胡月琴 賈亮亮

摘 要 通過(guò)對(duì)1例64歲男性患者使用抗結(jié)核藥物后出現(xiàn)血小板下降的原因分析，尋找血小板減少的可能原因，為患者用藥的安全性和有效性提供指導(dǎo)。

關(guān)鍵詞 異煙肼 乙胺丁醇 藥源性血小板減少

中圖分類(lèi)號(hào)：R978.3； R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2019）03-0067-03

A case analysis of thrombocytopenia induced by isoniazid and ethambutol*

HU Yueqin1**， JIA Liangliang2

（1. Department of Pharmacy， Yichang Central Peoples Hospital & the First Clinical Medical College， Three Gorges University， Hubei Yichang 443003， China； 2. Department of Pharmacy， Yichang First Peoples Hospital & the Peoples Hospital， Three Gorges University， Hubei Yichang 443003， China）

ABSTRACT The possible reasons of thrombocytopenia were found out by analyzing the manifestation occurred in an elderly male patient used antituberculotics， and we hope a guidance can be provided for the safety and efficacy of medication.

KEy WORDS isoniazid； ethambutol； drug-induced thrombocytopenia

結(jié)核病是伴隨人類(lèi)歷史最為古老的一類(lèi)慢性傳染性疾病，從古至今嚴(yán)重威脅著人類(lèi)健康，規(guī)范的抗結(jié)核藥物治療方案是治愈結(jié)核病的決定因素。在臨床治療中，抗結(jié)核藥物的諸多不良反應(yīng)，也在一定程度上影響了結(jié)核病的規(guī)范化治療?？菇Y(jié)核藥物的不良反應(yīng)以胃腸道反應(yīng)、肝腎損害、皮疹、關(guān)節(jié)痛等為多見(jiàn)，血液系統(tǒng)異常較少見(jiàn)（如血小板減少），而抗結(jié)核藥物也可引起EDTA依賴(lài)性血小板假性減少（EDTA-dependent pseudothrombocytopenia，EDTA-PTCP）及藥源性血小板減少，血小板減少的原因直接關(guān)系到結(jié)核患者能否繼續(xù)完成抗結(jié)核的規(guī)范化的治療。本文對(duì)一例使用抗結(jié)核藥后出現(xiàn)血小板減少的病例進(jìn)行分析，以期引起大家重視。

1 病例介紹

患者，男，64歲，體重65 kg?；颊哂?0余天前無(wú)明確誘因出現(xiàn)咳嗽，伴左側(cè)下胸部疼痛，呈持續(xù)性銳痛，與呼吸有關(guān)，無(wú)放射。無(wú)心前區(qū)壓榨感，無(wú)畏寒、發(fā)熱，無(wú)咯血，不伴喘息，未訴呼吸困難。2016年2月11日于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，行胸部CT及相關(guān)檢查后診斷為：①2型糖尿病并發(fā)癥；②肺部感染并左肺不張；③雙肺繼發(fā)性肺結(jié)核；④心律失常；⑤雙側(cè)胸腔積液性質(zhì)待查；⑥前列腺增生；⑦膽囊息肉；⑧冠心病可能。給予控制血糖及對(duì)癥支持治療后無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，癥狀同前，于2016年2月29日入住本院呼吸科。入院時(shí)查血常規(guī)提示：白細(xì)胞7.32×109/L，中性粒細(xì)胞百分比73.7%，紅細(xì)胞2.75×1012/L↓，血紅蛋白82 g/L↓，血小板193×109/L，平均紅細(xì)胞體積101.8 fL↑，平均血紅蛋白含量29.8 pg，平均血紅蛋白濃度293 g/L↑。入院后經(jīng)胸腔鏡做胸膜活檢病理示：左側(cè)胸膜干酪樣壞死性肉芽腫性炎癥，傾向結(jié)核。胸水蛋白定性（+），胸水生化：總蛋白53.3 g/L↑，乳酸脫氫酶（LDH）988 IU/L↑，腺苷脫氫酶（ADA）63U/L。結(jié)合患者檢查結(jié)果及臨床表現(xiàn)，考慮診斷為肺結(jié)核并結(jié)核性胸膜炎。于3月5日加用抗結(jié)核藥（異煙肼0.3 g 口服1次/d、利福平0.45 g 口服1次/d、乙胺丁醇0.75 g 口服1次/d）。3月13日復(fù)查血常規(guī)示：白細(xì)胞7.76×109/L，紅細(xì)胞2.76×1012/L↓，血紅蛋白82 g/L↓，血小板72×109/L↓，未給予特殊處理。3月16日復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞8.11×109/L，紅細(xì)胞2.75×1012/L↓，血紅蛋白83 g/L↓，血小板35×109/L↓，鏡檢提示血小板大量聚集。患者無(wú)出血傾向，在臨床藥師建議下停用所有抗結(jié)核藥物，并給予重組人白細(xì)胞介素-11、升血小板膠囊、囑臥床休息，避免磕碰等。3月18日查血常規(guī)示白細(xì)胞7.43×109/L，紅細(xì)胞2.77×1012/L↓，血紅蛋白85 g/L↓，血小板164×109/L，患者血小板恢復(fù)正常。臨床藥師建議先加用異煙肼。予以加用異煙肼（0.3 g口服1次/d）抗結(jié)核治療，于3月25日加用乙胺丁醇（0.75 g 口服1次/d），3月27日查血常規(guī)示：白細(xì)胞6.40×109/L，紅細(xì)胞2.85×1012/ L↓，血紅蛋白86 g/L↓，血小板45×109/L↓。停用異煙肼及乙胺丁醇，行骨髓穿刺。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示：粒系核左移伴細(xì)胞內(nèi)鐵缺乏，另巨核細(xì)胞產(chǎn)板較好，且血小板呈簇分布?；颊哐“迤涂紤]抗結(jié)核藥導(dǎo)致，治療上繼續(xù)給予重組人白細(xì)胞介素-11、升血小板膠囊、囑臥床休息，避免磕碰等。4月2日查血常規(guī)示：白細(xì)胞6.74×109/L，紅細(xì)胞2.82×1012/L↓，血紅蛋白83 g/L↓，血小板89×109/L↓，血小板較前恢復(fù)?？紤]患者無(wú)法耐受抗結(jié)核藥，建議患者轉(zhuǎn)傳染病專(zhuān)科醫(yī)院繼續(xù)治療，患者出院?；颊咦≡浩陂g血小板的變化及處理見(jiàn)圖1。

