韓 麗 劉 洋 張玲非

不穩(wěn)定型心絞痛屬于臨床常見的心絞痛類型，其狀態(tài)處于勞累性穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死之間，容易轉化為急性心肌梗死，發(fā)病迅速，病情復雜，致殘率和致死率較高，給患者的生命安全造成巨大危害[1]。美托洛爾緩釋片是治療高血壓、心絞痛和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等疾病的常用藥物，對于心腦血管系統(tǒng)有較強的保護作用[2]。麝香保心丸具有芳香溫通、益氣強心功能，用于氣滯血瘀所致胸痹，心肌缺血所致心絞痛。本研究擬通過對美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療不穩(wěn)定型心絞痛的隨機對照試驗（RCT）進行Meta分析，為不穩(wěn)定型心絞痛的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻篩選標準

1.1.1 研究類型美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療不穩(wěn)定型心絞痛的 RCT，無論是否采用盲法或者分配隱藏。語言限定為中文或英文。

1.1.2 研究對象臨床診斷為不穩(wěn)定型心絞痛患者，均符合中華醫(yī)學會心血管分會《不穩(wěn)定型心絞痛的診斷及治療建議》中不穩(wěn)定型心絞痛臨床診斷標準[3]。

1.1.3 干預及對照措施對照組給予不穩(wěn)定型心絞痛患者常規(guī)治療和對應護理，觀察組在常規(guī)治療基礎上給予口服美托洛爾和麝香保心丸。

1.1.4 結局指標包括臨床有效率、心絞痛發(fā)作頻率、心絞痛持續(xù)時間、發(fā)作間期及不良反應。

1.1.5 排除標準非 RCT；未給出設定觀察指標的試驗；對麝香保心丸、美托洛爾治療有禁忌證或不能耐受治療者；納入的研究資料不完整；納入穩(wěn)定型心絞痛患者。

1.2 文獻檢索

檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺（Wanfang），檢索時間為建庫至2018年9月。中文檢索詞為“麝香保心丸”“美托洛爾”“不穩(wěn)定型心絞痛”“隨機”“隨機對照試驗”；英文檢索詞為“SheXiangBaoXinWan”“Metoprolol”“Unstable Angina Pectoris”“ Randomized”“ Randomized Controlled Trial”“RCT”，并同時檢索國內(nèi)外不穩(wěn)定型心絞痛的學術會議論文集和心內(nèi)科相關雜志。

1.3 文獻篩選和資料提取

由 2名研究人員獨立篩選文獻，將檢索得到的文獻目錄導入Endnote軟件進行逐級篩選。篩選完成后，參照事先設計的提取條目，將納入文獻中符合條件的資料提取到Excel表格，如遇分歧兩位研究者通過討論解決。提取的資料主要包括基線狀況、治療效果評價指標、文獻質量?；€資料包括病例數(shù)、平均年齡、干預措施、療程、基線可比性。結局評價指標包括臨床有效率、心絞痛發(fā)作頻率、心絞痛持續(xù)時間、發(fā)作間期及不良反應。

1.4 文獻質量評價

兩位研究人員根據(jù) Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention質量評價標準[4]對納入的文獻進行偏倚風險評估，內(nèi)容包括：是否隨機分配；是否分配隱藏；是否實施盲法；結局評價者是否施盲；研究結果的完整性；是否選擇性報道；其它偏倚。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，計數(shù)資料采用相對危險度（RR）為效果分析統(tǒng)計量；計量資料采用均數(shù)差（MD）或標準均數(shù)差（SMD）表達。各效應量均以95%的置信區(qū)間（CI）表示，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。應用χ2檢驗分析統(tǒng)計學異質性，若多個研究同質性較好（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型進行Meta分析；若多個同類研究具有異質性（P≤0.1，I2≥50%），則采用隨機效應模型進行分析。根據(jù)對照組患者是否應用美托洛爾治療進行亞組分析。

2 結果

2.1 檢索結果及納入情況

根據(jù)既定關鍵詞檢索得到相關文獻 394篇，將檢索得到的文獻導入到Endnote軟件進行逐步篩選。根據(jù)文獻篩選標準排除 313篇關于基礎研究、綜述、系統(tǒng)評價和非隨機對照試驗的文獻；除篩81篇文獻，閱讀題目和摘要進一步排除 17篇文獻，對余下的64篇文獻進行仔細地全文閱讀，最終共納入31項[5-35]研究（圖1）。

2.2 納入研究的基本情況及質量評價

參照文獻篩選標準，共納入31項臨床隨機對照研究[5-35]，對照組采用常規(guī)治療及護理，觀察組在常規(guī)治療的基礎上加用麝香保心丸和美托洛爾。如表1所示，納入研究的總病例數(shù)為42～300例，療程為7 d至3個月。30項研究[5-22,24-35]含有臨床有效率指標；20項研究[5-6,9-11,13,16,18-20,23-24,26,28-33,35]報道了心絞痛發(fā)作頻率；20項研究[5-6,9-11,13,16,18-20,23-24,26,28-33,35]報道了心絞痛持續(xù)時間；9項研究[5,9,13,18,20,24,26,28-29]報道了心絞痛發(fā)作間隔期；5項研究[8,10,19,27,33]報道了不良反應發(fā)生狀況。13項研究[5,14,16,18-20,23-25,28-29,33,35]描述了具體的隨機分配方法，其它研究均沒有說明隨機化分組方法。4項研究[14,23,25,35]采用了不可預知的隨機化方法，因此在分配隱藏方面被認為存在低偏倚風險，9項研究[5,16,18-20,24,28-29,33]采用了隨機數(shù)字表等可預知分組的隨機化方法，因而在分配隱藏方面存在高偏倚風險。所有研究均未提及盲法使用情況，納入的所有研究在試驗期間均未發(fā)生脫落和選擇性報告情況。根據(jù)文獻的風險偏倚評價結果，納入研究的總體質量偏低，詳見圖2。

