譚燕

摘 要 美國FDA的“研究新藥申請”為新藥臨床試驗(yàn)申請，新藥的審批工作主要由美國FDA的藥品審評與研究中心和生物制劑審評與研究中心負(fù)責(zé)。本文介紹美國FDA新藥臨床試驗(yàn)申請的審核程序、臨床試驗(yàn)的監(jiān)管方式、藥品審評的溝通機(jī)制和FDA的審評資源，并提出了對我國臨床試驗(yàn)申請審批的借鑒建議。

關(guān)鍵詞 美國FDA 新藥 臨床試驗(yàn)

中圖分類號：R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2019）03-0064-03

Application of new drug clinical trial and drug approval in FDA

TAN Yan*

（School of Medical Devices， Shanghai University of Medicine & Health Sciences， Shanghai 201318， China）

ABSTRACT Investigational New Drug Application （INDA） in FDA is an application of new drug clinical trials. The approval of new drugs is mainly carried out by the FDAs Center for Drug Evaluation and Research and the Center for Biologics Evaluation and Research. The INDA review process， the management of clinical trials， the communication system of drug review and the review resources were discussed in this article so as to hopefully provide reference for the application and approval of clinical trial in China.

KEy WORDS US FDA； new drug； clinical trail

美國FDA的“研究新藥申請”（Investigational New Drug Application， INDA）為新藥臨床試驗(yàn)申請，新藥的審批工作主要由美國FDA的藥品審評與研究中心（Center for Drug Evaluation and Research， CDER）和生物制劑審評與研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research， CBER）負(fù)責(zé)。FDA的藥品注冊管理法規(guī)體系按照法案、管理規(guī)定、技術(shù)指導(dǎo)原則的層級自上而下共同構(gòu)成[1] 。FDA通過技術(shù)指導(dǎo)原則對制藥企業(yè)的研發(fā)過程給予科學(xué)的、規(guī)范性的指導(dǎo)和建議，同時通過實(shí)施藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范和臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范進(jìn)行監(jiān)管。在FDA的管理規(guī)定中，INDA的申請人可是個人、制藥企業(yè)、政府機(jī)構(gòu)、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、私人組織或其他組織，目的可是上市銷售或僅作為科學(xué)研究。INDA作為新藥研發(fā)過程中的重要探索階段的臨床試驗(yàn)申請，F(xiàn)DA對其申請資料數(shù)量的要求是較為靈活的。

1 INDA的審核程序

1.1 審核流程

FDA對INDA采用備案制，申請人在提交申請資料前可申請INDA前咨詢，向FDA咨詢臨床前研究、臨床研究和INDA的申請資料等有關(guān)問題。FDA于收到首次INDA后的30 d內(nèi)進(jìn)行審核。雖然30 d后申請人沒有收到任何回復(fù)即可開始進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但因如FDA認(rèn)為臨床試驗(yàn)存在問題可隨時發(fā)出暫緩或終止試驗(yàn)的行政指令，故而申請人在未收到FDA的回復(fù)前一般不會開展臨床試驗(yàn)。

1.2 申請資料

INDA的申請資料主要包括：①INDA申請表；②藥品介紹和總體研究計劃說明，包括第1年欲進(jìn)行的臨床試驗(yàn)種類、在藥品或相關(guān)藥品的動物毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)或以前進(jìn)行的人體毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上預(yù)測的所有重大風(fēng)險等；③研究人員手冊，包括原料藥結(jié)構(gòu)式，已知的藥品在動物和人體中的藥、毒理學(xué)作用和藥代動力學(xué)，已獲得的有關(guān)藥品安全性和有效性的文獻(xiàn)資料等；④協(xié)議，包括詳細(xì)的臨床研究方案；⑤化學(xué)、生產(chǎn)和控制信息，其中每個臨床試驗(yàn)階段都要求提交能確保藥品特性和質(zhì)量的充足的數(shù)據(jù)，但不同臨床試驗(yàn)階段對數(shù)據(jù)量的要求不同，Ⅰ期臨床試驗(yàn)需提交的數(shù)據(jù)通常重點(diǎn)放在原料藥和相關(guān)輔料的鑒定、控制方面；⑥藥、毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)；⑦已有的藥品在人體中的研究結(jié)果（文獻(xiàn)數(shù)據(jù)）；⑧其他數(shù)據(jù)，如精神系統(tǒng)疾病用藥可能有的依賴性和濫用可能性、放射性藥品需提供充足的在動物或人體中的研究數(shù)據(jù)等。

申請人首次提交INDA后會獲得一個INDA號碼，此后可隨時、主動地多次提交INDA的補(bǔ)充資料。雖然法規(guī)給予了需提交資料的數(shù)量和程度的很大靈活性，但FDA認(rèn)為，在滿足Ⅰ期臨床試驗(yàn)安全性要求的基礎(chǔ)上應(yīng)減少提交資料的數(shù)量。若遵照FDA的技術(shù)指導(dǎo)原則，申請Ⅰ期臨床試驗(yàn)所需提交的資料的厚度通常不超過2 ～ 3 in（1 in=2.54 cm）。

