周振雷， 張 旻， 劉德義

(1.南京農(nóng)業(yè)大學(xué) 動物醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210095；2.安徽科技學(xué)院,安徽 鳳陽 233100)

隨著科技的發(fā)展，在過去的50年里，商品化家禽生產(chǎn)在飼料轉(zhuǎn)換率和生長速度選育方面取得了顯著進(jìn)展[1]，出欄肉雞的體重幾乎翻了兩番。然而過快的生長常常導(dǎo)致肉雞骨骼病變和代謝性疾病的發(fā)生[2]，這些疾病不僅危害肉雞的生長發(fā)育，影響動物福利，還給家禽養(yǎng)殖業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益帶來巨大的損失[3-4]。股骨頭壞死(femoral head necrosis，F(xiàn)HN)是當(dāng)前肉雞養(yǎng)殖業(yè)中最常發(fā)的腿病之一，多發(fā)生于快速生長的肉雞，4～6周齡時發(fā)病率最高，可達(dá)到20%[5-6]。罹患輕度FHN的肉雞，其臨床表現(xiàn)并不明顯，多見不愿站立和行走，常保持蹲臥姿勢，采食減少，體重減輕，生產(chǎn)性能下降。病情較重的肉雞表現(xiàn)為嚴(yán)重跛行或無法站立，由于腿部疼痛導(dǎo)致難以接近食物和飲水的肉雞可能導(dǎo)致死亡[7]。

FHN病變主要見于股骨近端外側(cè)面、脛跗骨近端以及其他承受巨大壓力的部位。臨床檢查通常未見骨骼異常，剖檢可見部分股骨頭關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)被破壞，軟骨表面粗糙，顏色暗淡，出現(xiàn)局灶性損傷。更嚴(yán)重者可見股骨頭關(guān)節(jié)軟骨完全脫落，軟骨下骨壞死，呈現(xiàn)典型的象牙質(zhì)病變[8-9]。組織學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)股骨頭骨質(zhì)稀疏，生長板和關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞體積縮小，空骨陷窩數(shù)量明顯增多，核暗變性，大量軟骨細(xì)胞發(fā)生凋亡或壞死，軟骨溶解、破壞。

FHN發(fā)病機(jī)理十分復(fù)雜，許多因素均可影響FHN的發(fā)生，如遺傳因素(生長過快的肉雞品系)、感染因素(致病微生物感染)、營養(yǎng)因素(脂代謝紊亂)等[10-12]。禽類FHN中常伴有細(xì)菌性軟骨壞死性骨髓炎(bacterial chondronecrosis with osteomyelitis，BCO)的發(fā)生，多與金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、沙門氏菌、鏈球菌等致病菌感染有關(guān)，引起股骨頭關(guān)節(jié)軟骨破壞和骨髓炎[13]。由于FHN發(fā)生時會影響肉雞行動狀態(tài)，故步態(tài)評分可用于早期臨床診斷，剖檢及組織病理學(xué)檢測可以幫助確診FHN。

目前,肉雞已被用作研究人類骨壞死病的實驗?zāi)Ｐ蚚14]。研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素類藥物可通過影響肉雞機(jī)體代謝進(jìn)而誘發(fā)FHN，已用于建立肉雞FHN模型，對其發(fā)病機(jī)理進(jìn)行研究。

1 FHN與BCO

自上世紀(jì)80年代起，腿病成為影響肉雞生產(chǎn)的嚴(yán)重的疾病之一。肉雞腿病可由細(xì)菌感染誘發(fā)，進(jìn)而導(dǎo)致FHN[15]。Nairn等[16]首次報道在澳大利亞商品肉雞中，股骨骨髓炎是導(dǎo)致跛行的主要原因，其病原體為金黃色葡萄球菌。該病當(dāng)時被命名為BCO，對肉雞致跛率高達(dá)50%，致死率超過5%，后來在澳大利亞、美國、加拿大和歐洲的肉雞腿病調(diào)查中均有報道[17-18]。Thorp等[19]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，英國肉雞腿病發(fā)生中，BCO占較高比重，從BCO肉雞病變股骨近端分離出致病菌，主要為凝固酶陽性葡萄球菌(22.2%)、凝固酶陰性葡萄球菌(11.1%)和大腸桿菌或其混合物(13.3%)。研究表明，跛行的肉雞通?？稍\斷出骨髓炎。在對澳大利亞和美國的禽類流行病調(diào)查中均發(fā)現(xiàn)細(xì)菌性骨髓炎伴滑膜炎在火雞中自然發(fā)生，從患雞體內(nèi)可分離出金黃色葡萄球菌。在加拿大西部地區(qū)，鏈球菌是肉雞關(guān)節(jié)炎/肌腱炎/骨髓炎中最常見的分離菌，并指出由大腸桿菌誘發(fā)的骨骼肌感染的發(fā)病率有所上升。通過FHN樣本檢測中發(fā)現(xiàn)，超過90%樣本伴發(fā)骨髓炎，細(xì)菌學(xué)檢查時分離出大腸桿菌，證明大腸桿菌在骨髓炎及FHN發(fā)病過程中起重要作用。

