guò)敏樣反應(yīng)程度情況，見(jiàn)表3。

表3 4 種碘對(duì)比劑檢查部位及過(guò)敏樣反應(yīng)發(fā)生程度情況（n）

3 討論

碘對(duì)比劑的發(fā)展史中，有三次歷史性飛躍[3]，分別是上世紀(jì)50年代離子型對(duì)比劑的研發(fā)、70年代初期第一代及第二代非離子型單體對(duì)比劑的研發(fā)、70年代末非離子型雙聚體對(duì)比劑的研發(fā)。與離子型對(duì)比劑相比，非離子型對(duì)比劑具有滲透壓低、穩(wěn)定性好、可高溫消毒等優(yōu)點(diǎn)，更加穩(wěn)定、安全。Katayama 等[2]的30 萬(wàn)人次碘對(duì)比劑大樣本調(diào)查顯示，非離子型對(duì)比劑過(guò)敏樣反應(yīng)的發(fā)生率為3.13%，而離子型對(duì)比劑的過(guò)敏樣反應(yīng)發(fā)生率為12.66%。 我院CT 室使用的碘對(duì)比劑有碘海醇（Iohexol）、碘氟醇（Ioversol）、碘普羅胺(Iopromide)、碘克沙醇(Iodixnaol)4 種，均為非離子型碘對(duì)比劑。其中，碘克沙醇是非離子型雙聚體對(duì)比劑，其余三種均為第二代非離子型單體對(duì)比劑。

在碘對(duì)比劑的使用中，安全性是大家關(guān)注的焦點(diǎn)。碘對(duì)比劑不良反應(yīng)分為非特異質(zhì)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)兩種。非特異質(zhì)反應(yīng)也稱理化反應(yīng)，包括對(duì)比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷（contrast-induced acute kidney injury CI-AKI）[4]、對(duì)比劑局部滲漏以及迷走神經(jīng)反應(yīng)等，它與對(duì)比劑的滲透性、水溶性、電荷及黏滯度相關(guān)，發(fā)生率和嚴(yán)重性隨劑量和給藥速度增加而上升，可以通過(guò)對(duì)比劑預(yù)處理、充分水化、選擇等滲或次高滲對(duì)比劑等預(yù)防[5]。特異質(zhì)反應(yīng)又稱過(guò)敏樣反應(yīng)，與對(duì)比劑的給藥途徑、給藥劑量無(wú)關(guān)，與患者體質(zhì)及對(duì)比劑種類相關(guān)，輕度過(guò)敏樣反應(yīng)表現(xiàn)為局限性蕁麻疹、皮膚瘙癢、流涕、噴嚏、頭暈、惡心等，無(wú)需特殊處理。中、重度過(guò)敏樣反應(yīng)則會(huì)產(chǎn)生喉頭水腫、呼吸困難、一過(guò)性血壓下降甚至循環(huán)、呼吸衰竭、過(guò)敏性休克，危及患者生命，是影像科最嚴(yán)重的需要緊急處置的醫(yī)療狀況。研究比較各種碘對(duì)比劑過(guò)敏樣反應(yīng)的發(fā)生情況，指導(dǎo)臨床正確使用而不是盲目地依從宣傳是非常必要的。碘克沙醇是等滲的非離子型雙聚體對(duì)比劑，理論上安全性更高，但本研究中，碘克沙醇的過(guò)敏樣反應(yīng)發(fā)生率最高，且半數(shù)為中度過(guò)敏樣反應(yīng)。張緒平[6]報(bào)道過(guò)碘克沙醇遲發(fā)過(guò)敏樣反應(yīng)導(dǎo)致患者心臟驟停；Sendeski 等[7]報(bào)道過(guò)碘克沙醇可以導(dǎo)致外髓直血管降支管徑縮小及加強(qiáng)血管緊張素Ⅱ的血管收縮作用。

過(guò)敏反應(yīng)是致敏的機(jī)體再次接觸相同抗原刺激時(shí)發(fā)生的超常免疫應(yīng)答，碘對(duì)比劑是半抗原，與血清蛋白結(jié)合后才形成完全抗原，所以碘對(duì)比劑過(guò)敏反應(yīng)嚴(yán)格意義上應(yīng)該稱之為過(guò)敏樣反應(yīng)。碘過(guò)敏樣反應(yīng)的常見(jiàn)機(jī)制包括速發(fā)型和細(xì)胞毒型，以速發(fā)型為主。速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)特點(diǎn)是發(fā)生快、消失快，有明顯的遺傳傾向和個(gè)體差異。具體機(jī)制是當(dāng)結(jié)合在已致敏的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上的IgE 與再次接觸的碘結(jié)合蛋白結(jié)合后引起細(xì)胞脫顆粒，釋放和（或）產(chǎn)生一系列生物活性物質(zhì)[8～10]，導(dǎo)致毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增加，支氣管平滑肌痙攣，腺體分泌增加等，臨床表現(xiàn)為皮膚的蕁麻疹、血管性水腫、局部瘙癢等；呼吸系統(tǒng)的噴嚏、流涕、哮喘、呼吸困難等；消化系統(tǒng)嘔吐、腹痛、腹瀉等；全身毛細(xì)血管擴(kuò)張引起血壓下降、過(guò)敏性休克等。碘對(duì)比劑導(dǎo)致的輕度過(guò)敏樣反應(yīng)一般無(wú)需特殊處理，可自行緩解，必要時(shí)地塞米松10mg 靜脈推注，大量飲水，抗組胺藥物，嚴(yán)密觀察30min[11]。中重度過(guò)敏樣反應(yīng)則需要緊急處置否則可能危及患者生命，需要立即就地?fù)尵忍幹貌⒑艚屑痹\科聯(lián)合搶救。馬素文等[12]報(bào)道地塞米松具有免疫抑制、抗過(guò)敏、增強(qiáng)應(yīng)激能力的藥理作用，可以用于預(yù)防碘普羅胺的過(guò)敏樣反應(yīng)。在碘對(duì)比劑使用過(guò)程中還應(yīng)特別注意觀察和預(yù)防遲發(fā)型過(guò)敏樣反應(yīng)，尤其是重度過(guò)敏樣反應(yīng)，張緒平報(bào)道碘克沙醇導(dǎo)致的心臟驟停即為遲發(fā)型[6]。