2 臨床試驗(yàn)的監(jiān)管方式

INDA通過審核后，申請人即可開始進(jìn)行臨床試驗(yàn)，而確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量對保障藥品的安全性、有效性有著重要作用。FDA對開展藥品臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)并無認(rèn)證機(jī)制，只要臨床試驗(yàn)的主要研究者是有行醫(yī)執(zhí)照的有資質(zhì)的醫(yī)生就可以了。

2.1 行政指令

FDA監(jiān)管臨床試驗(yàn)的行政指令有3種，分別為暫緩、終止和靜止，其中暫緩又有完全和部分暫緩之分。無論INDA是尚處于FDA審核階段、還是已在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，只要FDA發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)存在嚴(yán)重不足，均可能發(fā)出臨床試驗(yàn)暫緩的行政指令，申請人必須暫停臨床試驗(yàn)。嚴(yán)重不足包括：受試者有受到不合理的或嚴(yán)重的疾病或傷害的風(fēng)險；風(fēng)險評估信息不充分；Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)方案存在缺陷；研究人員手冊不完整或有信息不正確；臨床試驗(yàn)的研究者不具備應(yīng)有的資質(zhì)等。申請人改正了上述不足或滿足了FDA的要求后，F(xiàn)DA會批準(zhǔn)恢復(fù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。申請人也可向FDA提出恢復(fù)申請并提交相應(yīng)資料，F(xiàn)DA將在收到恢復(fù)申請后30 d內(nèi)給予書面答復(fù)。

如臨床試驗(yàn)在2年或更長時間內(nèi)沒有進(jìn)行或處于暫緩狀態(tài)1年以上，F(xiàn)DA將把INDA轉(zhuǎn)為靜止?fàn)顟B(tài)并通知申請人，申請人需于30 d內(nèi)向FDA提出恢復(fù)申請。

如FDA認(rèn)為臨床試驗(yàn)會對受試者健康產(chǎn)生巨大的直接危害，CDER或CBER可在任何時候通知申請人立即終止臨床試驗(yàn)。

2.2 現(xiàn)場檢查

1977年，F(xiàn)DA建立了“生物研究監(jiān)測程序”（Bioresearch Monitoring Program， BiMo）[2]，用于對臨床試驗(yàn)進(jìn)行現(xiàn)場檢查，以保障受試者安全并確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和真實(shí)性，由其監(jiān)管事務(wù)辦公室（Office of Regulatory Affairs， ORA）執(zhí)行。BiMo檢查有2種方式，分別為監(jiān)督和有因檢查。監(jiān)督檢查為日常檢查，其對象通常是已完成的臨床試驗(yàn)，檢查內(nèi)容主要是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，檢查臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)執(zhí)行FDA法規(guī)的情況。當(dāng)FDA收到對臨床試驗(yàn)的投訴或在其他相似臨床研究中發(fā)現(xiàn)問題時，F(xiàn)DA將啟動有因檢查。有因檢查的對象主要是正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)，檢查結(jié)果分為3個等級：不采取措施（no action indicated）、自愿采取措施（voluntary action indicated）和官方采取措施（official action indicated， OAI）。如FDA發(fā)現(xiàn)被檢查者嚴(yán)重違反法規(guī)，檢查結(jié)果等級定為OAI，并會發(fā)出無標(biāo)題信、警告信等，日后還可能再次進(jìn)行檢查以確認(rèn)問題已得到整改。值得注意的是，F(xiàn)DA的臨床試驗(yàn)檢查對象不僅僅是臨床試驗(yàn)研究人員，還包括臨床試驗(yàn)的申請人、監(jiān)察員、倫理委員會和合同研究組織等。

2.3 報告制度

為保障受試者安全，F(xiàn)DA十分重視臨床試驗(yàn)的安全性報告，要求申請人關(guān)注藥品的任何安全性信息，這些信息不僅包括來源于本臨床試驗(yàn)所發(fā)現(xiàn)的藥品安全性相關(guān)信息，還包括來自于國內(nèi)、外的藥品安全性相關(guān)信息，來自于任何臨床或流行病學(xué)研究、動物研究、上市后報告、科學(xué)文獻(xiàn)報告、未出版的科學(xué)論文以及申請人以前未向FDA報告的國外監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的藥品安全性相關(guān)信息。對任何與藥品使用相關(guān)的嚴(yán)重的、意外的不良反應(yīng)以及由動物實(shí)驗(yàn)所發(fā)現(xiàn)的可能對人體健康有危害的結(jié)果，申請人應(yīng)在自初次獲得信息的15 d內(nèi)向FDA作出書面報告。對任何意料之外的致命的不良反應(yīng)，申請人應(yīng)在自初次獲得信息的7 d內(nèi)通過電話或傳真向FDA報告。申請人應(yīng)積極調(diào)查所收到的任何藥品安全性信息，并將相關(guān)的后續(xù)信息盡快報告給FDA。申請人還需每年向FDA提交報告（在INDA生效周年日期之前的60 d內(nèi)提交），報告正在進(jìn)行和已完成的臨床試驗(yàn)情況以及下一年的研究計劃。