FHN是導(dǎo)致肉雞跛行的最常見原因， FHN自然發(fā)病導(dǎo)致跛行的發(fā)生率在3%～15%不等，跛行導(dǎo)致的死亡率超過5%。最初，研究者們認(rèn)為FHN的發(fā)病與致病菌感染有關(guān)，因此將FHN與BCO看作是同一種疾病的不同名稱。隨著對FHN病因?qū)W的研究逐漸深入，發(fā)現(xiàn)某些可導(dǎo)致肉雞跛行的非感染因素，如股骨頭缺血、血脂代謝異常、肉雞生長速度過快等可能是直接誘導(dǎo)FHN發(fā)病的主要因素。FHN常常是多種因素相互影響共同作用的結(jié)果，其發(fā)病機(jī)制至今尚未形成定論，肉雞股骨頭壞死與干骺端、股骨頭、股骨近端生長板及關(guān)節(jié)軟骨的病變有關(guān)，因此,不能單純將FHN與BCO混為一談。

2 FHN病因?qū)W

2.1 感染性因素

引發(fā)肉雞FHN的致病菌通常包括葡萄球菌、盲腸球菌和大腸桿菌。葡萄球菌可產(chǎn)生纖維連接蛋白結(jié)合蛋白和膠原粘附素，并通過蛋白與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合移行至骨骼系統(tǒng)。肉雞遭受病毒感染時也常伴隨股骨的繼發(fā)性細(xì)菌感染和FHN的發(fā)生。雞貧血病毒和傳染性法氏囊病毒可引起肉雞發(fā)生免疫抑制，與細(xì)菌疫苗同時接種時易導(dǎo)致BCO發(fā)生率升高?；ぶгw可誘導(dǎo)肉雞軟骨細(xì)胞凋亡，增加其對FHN的易感性。

2.2 非感染性因素

FHN可根據(jù)其誘因分為非創(chuàng)傷性FHN和創(chuàng)傷性FHN。非創(chuàng)傷性因素包括遺傳因素、血管阻塞、代謝紊亂引發(fā)的血脂異常等，創(chuàng)傷性因素包括由地板條件、捕捉、搬運(yùn)和其他環(huán)境因素引起的骨骼損傷。另外，飼養(yǎng)方面因素，包括飼喂?fàn)顩r、飼養(yǎng)密度和環(huán)境條件等，在家禽腿病中的作用已經(jīng)得到廣泛的論述。

跛行常發(fā)生于體重較大的商品化肉雞，品系不同的肉雞其腿病的發(fā)生率也大相徑庭。雄性肉雞由于體重偏大而更易發(fā)生跛行?？焖偕L的肉雞，其體重從孵化到6周齡階段呈線性增長，因此FHN的發(fā)病率在4～6周齡之間呈上升趨勢。缺乏運(yùn)動和過度負(fù)重是集約化肉雞養(yǎng)殖常見的、影響骨骼健康發(fā)育的主要原因，同時，體重的線性增加、股骨脆弱、步態(tài)不穩(wěn)和損傷也可導(dǎo)致肉雞腿病的發(fā)生。

養(yǎng)殖環(huán)境也是引起肉雞FHN發(fā)生的重要因素之一[20]。在家禽養(yǎng)殖過程中，飼養(yǎng)密度過高、光照周期和光照強(qiáng)度不當(dāng)、環(huán)境衛(wèi)生過差、環(huán)境溫度過高或過低、墊料質(zhì)量較差、裝卸及運(yùn)輸?shù)裙芾聿僮鞯牟划?dāng)，均會導(dǎo)致肉雞發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，對骨骼發(fā)育產(chǎn)生不利影響。研究表明，在飼養(yǎng)過程中限制飼喂量可降低家禽生長速度和腿病的發(fā)生率。