以碘海醇（Iohexol，歐乃派克 Omnipaque）為代表的第二代非離子型單體對(duì)比劑是三碘苯甲酸的衍生物，去掉了陽(yáng)離子和羧基，有效降低滲透毒性和神經(jīng)毒性，增加的羥基提高了水溶性，使得對(duì)比劑的粘度和化學(xué)毒性降低。以碘克沙醇為代表的等滲非離子型雙聚體對(duì)比劑進(jìn)一步降低了藥物滲透性和黏滯度，有效降低與滲透負(fù)荷相關(guān)的不良反應(yīng)，如對(duì)比劑相關(guān)的急性腎損害CI-AKI，但能否降低碘對(duì)比劑過(guò)敏樣反應(yīng)還有待臨床進(jìn)一步研究。

在6 399 例CT 增強(qiáng)檢查中，共記錄到9 例輕、中度過(guò)敏樣反應(yīng)，無(wú)重度過(guò)敏樣反應(yīng)，過(guò)敏樣反應(yīng)發(fā)生率為0.14%，低于Katayama 之前大樣本調(diào)查所顯示的3.13%的發(fā)生率[2]。所使用的4 種碘對(duì)比劑均為次高滲或等滲的非離子型對(duì)比劑，證實(shí)這4種非離子型碘對(duì)比劑整體安全性較高。在所有過(guò)敏樣反應(yīng)樣本中，碘海醇在2 069 例患者中僅發(fā)生1 例過(guò)敏樣反應(yīng)，發(fā)生率最低，只占0.04%，發(fā)生在腹部CT 增強(qiáng)掃描中為中度過(guò)敏樣反應(yīng)。碘氟醇在2 042 例患者中發(fā)生2 例過(guò)敏樣反應(yīng)，發(fā)生率次之，分別發(fā)生在腹部增強(qiáng)CT 掃描和CTU 中，均為輕度過(guò)敏樣反應(yīng)。而碘克沙醇過(guò)敏樣反應(yīng)發(fā)生率最高，在875 例使用者中共發(fā)生4 例，發(fā)生率0.46%，且有2 例為中度過(guò)敏樣反應(yīng)，發(fā)生在肺部增強(qiáng)CT 掃描中，其余2 例輕度過(guò)敏樣反應(yīng)分別發(fā)生在腹部增強(qiáng)CT 掃描和CTU 中。我院CT 室使用的碘普羅胺為370mgI/ml，僅用于體重大于80kg 的患者的CTA 檢查中，本組碘普羅胺中有2 例輕度過(guò)敏樣反應(yīng)。

本組4 種碘對(duì)比劑中，碘普羅胺(370mgI/ml)只用于大體重患者的CTA 檢查，碘克沙醇為2017年5月新入院藥物，所以本組這兩種碘對(duì)比劑用量較其他2 種少，碘海醇、碘氟醇、碘克沙醇的使用為臨床醫(yī)師開(kāi)藥隨機(jī)分配。碘克沙醇的過(guò)敏樣反應(yīng)發(fā)生率顯著高于碘海醇、碘氟醇和碘普羅胺，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但因樣本量過(guò)少，難以找到確切的相關(guān)因素。劉娜等[13]報(bào)道的碘普羅胺注射液引起過(guò)敏性休克中提到碘普羅胺注射液的輔料中有氨丁三醇，認(rèn)為氨丁三醇導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)可能性大，但查閱藥品說(shuō)明發(fā)現(xiàn)碘氟醇、碘普羅胺與碘克沙醇均有共同的輔料成分氨丁三醇，所以碘對(duì)比劑中輔料成分導(dǎo)致過(guò)敏樣反應(yīng)證據(jù)不充分。我們認(rèn)為，碘對(duì)比劑的過(guò)敏樣反應(yīng)屬于特異質(zhì)反應(yīng)，取決于患者是否為特異體質(zhì)以及碘對(duì)比劑的分子構(gòu)象能否與相關(guān)的血清蛋白結(jié)合形成完全抗原，屬于隨機(jī)效應(yīng)，應(yīng)該在臨床實(shí)踐中注意積累不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)資料，尤其是理論上更安全的對(duì)比劑碘克沙醇。不忽視理化性不良反應(yīng)低的對(duì)比劑所潛在的過(guò)敏樣反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，在使用前做好充分準(zhǔn)備，盡量減少CT 增強(qiáng)掃描患者發(fā)生碘對(duì)比劑過(guò)敏樣反應(yīng)的發(fā)生。

總之，碘海醇、碘氟醇、碘克沙醇及碘普羅胺4種非離子型碘對(duì)比劑過(guò)敏樣反應(yīng)的總體發(fā)生率低于之前報(bào)道。而碘克沙醇過(guò)敏樣反應(yīng)發(fā)生率最高，藥物輔料成分導(dǎo)致過(guò)敏樣反應(yīng)證據(jù)不充分。