3 藥品審評的溝通機(jī)制

在藥品審評過程中，如何加強(qiáng)審評機(jī)構(gòu)與各類專家、企業(yè)代表之間的溝通和協(xié)調(diào)是事關(guān)審評效率及其質(zhì)量的重要因素。會議是FDA采用的審評方式之一，F(xiàn)DA鼓勵在資源許可范圍內(nèi)召開有助于藥品評估和解決藥品相關(guān)科學(xué)問題的會議，其基本原則是保證對藥品臨床研究過程中出現(xiàn)的任何科學(xué)或醫(yī)療問題都可公開、全面、自由地交流。申請人可向FDA申請召開INDA前會議、Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)束會議、Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束會議和Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)束會議（新藥上市申請前會議）。此外，申請人也可通過電話、電話會議、信件和電子郵件等方式與FDA進(jìn)行交流。

4 FDA的審評資源

4.1 審評人員

FDA的藥品審評采用以內(nèi)部評價為主體、同時吸納外部審評力量作為有益補(bǔ)充的方式，藥品審評主要由CDER或CBER負(fù)責(zé)組織，同時設(shè)立專家委員會參與技術(shù)審評。專家委員會包括相關(guān)領(lǐng)域的研究者、科學(xué)家、消費(fèi)者、患者代表以及制藥企業(yè)代表，他們給出獨(dú)立的科學(xué)技術(shù)方面的建議，對CDER提出的咨詢問題進(jìn)行表決，其結(jié)果雖不具有法律效應(yīng)，但CDER在大多數(shù)情況下都會予以接受。

博士學(xué)位是成為CDER審評人員的基本條件，科學(xué)家則需至少2年的博士后工作經(jīng)驗(yàn)。CDER設(shè)有培訓(xùn)與交流辦公室，每年為員工安排各種培訓(xùn)，并邀請其內(nèi)、外部的專家開設(shè)專業(yè)講座，同時對培訓(xùn)效果進(jìn)行定期評估。2003年起，CDER開始使用在線學(xué)習(xí)系統(tǒng)“知識中心”，后者不僅為員工提供學(xué)習(xí)資源，且也提供技能評估方法，同時可根據(jù)績效需求診斷制定出適當(dāng)?shù)膶W(xué)習(xí)干預(yù)措施，包括網(wǎng)上課件、發(fā)展評估和非傳統(tǒng)的學(xué)習(xí)機(jī)會等。

4.2 經(jīng)費(fèi)保障

FDA的藥品審評曾因效率低下、耗時過長而飽受制藥企業(yè)和民眾的詬病。1992年，經(jīng)美國國會授權(quán)，F(xiàn)DA頒布了《處方藥收費(fèi)法》（Prescription Drug User Fee Act， PDUFA），此法案的實(shí)施在促進(jìn)藥品審評工作方面起到了重要作用。PDUFA只有5年的執(zhí)行期，屆時如不再提案討論，則其將自動廢止。自1992年至今，PDUFA已被修定至第Ⅴ版。

根據(jù)2005年FDA發(fā)表的白皮書，經(jīng)過2個5年的實(shí)施，F(xiàn)DA的藥品審評經(jīng)費(fèi)狀況得到了較好的改善，使得在自實(shí)施PDUFA以來FDA批準(zhǔn)的1 000多種新藥和近100種新生物制劑中，50%的新藥由美國最先予以批準(zhǔn)，而此比例在實(shí)施PDUFA之前僅為8%。2018財年，F(xiàn)DA的財務(wù)預(yù)算總額為54億美元，其中約24億美元來自于各類申請收費(fèi)。

自藥品審評和注冊收費(fèi)以來，F(xiàn)DA的工作也有了以下幾項(xiàng)重要改進(jìn)：①增加了審評人員和工作人員，藥品審評速度顯著加快；②改進(jìn)了信息管理、工作程序及其標(biāo)準(zhǔn)，使得藥品審評工作更為嚴(yán)格、統(tǒng)一規(guī)范并具可預(yù)見性；③通過制定技術(shù)指導(dǎo)原則，幫助企業(yè)最大限度地減少不必要的研究項(xiàng)目，減少不必要的重復(fù)工作。這些改進(jìn)提高了藥品研發(fā)效率，降低了藥品研發(fā)費(fèi)用，縮短了藥品審評時間。