2 分析討論

2.1 患者血小板偏低是否為藥物不良反應(yīng)

患者入院時(shí)查血常規(guī)示：白細(xì)胞7.32×109/L，紅細(xì)胞2.75×1012/L↓，血紅蛋白82 g/L↓，血小板193×109/L，提示患者入院時(shí)即存在貧血，但血小板在正常范圍之內(nèi)。于3月5日加用抗結(jié)核藥后，3月13日查血常規(guī)血小板72×109/L↓，呈明顯下降，但并未停用抗結(jié)核藥，3月16日復(fù)查血常規(guī)血小板進(jìn)一步下降，為35×109/L↓。予停用抗結(jié)核藥，并給予重組人白細(xì)胞介素-11、升血小板膠囊等升血小板治療。于3月18日血小板恢復(fù)正常，為164×109/L，先后加用異煙肼及乙胺丁醇，3月27日查血常規(guī)血小板再次下降為45×109/L↓。予停用異煙肼及乙胺丁醇，并給予升血小板治療，血小板恢復(fù)到89×109/L↓。從患者病程看，血小板下降與使用抗結(jié)核藥存在明顯的時(shí)間關(guān)系，且停用之后再次使用抗結(jié)核藥，血小板再次下降，故患者血小板下降應(yīng)考慮與抗結(jié)核藥物有關(guān)。