圖1 文獻篩選過程流程圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床有效率30項[5-22,24-35]納入研究報道了臨床有效率結局指標，共包括2757例患者。Meta分析結果顯示，各研究同質性較好（I2=2%，P=0.43），故采用固定效應模型進行Meta分析，結果如圖3所示。美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸的試驗組治療效果顯著優(yōu)于對照組（RR=1.27，95%CI：1.23～1.31），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 01）。

2.3.2 心絞痛發(fā)作頻率有20項研究[5-6,9-11,13,16,18-20,23-24,26,28-33,35]報道了美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療對心絞痛發(fā)作頻率的影響，共納入了1794例患者。各研究存在異質性（I2=98%，P＜0.000 01），因此采用隨機效應模型進行Meta分析，結果如圖4所示。美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療的試驗組心絞痛發(fā)作頻率明顯低于對照組（SMD=-7.17，95%CI：-8.59～-5.74），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 01）。

2.3.3 心絞痛持續(xù)時間納入的20項研究[5-6,9-11,13,16,18-20,23-24,26,28-33,35]報道了美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療對心絞痛持續(xù)時間的影響，共計1794例患者。各研究間異質性較大（I2=96%，P＜0.000 01），因此采用隨機效應模型進行Meta分析，結果如圖5所示。美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療的試驗組心絞痛持續(xù)時間顯著低于對照組（SMD=-3.88，95%CI：-4.65～-3.11），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 01）。

圖2 納入研究的風險評估圖

表1 納入研究的基本特征

圖3 美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床有效率比較

圖4 美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療不穩(wěn)定型心絞痛對心絞痛發(fā)作頻率的影響

2.3.4 發(fā)作間期的影響9項研究[5,9,13,18,20,24,26,28-29]報道了美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸對心絞痛發(fā)作間期的影響，共計納入 786例患者。各研究間的異質性較?。↖2=0%，P=0.91），因此采用固定效應模型進行Meta分析，結果如圖6所示。美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療的試驗組心絞痛發(fā)作間期較對照組顯著延遲（MD=2.75 d，95%CI：2.63～2.87 d），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 01）。

2.3.5 不良反應納入研究中有5項研究[8,10,19,27,33]報道了美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療的不良反應分析結果，共計納入 446例患者。各研究間異質性較?。↖2=0%，P=0.51），因此采用固定效應模型進行Meta分析，結果如圖7所示。美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療的試驗組不良反應與對照組類似（RR=1.43，95%CI：0.56～3.64），差異無統(tǒng)計學意義（P=0.45）。

2.4 亞組分析結果

根據(jù)對照組是否應用美托洛爾將納入研究分為麝香保心丸組和麝香保心丸+美托洛爾組。6項研究[10,12,17,23,27,33]的對照組采用了美托洛爾，其余的25項研究均未采用美托洛爾。亞組分析結果顯示，兩個亞組的分析結果與整體結果相似，說明Meta分析結果的穩(wěn)健性良好，見表2。

圖5 美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療不穩(wěn)定型心絞痛對心絞痛持續(xù)時間的影響

圖6 美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療不穩(wěn)定型心絞痛對心絞痛發(fā)作間期的影響

圖7 美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療不穩(wěn)定型心絞痛對不良反應的影響

表2 心絞痛患者的亞組分析結果

3 討論

不穩(wěn)定型心絞痛是臨床常見的心絞痛類型，冠狀動脈粥樣硬化、血小板聚集、血栓形成、冠狀動脈痙攣是造成不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作的重要因素。美托洛爾是一種 β受體阻斷劑，其無內(nèi)源性擬交感活性和膜穩(wěn)定作用，通過減慢心率、減少心肌的耗氧量，達到緩解患者臨床癥狀的目的[9]。美托洛爾在臨床上應用非常廣泛，其不良反應發(fā)生率也逐年增多，常累及消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及心血管等系統(tǒng)，其中心血管系統(tǒng)受損最為嚴重[36]。

麝香保心丸的主要成分為冰片、蟾酥、蘇合香、肉桂、人工牛黃、人參提取物、麝香等，為臨床常用中成藥，功效為益氣強心、芳香溫通等[9]。方中冰片對心腦血管系統(tǒng)作用明確[37]，蟾蜍具有抗炎和強心效果[38]，蘇合香有抗血小板聚集功能，肉桂可改善心肌供血[39]，人工牛黃有保護心肌、抗心力衰竭作用[40]；人參提取物中的人參皂苷能夠保護心肌組織，減輕心臟壓力，同時有強心、抗氧化等作用[41]，麝香具有抗心肌缺血作用[42]。

本研究遵循Cochrane系統(tǒng)評價原則，采用Meta分析法，對美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療不穩(wěn)定性心絞痛的有效性和安全性進行分析。結果顯示，美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療的試驗組患者的臨床有效率、心絞痛發(fā)作頻率、心絞痛持續(xù)時間及發(fā)作間期均優(yōu)于常規(guī)治療的對照組。安全性顯示，納入 5篇文獻均未見嚴重不良反應，且不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學意義。

綜上所述，美托洛爾聯(lián)合麝香保心丸治療不穩(wěn)定型心絞痛，可使不穩(wěn)定型心絞痛患者的療效明顯增強，不良反應輕微可耐受。由于本系統(tǒng)評價納入的文獻數(shù)量及樣本量較小，且總體質量等級較低，需進一步開展大樣本、多中心長期的隨機對照試驗來驗證，以獲取最佳證據(jù)更好地指導臨床實踐。