家禽生產(chǎn)中為改善骨骼系統(tǒng)的發(fā)育，常在飼料中添加某些促生長藥物和抗生素[21]，但其藥物殘留與肉雞FHN發(fā)生之間的聯(lián)系仍有待探究。有報道稱，恩諾沙星對胚胎肌腱、軟骨和骨骼的發(fā)育有負(fù)面影響，可誘發(fā)家禽骨關(guān)節(jié)病，目前在家禽生產(chǎn)上已被禁用?？股剡€會影響禽類消化道微生物菌群的發(fā)育，從而影響體內(nèi)礦物質(zhì)成分的保留，間接誘導(dǎo)腿病的發(fā)生。

3 FHN發(fā)病機(jī)理

類固醇性高脂血癥可導(dǎo)致股骨頭內(nèi)脂肪含量增加，使股骨頭內(nèi)壓力上升，從而導(dǎo)致竇部塌陷。并且，脂肪細(xì)胞的大小與股骨頭壓力升高和血液供應(yīng)減少有關(guān)。類固醇治療可導(dǎo)致股骨頭骨細(xì)胞內(nèi)脂滴沉積、細(xì)胞核被壓迫、細(xì)胞膜完整性喪失。肉雞發(fā)生FHN的同時常伴隨機(jī)體血脂代謝紊亂。在肉雞和火雞關(guān)節(jié)病變中，關(guān)節(jié)軟骨的營養(yǎng)不良性增厚可能導(dǎo)致股骨頭變性，此時破骨細(xì)胞過度增殖，骨吸收增加，骨強(qiáng)度減弱。機(jī)械性壓力在非創(chuàng)傷性骨壞死的發(fā)生中也起著重要作用，由于股骨頭的負(fù)重壓力較大，過度的機(jī)械壓力可造成股骨頭外側(cè)血管閉塞，股骨頭缺血而導(dǎo)致軟骨破裂。有研究表明，直接的骨細(xì)胞死亡是骨壞死發(fā)生的主要原因，骨細(xì)胞死亡可能發(fā)生于股骨頭內(nèi)其他組織學(xué)改變之前。炎性細(xì)胞浸潤、成骨細(xì)胞增生、血管出血和血管化等都是壞死骨細(xì)胞的繼發(fā)性改變。

一些內(nèi)源性因素，如血管生成抑制因子、凝血酶反應(yīng)素、γ-干擾素和轉(zhuǎn)化生長因子-β，都可能增加缺血性壞死的發(fā)生率。糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)可導(dǎo)致雛雞血管生成抑制和生長板發(fā)育受阻，進(jìn)而導(dǎo)致組織萎縮和軟骨細(xì)胞凋亡。在GC誘導(dǎo)的FHN中，血管內(nèi)皮生長因子同工酶C(VEGF-C)和原鈣黏蛋白-15的表達(dá)水平顯著降低，這些蛋白水平的降低會影響表觀組織的血管生成和黏附能力。堿性成纖維細(xì)胞生長因子(FGF-2)和runt相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子2(RUNX-2)的表達(dá)減少可能導(dǎo)致生長板細(xì)胞死亡，引起肉雞FHN發(fā)生。

4 FHN的診斷

股骨頭分離(femoral head separation，F(xiàn)HS)是一種骨骼疾病，它影響肉雞股骨近端的正常發(fā)育并導(dǎo)致跛行，損害其行走能力及機(jī)體健康。FHS發(fā)生時常常伴隨生長板與關(guān)節(jié)軟骨之間的黏附能力減弱而分離，導(dǎo)致FHN，尤其多發(fā)于生長過快的肉雞。發(fā)生FHN的病例，早期不易觀察到臨床癥狀，肉雞在發(fā)病晚期時才出現(xiàn)行走異常等外部癥狀，而尸檢是最直接的臨床診斷方。X射線檢測、計算機(jī)斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)等檢查技術(shù)常用于人類骨骼疾病的診斷[22]，其中MRI是對該病最敏感的診斷方法，對缺血性壞死診斷的敏感性為90%～100%，特異性為100%，然而這些技術(shù)在禽類骨骼疾病的檢測中較少用到[23-24]。跛行觀察和步態(tài)評分是對肉雞腿病診斷最簡單最常用的方法，但無法確診特異性腿病，還需結(jié)合解剖學(xué)檢查，然而有研究報道，外界因素可能會對剖檢造成干擾，容易導(dǎo)致誤診。