2.2 抗結(jié)核藥物導(dǎo)致血小板減少的原因分析

結(jié)合患者病史及臨床特點(diǎn)，考慮患者血小板減少主要是由異煙肼及乙胺丁醇引起，可能的原因包括：①骨髓抑制。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告[1]，抗結(jié)核藥中最常引起血液系統(tǒng)損害的藥物為利福平和異煙肼，但主要表現(xiàn)為骨髓抑制，而該患者骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果提示：粒系核左移伴細(xì)胞內(nèi)鐵缺乏，另巨核細(xì)胞產(chǎn)板較好，血小板呈簇分布，說(shuō)明該患者血小板減少并不是由于抗結(jié)核藥導(dǎo)致骨髓抑制而引起。②抗結(jié)核藥物誘導(dǎo)乙二胺四乙酸（EDTA）依賴(lài)性血小板假性減少。楊澄清等[2]曾報(bào)道了3例使用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇后出現(xiàn)血小板減少的病例，3例鏡檢均提示血小板大量聚集，且患者無(wú)出血傾向。發(fā)生EDTA-PTCP的機(jī)制可能與血小板表面存在某種隱匿性抗原有關(guān)。EDTA通過(guò)誘導(dǎo)改變血小板表面某種隱匿性抗原表位構(gòu)象，與血漿中的自身抗體相結(jié)合，激活細(xì)胞膜中的磷脂酶A2和磷脂酶C，水解血小板膜磷脂并釋放出花生四烯酸、5-羥色胺、膠原、凝血因子Ⅱ等活性物質(zhì)，這些活性物質(zhì)能活化血小板凝聚成團(tuán)[3]。也有研究表明，血小板假性減少癥機(jī)制與凝血因子Ⅰ受體，糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa有關(guān)[4-5]。但該患者停用抗結(jié)核藥物后，使用相同的抗凝管及檢測(cè)方法，血小板逐漸恢復(fù)正常，基本可排除EDTA-PTCP。③通過(guò)誘導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)而使血小板減少[5-6]。當(dāng)異煙肼及乙胺丁醇進(jìn)入過(guò)敏體質(zhì)的機(jī)體后，與體內(nèi)血小板相結(jié)合構(gòu)成完全抗原，此類(lèi)反應(yīng)不釋放遞質(zhì)，而是在補(bǔ)體參與下，產(chǎn)生IgG/IgM抗體，同結(jié)合在細(xì)胞上的過(guò)敏原起反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞溶解，IgG/IgM與抗原結(jié)合，吸附于血小板上，可造成血小板的聚集或破壞。有文獻(xiàn)報(bào)道[7]，由藥物引起的血小板減少，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L時(shí)，無(wú)任何癥狀，對(duì)實(shí)施外科手術(shù)沒(méi)有影響；血小板計(jì)數(shù)為（30～50）×109/L時(shí)很少出現(xiàn)紫癜，但在受到外傷時(shí)會(huì)出現(xiàn)出血增多；血小板計(jì)數(shù)為（10～30）×109/L時(shí)，機(jī)體可能出現(xiàn)微創(chuàng)瘀斑新出血；血小板計(jì)數(shù)<5×109/L時(shí)，黏膜、顱內(nèi)、胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)等部位的自發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)大大增加。該患者3月16日在停用所有抗結(jié)核藥物后，于3月18日和3月25日分別加用異煙肼、乙胺丁醇后，再次出現(xiàn)了血小板減少，在排除骨髓抑制和EDTA依賴(lài)性血小板減少后，考慮該患者為異煙肼、乙胺丁醇誘導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)引起的血小板減少，且該患者使用抗結(jié)核藥物后血小板計(jì)數(shù)在（30～50）×109/L之間，未出現(xiàn)紫癜及明顯出血，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

2.3 血小板減少后的治療

該患者主要考慮為抗結(jié)核藥物誘導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)引起的血小板較少，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，若考慮為變態(tài)反應(yīng)導(dǎo)致血小板減少，若血小板>20×109/L，可僅停用抗結(jié)核藥物，若血小板<20×109/L，應(yīng)停用所有抗結(jié)核藥物，同時(shí)給予糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白治療，必要時(shí)可給予輸注血小板的治療[8]。而該患者主要考慮為使用異煙肼、乙胺丁醇后通過(guò)過(guò)敏反應(yīng)誘導(dǎo)而造成血小板減少，該患者于3月15日使用抗結(jié)核藥，3月13日血小板72×109/L↓，3月16日35×109/L↓，于停用抗結(jié)核藥后，給予重組人白細(xì)胞介素-11、升血小板膠囊等治療，3月18日血小板164×109/L，說(shuō)明升血小板治療有效。患者轉(zhuǎn)傳染病專(zhuān)科醫(yī)院之后，與患者電話(huà)溝通，告知未再使用異煙肼、乙胺丁醇進(jìn)行治療。

3 小結(jié)

抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)是導(dǎo)致患者反復(fù)住院、治療失敗的重要原因，不但增加了社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也易引起醫(yī)患矛盾。積極預(yù)防及治療不良反應(yīng)是保證患者完成規(guī)范化抗結(jié)核治療方案的重要因素，探討抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制也有利于今后對(duì)這類(lèi)不良反應(yīng)的預(yù)防和治療。該案例是一例異煙肼及乙胺丁醇引起的血小板減少的病例，其機(jī)制可能為藥物誘導(dǎo)相應(yīng)抗體產(chǎn)生有關(guān)。以此提示我們?cè)诮窈蟮墓ぷ髦腥艋颊哐“逵?jì)數(shù)減少，無(wú)出血傾向，鏡檢提示血小板大量聚集，應(yīng)考慮為抗結(jié)核藥物引起，并給予相應(yīng)處理，以免延誤患者治療。

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