PDUFA授權(quán)FDA的收費(fèi)項(xiàng)目有3種，分別為藥品審評費(fèi)（application fee）、生產(chǎn)設(shè)備年注冊費(fèi)（establishment fee）和產(chǎn)品年注冊費(fèi)（product fee）。對列為藥品的生產(chǎn)設(shè)備，F(xiàn)DA按年度收取生產(chǎn)設(shè)備檢查費(fèi)用，即生產(chǎn)設(shè)備年注冊費(fèi)；對列入FDA產(chǎn)品目錄的產(chǎn)品，F(xiàn)DA收取產(chǎn)品年注冊費(fèi)。藥品審評費(fèi)主要包括新藥上市申請、生物制劑上市申請和補(bǔ)充申請費(fèi)用，但不包括仿制藥和血液制品等。不過，自2005年后FDA的仿制藥審評效率受到業(yè)界質(zhì)疑，待審量逐年積壓，實(shí)際審評時間逐年延長。為此，2012年10月，美國國會又通過了《仿制藥收費(fèi)法》（Generic Drug User Fee Act），規(guī)定制藥企業(yè)須向FDA支付仿制藥上市申請審評費(fèi)和生產(chǎn)設(shè)備檢查費(fèi)。

PDUFA的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)不是一成不變的，F(xiàn)DA在每個財年開始時都會根據(jù)通貨膨脹率和審評工作量的不同對收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整。自1993年P(guān)DUFA實(shí)施以來，PDUFA的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)逐年提高，收費(fèi)總額也逐年增加，但2017財年的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)大幅降低（表1）。

5 對我國臨床試驗(yàn)申請審批的借鑒

5.1 強(qiáng)化以安全性評價為中心的審批理念

我國的藥品研發(fā)長期以來以仿制藥研發(fā)為主，臨床試驗(yàn)申請審批的理念多少還帶著仿制藥審批的影子，在考慮藥品安全性的同時對基礎(chǔ)藥學(xué)研究看得過重，在對申請資料的要求上也重藥學(xué)而輕臨床。近年來，以安全性評價為中心的審批理念已逐步為我國所接受。在此基礎(chǔ)上，我們應(yīng)該逐步調(diào)整和完善相應(yīng)措施，增加申請資料提交的靈活性，如簡化藥學(xué)部分申報材料、強(qiáng)化對臨床資料的要求等。

5.2 加強(qiáng)對臨床試驗(yàn)過程的監(jiān)管

我們可以借鑒FDA的報告制度，要求申請人提交安全性報告，一方面促進(jìn)申請人關(guān)注受試藥品在臨床試驗(yàn)中的安全性問題以及跟蹤國內(nèi)、外的最新安全性信息，另一方面有助于藥監(jiān)部門及時獲得相關(guān)信息，通過風(fēng)險分析及時發(fā)現(xiàn)潛在風(fēng)險，保障受試者的安全。此外，也應(yīng)要求申請人提交年度報告，以了解臨床試驗(yàn)的進(jìn)展情況，及早發(fā)現(xiàn)潛在問題并及早予以解決。

國內(nèi)部分藥品研發(fā)項(xiàng)目僅以申請得到臨床批件為終點(diǎn)，并不真正進(jìn)行臨床試驗(yàn)。此類申請既占用了審批資源，又無實(shí)際科學(xué)意義。FDA要求申請人在INDA資料的封面上明確承諾“INDA生效后即開始臨床試驗(yàn)”。我們可以借鑒此要求，要求申請人承諾進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并設(shè)定相應(yīng)的罰則，如3年內(nèi)未進(jìn)行臨床試驗(yàn)的申請人不得再申請臨床批件等。

5.3 建立有效的溝通機(jī)制

申請人與審批機(jī)構(gòu)之間的有效溝通是提高審批效率的重要手段。FDA每年都會花費(fèi)大量的時間用于這類溝通，但FDA認(rèn)為此有助于藥品審評。我國藥品審批機(jī)構(gòu)通過組織業(yè)務(wù)技術(shù)培訓(xùn)、設(shè)定開放日和咨詢?nèi)?，增加了藥品審批相關(guān)信息的溝通渠道。但從申請人需求的角度來講，這些溝通渠道仍顯不足，我們應(yīng)建立與申請人之間的多種形式的溝通、交流和對話途徑，保證審批過程公開、透明。

參考文獻(xiàn)

[1] 楊志敏， 杜曉曦. 中、美藥品注冊管理法規(guī)體系的比較研究[J]. 食品與藥品， 2009， 11（1）： 1-4.

[2] Levinson DR. The Food and Drug Administrations oversight of clinical trials [EB/OL]. [2018-05-03]. https：//oig.hhs.gov/ oei/reports/oei-01-06-00160.pdf.