目前，血液代謝物、蛋白質(zhì)和酶等生物標(biāo)志物已被用于診斷健康問題、疾病進(jìn)展和遺傳選擇。雖然蛋白質(zhì)組學(xué)方法被廣泛應(yīng)用于人類股骨頭疾病相關(guān)生物標(biāo)志物的研究，但在檢測感染FHN的肉雞上應(yīng)用較少。血清代謝物可作為FHN發(fā)生標(biāo)志用于監(jiān)測并篩選大規(guī)模養(yǎng)殖的雞群。無論是自發(fā)的還是誘發(fā)的FHN肉雞，其血脂代謝發(fā)生紊亂，體內(nèi)血脂和脂蛋白均出現(xiàn)不同程度的變化。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)HN肉雞體重增高、血漿膽固醇降低，兩種差異表達(dá)的低分子量蛋白質(zhì)Fbrinogen和Fetuin衍生肽表達(dá)量減少，抗菌肽-9、載脂蛋白A1、血紅蛋白水平升高，α-1酸性糖蛋白、白蛋白和SPINK7蛋白水平降低。以上結(jié)果表明，體重、脂質(zhì)及一些蛋白質(zhì)可作為FHN的無創(chuàng)生物標(biāo)志物。

5 FHN的防控

目前，人類FHN上有多種治療方案，包括手術(shù)治療和非手術(shù)治療，然而在禽類FHN發(fā)生中未見相關(guān)治療措施報道，因此對肉雞FHN的防控尤為重要?？刂艶HN的措施包括降低肉雞生長速率、調(diào)節(jié)光照時間、限制飼喂、控制養(yǎng)殖密度、規(guī)范養(yǎng)殖程序、減少肉雞創(chuàng)傷和保持良好的環(huán)境衛(wèi)生等。在飼料中添加益生菌可以改善骨骼結(jié)構(gòu)與功能，如枯草桿菌、生孢乳酸菌可增加肉雞骨骼中無機(jī)物質(zhì)的含量，提高骨骼的質(zhì)量、密度和機(jī)械強(qiáng)度，但它們在減少家禽腿部疾病，尤其是FHN方面的有效性還有待確定。

6 肉雞FHN實驗?zāi)Ｐ?/h2>

作為研究人類骨壞死病的常用實驗?zāi)Ｐ椭?，F(xiàn)HN肉雞模型的構(gòu)造對探索哺乳動物和禽類FHN的發(fā)病機(jī)理及防治有重要的研究意義。目前已有不少研究報道，糖皮質(zhì)激素類藥物可用于誘導(dǎo)肉雞發(fā)生FHN。如潑尼松龍引起高脂血癥導(dǎo)致血栓栓塞，引起毛細(xì)血管微循環(huán)障礙，骨細(xì)胞發(fā)生缺血性壞死[25]；強(qiáng)的松龍和地塞米松作用于幼齡肉雞可引起FHN發(fā)病。在哺乳動物上，大劑量潑尼松龍可導(dǎo)致小鼠皮質(zhì)骨中的成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞凋亡，血清骨鈣素表達(dá)水平降低，骨松質(zhì)形成增多，骨小梁寬度減少。大劑量醋酸甲潑尼龍可引起家兔機(jī)體脂代謝紊亂，包括脂肪肝、高脂血癥和骨內(nèi)脂肪栓塞。有學(xué)者提出，用籠養(yǎng)代替散養(yǎng)，使用有突起的鐵絲網(wǎng)作為地面，可誘發(fā)FHN。

綜上所述，肉雞FHN自然發(fā)病率較高，發(fā)病原因多樣，發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，直接影響商品化肉雞養(yǎng)殖業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益。因此，對FHN病因及機(jī)理的深入研究，有助于明確FHN的發(fā)病機(jī)制。通過遺傳選育出不易感品種肉雞、改進(jìn)飼養(yǎng)條件、規(guī)范飼養(yǎng)操作、防止微生物感染等措施，以減少FHN的發(fā)生，改善動物福利，提高經(jīng)濟(jì)效益。

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